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    聚山梨酯80的分析方法研究進(jìn)展

    2014-04-04 20:06:08賈衛(wèi)茹
    實(shí)用藥物與臨床 2014年7期
    關(guān)鍵詞:山梨吐溫乙腈

    張 勇,趙 鑫,賈衛(wèi)茹

    0 引言

    聚山梨酯80是一種穩(wěn)定的非離子型表面活性劑、乳化劑、增溶劑、潤濕劑、分散劑和助懸劑,在醫(yī)藥領(lǐng)域中廣泛使用[1-10]。由于聚山梨酯具有較強(qiáng)的親水性和化學(xué)上的不解離性,對(duì)親脂性藥物有較好的助溶作用,能與許多中藥成分配伍,因此在中藥注射劑中,常添加聚山梨酯80以增加有效成分的溶解度。其增溶效果好、乳化能力強(qiáng),藥物不易析出,在水包油(O/W)型乳化劑中,能使其他物質(zhì)在溶液中均勻分散,形成穩(wěn)定的乳劑。

    近年來,聚山梨酯80的安全性愈發(fā)受到關(guān)注[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)高濃度時(shí)其具有一定的溶血性,且溶血性受產(chǎn)品合成工藝影響,不同工藝及純化工藝制得的產(chǎn)品差異很大,優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品在正常使用量不會(huì)產(chǎn)生溶血作用[13-15]。對(duì)犬進(jìn)行的藥理研究發(fā)現(xiàn),其具有促進(jìn)組胺釋放的作用,聚山梨酯80的類過敏反應(yīng)有明顯的種屬差異,犬對(duì)其過敏反應(yīng)比較敏感,猴對(duì)其過敏反應(yīng)不太敏感,食蟹猴后肢靜脈注射5%的聚山梨酯80注射液(劑量為50 mg/kg),進(jìn)口和國產(chǎn)的聚山梨酯80都未發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)[16-21]。

    聚山梨酯80是由油酸山梨坦和環(huán)氧乙烷聚合而成的。其結(jié)構(gòu)中存在3個(gè)支鏈,每個(gè)支鏈中聚乙氧基(-CH2CH2O-)的數(shù)量不同,但整個(gè)分子中聚乙氧基(-CH2CH2O-)的數(shù)量為20,使其性質(zhì)存在差別,但其分子量恒定。結(jié)構(gòu)中含有油酸,可以水解產(chǎn)生油酸。分子中不存在共軛雙鍵,故僅有末端的紫外吸收。

    由于聚山梨酯80自身的組成成分比較復(fù)雜[22-23],其安全性與用量成為影響藥品安全性的關(guān)鍵,藥品標(biāo)準(zhǔn)中未形成其檢驗(yàn)方法,使得其檢驗(yàn)方法成為關(guān)鍵,尤其在制劑及體內(nèi)的檢驗(yàn)方法成為研究的重點(diǎn),本文對(duì)國內(nèi)外聚山梨酯80的檢驗(yàn)方法經(jīng)行了總結(jié)。

    1 聚山梨酯80的鑒別

    利用聚乙氧基能夠與硫氰酸鈷銨形成藍(lán)色聚合物,該聚合物能夠溶解于氯仿,使氯仿層顯色的原理測(cè)定。閆位娟等[24]研究了中藥注射液中聚山梨酯80的鑒別方法,對(duì)42種常見注射液進(jìn)行研究,采用供試液加硫氰酸鈷銨溶液2 mL,搖勻,加1 mL氯仿?lián)u勻,靜置1.5 h,觀察氯仿層顏色。由于中藥注射液中成分復(fù)雜,會(huì)有干擾。氯仿層出現(xiàn)藍(lán)色為陽性,淺藍(lán)色為弱陽性,綠色為可疑,其他顏色均記為陰性。

