右美托咪定對風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)患者炎性反應(yīng)的影響

胡笑明，黃德輝，劉襯云

0 引言

風(fēng)濕性心臟病是指由于風(fēng)濕熱活動累及心臟瓣膜而造成的心臟瓣膜病變，病情較輕患者初期無明顯癥狀，隨著病情發(fā)展會逐步出現(xiàn)心慌氣短、乏力、下肢水腫、咳紅色痰等心功能失代償癥狀［1］。心臟瓣膜病變不論是狹窄、關(guān)閉不全或兩者共存，均要進(jìn)行病變瓣膜修復(fù)或置換手術(shù)治療，但對于無癥狀期患者應(yīng)以保守治療為主，已經(jīng)出現(xiàn)明顯癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。但體外循環(huán)(CPB)下瓣膜置換術(shù)都會伴隨不同程度的全身炎性反應(yīng)，大量臨床資料和實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致術(shù)后多臟器功能障礙綜合征(MODS)的主要誘因［2］。為降低術(shù)后炎性反應(yīng)和腦損傷，本研究在患者麻醉誘導(dǎo)完成后給予小劑量新型α2受體激動劑右美托咪定，觀察右美托咪定對CPB下瓣膜置換術(shù)所致炎性反應(yīng)的影響，探討右美托咪定在瓣膜置換術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009年2月至2013年12月共收治CBP下行瓣膜置換術(shù)風(fēng)濕性心臟病患者195例，其中男89例，女106例，年齡32～61歲，患者納入標(biāo)準(zhǔn):①未見肝腎等重要器官功能不全，未見感染性疾病或過敏病史;②患者左室射血分?jǐn)?shù)(EF)≥30%，且無左房心栓，近4周內(nèi)未發(fā)生心梗，心電圖未見傳導(dǎo)阻滯;③此前患者均無心臟手術(shù)史，未見電解質(zhì)或酸堿平衡紊亂;所有患者或家屬均自愿參加本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。

1.2 患者資料 經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，按照患者年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度等基線資料將患者分層，每層隨機(jī)分為2組，然后合并為觀察組和對照組，其中觀察組103例，行二尖瓣置換術(shù)患者33例，主動脈瓣置換術(shù)患者58例，聯(lián)合瓣膜置換術(shù)患者12例。對照組92例，行二尖瓣置換術(shù)患者30例，主動脈瓣置換術(shù)患者52例，聯(lián)合瓣膜置換術(shù)患者1例，兩組患者年齡32～61歲，體重49～74 kg，參考美國麻醉師協(xié)會(ASA)制定的麻醉前患者體質(zhì)狀況和手術(shù)危險(xiǎn)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］，及NYHA心功能評級標(biāo)準(zhǔn)，對兩組患者進(jìn)行ASA和心功能分級，兩組間基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較(例)

1.3 麻醉方法 兩組患者在術(shù)前24 h口服小劑量地西泮，以保證患者術(shù)前充分睡眠，消除術(shù)前焦慮、恐懼等不良情緒，麻醉前0.5 h肌肉注射嗎啡，0.1 mg/kg，最大用藥量不超過10 mg，進(jìn)入手術(shù)室后開放靜脈通道，密切觀察患者心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、血壓、尿量、體溫等生命體征指標(biāo)，生命體征指標(biāo)無異?；颊唛_始靜脈注射瑞芬太尼25 μg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，觀察患者眼瞼反射情況［4］，反射消失后靜脈注射羅庫溴銨0.8 mg/kg，氣管插管后機(jī)械通氣，將氧流量設(shè)定為2.5 L/min，潮氣量維持在10 mL/kg，呼吸比(I∶E)控制在0.5左右，呼吸頻率控制在10次/min，以瑞芬太尼、丙泊酚和七氟烷維持麻醉，瑞芬太尼用量為25 μg/kg，丙泊酚用量為3 mg/kg，術(shù)中間斷給予羅庫溴銨維持肌肉松弛;麻醉誘導(dǎo)和氣管插管完成后，觀察組患者靜脈勻速給予右美托咪定［5］，靜注速度控制在0.2 μg/(kg·h)，對照組給予等量的 0.9% 氯化鈉注射液，兩組患者切片和鋸開胸骨前追加麻醉誘導(dǎo)一半劑量的瑞芬太尼、丙泊酚和羅庫溴銨，行中心靜脈穿刺測量平均動脈壓(MAP)，術(shù)中SBP維持在80 mmHg，MAP 維持在60 mmHg。