    2 聚山梨酯80的定量

    2.1 分光光度法 閆位娟等[24-25]利用聚山梨酯80與硫氰酸鈷銨反應(yīng)顯色原理,采用分光光度法測(cè)定其含量。取聚山梨酯80 制成系列濃度的對(duì)照溶液,顯色,測(cè)定吸光度,建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,供試品與硫氰酸鈷銨溶液顯色后,測(cè)定。當(dāng)硫氰酸鈷銨用量足夠時(shí),供試品溶液吸光度不會(huì)隨硫氰酸鈷銨用量增加而改變。樣品顯色后,吸光度穩(wěn)定,由于中藥注射液中其他成分影響,測(cè)定波長會(huì)有差異。劉燕梅等[26]采用本方法測(cè)定了4家企業(yè)的12批魚腥草注射液及8家企業(yè)的香丹注射液,能夠準(zhǔn)確測(cè)定其中的聚山梨酯80的含量。

    2.2 水解法 根據(jù)聚山梨酯80結(jié)構(gòu)特點(diǎn),其結(jié)構(gòu)中含有油酸,利用在堿性條件下水解的方法,水解出油酸,聚山梨酯80與水解產(chǎn)物油酸的比例為1∶1。利用高效液相色譜法測(cè)定水解產(chǎn)生的油酸,計(jì)算出聚山梨酯80的含量。Michael等[27-28]取生物樣品300 μL,加入300 mmol/L的氫氧化鈉溶液300 μL,60 ℃放置18 h,進(jìn)行水解。冷卻至室溫,加5 mol/L的氫氧化鈉溶液150 μL和乙腈600 μL,5 mol/L的氫氧化鈉溶液用來使乙腈-水溶液分層。取乙腈層200 μL,加入20 mmol/L磷酸鉀50 μL作為供試品溶液。同法制備對(duì)照品溶液。色譜條件為ODS柱(3.9 mm×150 mm,5 μm),流動(dòng)相為乙腈-20 mmol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.8),檢測(cè)波長為195 nm,流速1 mL/min。該方法使水解后產(chǎn)生的油酸萃取至乙腈層,消除了蛋白對(duì)測(cè)定的影響,在蛋白濃度高至75 mg/mL仍可準(zhǔn)確定量。

    李建偉等[29]取復(fù)方苦參注射液樣品2 mL,放入烘箱中烘干后(105 ℃,2~3 h),依次加入2%(w/v)氫氧化鈉甲醇溶液2 mL,水浴回流30 min,14%(w/v)三氟化硼-甲醇溶液2 mL,水浴回流30 min,正庚烷5 mL回流5 min,放冷,加飽和氯化鈉溶液10.0 mL,振搖15 s,移取正庚烷層(上層),水洗,加適量無水硫酸鈉脫水,得供試品溶液,用氣相色譜法測(cè)定聚山梨酯80的含量。

    2.3 液相色譜-質(zhì)譜連用法 Baker等[30-31]采用液質(zhì)聯(lián)用色譜法測(cè)定血樣中聚山梨酯80,樣品經(jīng)純化后,色譜分離,質(zhì)譜檢測(cè)。方法是取1 mL樣品于裝有7 mL乙腈-正丁基氯(1∶4)的培養(yǎng)管(16×125 mm)中,加入紫杉醇甲醇溶液10 μL(0.01 mM)作為內(nèi)標(biāo)。渦旋混合10 s,震蕩5 min。室溫離心10 min,取上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移至硼硅酸鹽玻璃培養(yǎng)管(13×100 mm),在60 ℃氮?dú)獯蹈?,殘?jiān)蛹状?水(1∶1)100 μL,渦旋10 s,超聲5 min,再離心8 min,取10 μL注入液相色譜儀。色譜條件為ODS柱(50 mm×2.1 mm,3.5 μm),柱溫40 ℃,流動(dòng)相為甲醇-水(9∶1)(加0.1%甲酸),流速0.15 mL/min,質(zhì)譜采用正離子模式,碰撞能量35 eV,錐孔電壓38 V,聚山梨酯80在一級(jí)質(zhì)譜母離子m/z為1 309.8,子離子m/z為419.4;內(nèi)標(biāo)物紫杉醇在一級(jí)質(zhì)譜母離子m/z為854.9,子離子m/z為419.4。碰撞氣為氬氣,壓力為0.002 7 mBar,每個(gè)通道的駐留時(shí)間為0.3 s。

    2.4 液相色譜-蒸發(fā)光散色檢測(cè)器法 蒸發(fā)光散色檢測(cè)器能檢測(cè)不含發(fā)色團(tuán)的化合物,為質(zhì)量型檢測(cè)器。Lakshmy等[32]采用C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)色譜柱,Alltech ELSD2000型檢測(cè)器,漂移管溫度40 ℃,氮?dú)饬魉?.5 L/min,流動(dòng)相為甲醇-水,采用梯度洗脫方式,0~4 min,甲醇30%~90%;4~12 min,甲醇90%~30%。流速1.0 mL/min。該條件下,樣品不需要前處理,可以直接進(jìn)樣,聚山梨酯80表現(xiàn)為單峰,保留時(shí)間短。

    吳曉燕等[33]采用GF250 柱(250 mm×9.4 mm,4 μm),柱溫:30 ℃,流動(dòng)相為20 mmol/L醋酸銨溶液-乙腈(90∶10),流速0.6 mL/min,漂移管溫度110 ℃,空氣流速2.3 L/min。進(jìn)行了79批樣品的檢驗(yàn),方法準(zhǔn)確可靠。

    Vikram等[34]采用Waters生產(chǎn)的Oasis HLB固相提取小柱先對(duì)樣品進(jìn)行凈化,然后采用液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定。固相提取小柱用1 mL乙腈洗2次,用1 mL水洗1次,加樣品1 mL,抽干溶液,用1 mL水洗脫2次,洗脫液收集至一個(gè)新的小柱上,加0.5 mL乙腈,抽干,盡可能收集洗脫液作為供試品溶液。采用ODS-3(C18)(150 mm×4.6 mm,5 μm)色譜柱,流動(dòng)相為乙腈-水,梯度洗脫,0~5 min,乙腈為0%;5~6 min,乙腈為0%~60%;6~8 min,乙腈為60%~80%,并保持5 min;隨后乙腈為0%至平衡。該方法的色譜圖中聚山梨酯80的峰型好,分析時(shí)間合適。

    2.5 凝膠色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)器法 凝膠色譜法又稱分子排阻色譜法,是根據(jù)分子大小進(jìn)行分離,有利于聚山梨酯80這種大分子與其他藥物分離。尹利輝等[35]采用凝膠色譜柱(8.7×30.0 cm),柱溫30 ℃,流動(dòng)相為0.02 mol/L醋酸銨溶液-乙腈(90∶10),流速0.6 mL/min,Alltech ELSD2000ES型檢測(cè)器,漂移管溫度110 ℃,氮?dú)饬魉?.3 L/min。測(cè)定了19種78批中藥注射液樣品,聚山梨酯80與其他物質(zhì)分離良好。對(duì)6種中藥注射液進(jìn)行回收率實(shí)驗(yàn),回收率在93.8%~99.2%之間。李櫻紅等[36]測(cè)定79批冠心寧注射液中聚山梨酯80的含量,吳毅等[37]測(cè)定魚腥草注射液、新魚腥草鈉注射液、柴胡注射液中聚山梨酯80的含量,唐登峰等[38]測(cè)定8家企業(yè)30批莪術(shù)油注射液中聚山梨酯80的含量,高文分等[39]測(cè)定醒腦靜注射液中聚山梨酯80的含量,董媛等[40]測(cè)定了247批次血塞通注射液和141批次燈盞花素注射液,曹靜等[41]測(cè)定生脈注射液中聚山梨酯80含量,趙輝等[42]測(cè)定重組人干擾素α2b注射液中吐溫80的含量,證明方法準(zhǔn)確可靠。