1.4 CPB方法 采用日本泰爾冒公司生產(chǎn)的Sarns-8000型體外循環(huán)機(jī)和東莞科威生產(chǎn)的膜式氧合器，CPB時(shí)為降低血液粘稠和血管阻力，減少血細(xì)胞破壞和血液有形成分在毛細(xì)血管內(nèi)淤積，調(diào)節(jié)體內(nèi)酸堿和電解質(zhì)平衡，采用預(yù)充液進(jìn)行血液稀釋，本文所用預(yù)充液含有乳酸林格氏液、生理鹽水、碳酸氫鈉及甘露醇等，CPB中密切觀察患者動脈壓、中心靜脈壓、心電圖、直腸溫度、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、全血活化凝固時(shí)間(ACT)和血細(xì)胞比容(HCT)等，切開心包時(shí)靜脈注射肝素，肝素注射量以ACT值保持在480～600 s左右予以確定，通常注射量為3 mg/kg為宜，此注射量即可避免抗凝不足，也可避免肝素用量過大造成的肝素化［6］，當(dāng)ACT值大于480 s時(shí)，可行CPB轉(zhuǎn)機(jī)和停止機(jī)械通氣，患者體溫維持在30℃淺低溫，血氧流量比控制在0.6～0.9之間，為保護(hù)心肌功能可灌注20 mL/kg的含鉀停跳液。

1.5 觀察指標(biāo) 采集兩組患者頸內(nèi)靜脈血5 mL，于2 500 r/min離心15 min，分離血漿置EP管中于-70℃保存作為檢測樣本［7］，樣本采集至檢測時(shí)間不超過1 h，采集時(shí)間分別為切皮前(T1)、CPB即刻(T2)、CPB開始2 h(T3)、CPB結(jié)束(T4)及CPB結(jié)束后24 h(T5);檢測兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量［8］，4種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)含量均采用ELISA法檢測，TNF-α試劑盒購自北京天盛生物科技有限公司，IL-6試劑盒購自上海景泰生物科技有限公司，S100β蛋白試劑盒購自上海生物試劑科技有限公司，NSE試劑盒購自上海源生生物科技有限公司，檢測操作方法按照試劑盒說明書進(jìn)行，其中S100β蛋白和NSE含量以轉(zhuǎn)流前Hct為標(biāo)準(zhǔn)矯正數(shù)據(jù)，計(jì)算公式:矯正值=測量值×(轉(zhuǎn)流前Hct值/采集樣本點(diǎn)Hct值);采用美國MENT公司生產(chǎn)的PREMIE-278型自動血?dú)夥治鰞x分別記錄患者橈動脈和頸內(nèi)靜脈的血紅蛋白、血氧分壓和血氧飽和度，并按照公式:1-(1.34×橈動脈血紅蛋白×橈動脈血氧飽和度+0.003 15×橈動脈血氧分壓)/(1.34×頸靜脈血紅蛋白×頸靜脈血氧飽和度+0.003 15×頸靜脈血氧分壓)，計(jì)算腦氧攝取率(ERO2)［9］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎性因子水平比較 兩組患者T3和T4的血清 IL-6、TNF-α含量顯著高于 T1和 T2(P＜0.05)。觀察組患者T1和T2血清IL-6、TNF-α含量與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但 T3、T4和 T5血清 IL-6、TNF-α 含量顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較

2.2 兩組S100β蛋白和NSE含量比較 兩組T3和T4血清S100β蛋白、NSE含量顯著高于T1和T2(P＜0.05)。觀察組T1和T2血清S100β蛋白、NSE含量與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但 T3、T4和 T5血清 S100β 蛋白、NSE 含量顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表3。

表3 兩組S100β蛋白和NSE含量比較

2.3 兩組PaO2和ERO2比較 兩組T1、T2和T5時(shí)刻PaO2和ERO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組T3和T4時(shí)刻PaO2顯著低于對照組，但T3和T4的ERO2顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組PaO2和ERO2比較

3 討論

CPB技術(shù)使心內(nèi)直視術(shù)成為可能，在心臟停跳或者不停跳的情況下，切開心臟行缺陷矯正或去除病變、瓣膜置換、血管搭橋等手術(shù)操作，以恢復(fù)心臟的解剖外觀、生理功能。在CPB或者人工心肺機(jī)未使用前，以上手術(shù)操作多采用深低溫停循環(huán)方式，但深低溫停循環(huán)方式要求手術(shù)時(shí)間短，且大量出血和安全性無法保障，從而限制了瓣膜置換、血管搭橋等手術(shù)的開展。CPB技術(shù)的發(fā)展和人工心肺機(jī)的應(yīng)用，讓上述疾病患者獲得了新生，但CPB術(shù)時(shí)血液與材料接觸、機(jī)械剪切力會誘發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)異常放大或失控時(shí)會導(dǎo)致MODS，同時(shí)CPB時(shí)的腦血管栓塞、體溫影響、缺血/再灌注會引起腦損傷［10］，這也是這類手術(shù)患者預(yù)后不佳和死亡率居高不下的重要原因。雖然后期臨床學(xué)者冒險(xiǎn)開展了不停跳心臟手術(shù)，但不停跳心臟手術(shù)并非適合所有患者［11］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有腦功能保護(hù)作用和良好的抗炎作用，其抗炎作用可能與NF-κB及HMGB1有關(guān)，NF-κB是多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和聯(lián)級放大過程共同的通路和作用位點(diǎn)。CPB下心肌缺血再灌注會激活NF-κB大量表達(dá)，右美托咪定下調(diào)NF-κB表達(dá)，可起到阻斷Toll樣受體、促分裂素原活化蛋白酶等炎癥通路的作用［12］。而HMGB1會刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等促進(jìn)炎性因子的釋放，其參與了CPB術(shù)后炎性因子器官損傷的病理過程。右美托咪定可減少CPB術(shù)中HMGB1的含量，因而表現(xiàn)出良好的抗炎作用［13］。右美托咪定腦功能保護(hù)作用可能與減少兒茶酚胺和興奮性氨基酸的釋放有關(guān)，兒茶酚胺釋放減少能顯著降低腦代謝率，興奮性氨基酸減少釋放能顯著減輕神經(jīng)毒性反應(yīng)，其同時(shí)還具有抑制鈣通道和調(diào)節(jié)凋亡蛋白平衡的作用，從而能阻滯缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡。

本文結(jié)果顯示，兩組患者CPB后血清IL-6、TNF-α含量均顯著增高，說明CPB能顯著激活機(jī)體炎性反應(yīng)，雖然CPB后24 h患者炎性因子水平有一定程度降低，但還是明顯高于CPB前，兩組患者CPB后炎性因子水平增高幅度不同，觀察組T3、T4和T5的血清 IL-6、TNF-α含量顯著低于對照組，說明右美托咪定發(fā)揮了較好的抗炎作用，從而降低了觀察組患者血清炎性因子含量。S100β蛋白是分布于星狀膠質(zhì)細(xì)胞中的一種鈣結(jié)合蛋白［14-15］，NSE是神經(jīng)元細(xì)胞中的一種烯醇化同工酶，正常情況下以上兩種物質(zhì)均無法通過血腦屏障，外周血清中含量極低，只有當(dāng)腦損傷時(shí)，大量S100β蛋白和NSE會釋放入外周血循環(huán)中，損傷越嚴(yán)重外周血清含量越高［16］，PaO2和ERO2則可直觀反應(yīng)腦血流量和腦氧代謝率，因此，以上指標(biāo)可作為判斷腦損傷的重要實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)。本文實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組患者CPB后以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組，說明觀察組患者腦損傷情況相比對照組更輕，患者預(yù)后也將更佳。綜上所述，右美托咪定能顯著降低瓣膜置換術(shù)患者的炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后患者腦代謝率和腦損傷，在瓣膜置換術(shù)中有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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