    3 展望

    3.1 國產(chǎn)聚山梨酯80現(xiàn)狀 美國FDA批準(zhǔn)的用量顯示,靜脈注射的給藥途徑時(shí),注射液中吐溫80最大允許用量為10%,凍干粉中吐溫80可以加至制劑總重量的12%。可見聚山梨酯80在國外被認(rèn)為高安全性的藥用輔料。這是基于國外聚山梨酯80的產(chǎn)品質(zhì)量高,性能安全穩(wěn)定的前提下。我國的聚山梨酯80產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊,不同時(shí)期的產(chǎn)品質(zhì)量差異很大,與進(jìn)口產(chǎn)品質(zhì)量相比仍有較大差距[43]。郭志鑫等[44]對(duì)10家生產(chǎn)企業(yè)的21個(gè)批次產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量分析,注射劑廠家提供的吐溫80,均是在2010年版藥典執(zhí)行前生產(chǎn),按照2005年版藥典檢測(cè),有一批不合格,不合格項(xiàng)目為粘度和酸值,總體不合格率為5%。但是按照2010年版藥典,不合格的批數(shù)已經(jīng)上升到62%,其不合格項(xiàng)為環(huán)氧乙烷和過氧化值,不合格率分別為38%和57%。孫會(huì)敏等[45]對(duì)全國5個(gè)省市7家企業(yè)的18批吐溫80進(jìn)行質(zhì)量分析,按照2005年版藥典全部產(chǎn)品都合格,但是按照2010年版藥典檢測(cè),總體不合格率升高至62%。在對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品雙氧水檢查中發(fā)現(xiàn),7家企業(yè)的產(chǎn)品中均檢測(cè)出殘留,雙氧水含量高的吐溫80靜脈注射后,Beagle犬類過敏反應(yīng)也高。現(xiàn)實(shí)情況是我國制藥企業(yè)大量采購進(jìn)口的注射級(jí)聚山梨酯80來滿足生產(chǎn)需求。

    3.2 檢驗(yàn)方法選擇 聚山梨酯80作為增溶劑、乳化劑在注射液中使用廣泛,使許多水溶性差的藥物具有廣闊的開發(fā)前景。隨著人們對(duì)于藥用輔料的研究深入,其安全性備受關(guān)注。使其在藥品中的用量成為檢測(cè)的重點(diǎn)。迫切需要一種簡(jiǎn)便,準(zhǔn)確的方法測(cè)定其含量。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷提高,根據(jù)樣品的特點(diǎn),選擇合適的檢測(cè)方法測(cè)定其含量成為現(xiàn)實(shí)。制劑中的聚山梨酯80建議采用凝膠色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)器法,該方法經(jīng)過多種制劑檢驗(yàn)驗(yàn)證,方法準(zhǔn)確可靠,便于操作。由于聚山梨酯80分子量為1 309.8,具有長鏈結(jié)構(gòu),屬于大分子,藥物分子一般都屬于小分子,易于分離。通過凝膠色譜分離,能夠控制產(chǎn)品分子量分布,分子量分布范圍低的產(chǎn)品質(zhì)量更加可靠,安全性高[44]。對(duì)于生物樣品,可以采用固相萃取法或液-液萃取法去除蛋白質(zhì),再經(jīng)過色譜分離,然后再利用質(zhì)譜的高靈敏度進(jìn)行檢測(cè)。質(zhì)譜具有高分辨率,能夠?qū)⒉煌|(zhì)荷比的物質(zhì)分別測(cè)量,同時(shí)測(cè)量多種物質(zhì),定性定量準(zhǔn)確。

    3.3 質(zhì)量控制要點(diǎn) 在提高聚山梨酯80的含量的同時(shí),更應(yīng)將質(zhì)量控制的重點(diǎn)放在相關(guān)的雜質(zhì)檢測(cè)上,聚山梨酯80本身雖然具有一定的藥理活性,但是其本身的活性不及雜質(zhì)的活性,雜質(zhì)的活性是其產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因,應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)控,對(duì)于購入的聚山梨酯80輔料,應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn),并增加脂肪酸組成檢查[46-47],雙氧水檢查[48-50]及殘留溶劑檢查[51],脂肪酸復(fù)雜的產(chǎn)品一般是由于使用的原料油酸純度不夠高,為了使產(chǎn)品顏色符合規(guī)定,需要添加雙氧水除色,造成雙氧水殘留。在進(jìn)行制劑生產(chǎn)前嚴(yán)格控制其質(zhì)量,以降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率,將用藥風(fēng)險(xiǎn)控制在生產(chǎn)前。

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