和肽素：心血管病的一種新生物標(biāo)志物

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011)

和肽素 (Copeptin,CP)，為精氨酸后葉加壓素(Arginine Vasopressin,AVP)激素原C-端的部分肽段，以成比例的化學(xué)當(dāng)量濃度同AVP一起釋放，反映一個個體的應(yīng)激水平。CP已經(jīng)成為鑒別高危病人和預(yù)測許多疾病后果的一個重要的標(biāo)志物。它提高了普通生物標(biāo)志物和危險性分層方法的臨床價值。在急性全身性疾病時，以前已有報告[1]。然而，CP測定進(jìn)入實(shí)踐應(yīng)用的，大多數(shù)是心血管疾病的病人。用于鑒別診斷，有很高的敏感度和陰性預(yù)測值(NPV)。而且，CP水平升高同不良預(yù)后相關(guān)，且在急性心肌梗死(AMI)后發(fā)生心臟功能失常事件的危險性較高。

1 CP和AVP

AVP即精氨酸后葉加壓素，又稱抗利尿激素，是人體內(nèi)關(guān)鍵的激素之一[2]。AVP是在下丘腦中產(chǎn)生的一種九肽，是水平衡的一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)劑。當(dāng)血容量減少、滲透壓降低和低鈉血癥時引起AVP的釋放，AVP通過刺激血管平滑肌細(xì)胞上的V1受體引起血管收縮，在腎臟收集管細(xì)胞V2受體激活后，調(diào)停水的重吸收，促進(jìn)調(diào)節(jié)滲透壓和心血管的動態(tài)平衡。在滲透壓和心血管動態(tài)平衡紊亂的病理學(xué)中，測定血漿內(nèi)源性AVP對于指導(dǎo)治療是一個有用的方法。然而，AVP測定的臨床作用，因AVP血漿半衰期短，臨床測定較為困難，一直沒有推薦進(jìn)入臨床實(shí)踐，由于技術(shù)的限制，缺乏簡單可用的和快速的AVP試驗，復(fù)雜的分析前必備條件；加之AVP在體外不穩(wěn)定，半衰期短，分子較小，易大量地黏附到血小板上，且被迅速地清除，限制了AVP測定的臨床應(yīng)用。與AVP相反，CP在血清或血漿中室溫下是穩(wěn)定的，且很容易測定。

CP為后葉加壓素原(Provasopressin)的C-末端片段，是一種由39個氨基酸組成的糖肽，分子量約為5kDa。在體內(nèi)，CP以化學(xué)當(dāng)量濃度同AVP一起釋放，情況類似于C-肽和胰島素，在循環(huán)中CP對滲透壓和低血壓刺激的反應(yīng)，同AVP類似的方式[3]。臨床上，CP已作為AVP的替代標(biāo)志物，應(yīng)用于心血管疾病如AMI和心力衰竭(HF)的預(yù)警，可以作為一個診斷和預(yù)測指標(biāo)。

2 CP和AMI

當(dāng)前，在急診科排除AMI的過程，是時間和金錢的消費(fèi)，如病人在離開醫(yī)院之前需要延長監(jiān)測期、連續(xù)血液采樣、肌鈣蛋白升高的灰色區(qū)及ECG在排除AMI中的價值有限，必需盡快建立一個快速和可靠的方法用于鑒別診斷。

在診斷AMI時的臨床價值歸功于CP和肌鈣蛋白的聯(lián)合。萊斯特(Leicester)大學(xué)急性心肌梗死肽(LAMP)研究[4]證實(shí)：聯(lián)合 CP 水平＜14pmol/L，和肌鈣蛋白水平≤0.01μg/L，可準(zhǔn)確排除AMI，敏感度為98.8%，NPV為99.7%。因此認(rèn)為在急診科就診的病人中，CP與肌鈣蛋白聯(lián)合可迅速可靠地排除AMI，使大多數(shù)病人避免持續(xù)監(jiān)測和連續(xù)采樣，在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，美國臨床生物化學(xué)研究院在2007年把CP列在實(shí)驗醫(yī)學(xué)實(shí)踐指南心肌標(biāo)志物中[5]。2010年，Chan等[6]在一篇綜述中評論：CP同肌鈣蛋白和心型脂肪酸結(jié)合蛋白聯(lián)合測定，協(xié)助診斷AMI和ACS，可在癥狀發(fā)作后早幾個小時。CP在AMI的早期診斷中，被確定為有希望的標(biāo)志物。

Lotze等[7]首次在一所綜合醫(yī)院急診科用超敏肌鈣蛋白 T(hs-cTn T，診斷界值＜14pg/ml)及CP(診斷界值＜14pmol/L)研究了142例疑有AMI的病人(平均年齡71.2±13.5歲，其中男性76例)。最終診斷AMI13例(9.2%，其中ST-段升高M(jìn)I 9例，非ST段升高M(jìn)I 4例)，不穩(wěn)定心絞痛3例(2.1%)，非心臟病47例(33.1%)，有79例(55.6%)心臟癥狀同心臟缺血沒有關(guān)系。AMI病人hs-cTn T及CP值均顯著高于沒有AMI的病人。17個病人有很高的CP值 (＞150pmol/L)， 其中有一例病人 CP水平＞700pmol/L，死于肺梗塞。142例病人中有45例(31.7%)初次測定 hs-cTn T水平＜14Pg/ml，CP水平＜14Pmol/L，排除AMI，兩者的敏感度和 NPV均為100%。根據(jù)這個報告，即使在綜合醫(yī)院的急診科，一次測定hs-cTn T和CP濃度在三分之一的病人中能夠早期和準(zhǔn)確地排除AMI，避免了延期監(jiān)測和多次采樣，節(jié)省了金錢和時間。

Karakas等[8]報告在低危到中危的急性胸痛病人中，CP聯(lián)合hs-cTn T測定沒有增加任何診斷信息。CP濃度同心臟CT檢查冠狀動脈形態(tài)學(xué)沒有關(guān)聯(lián)，雖然它們同左心室機(jī)能障礙的出現(xiàn)有關(guān)(P=0.02)。因此認(rèn)為：在有急性胸痛低危到中危的ACS病人中，CP濃度不能獨(dú)立預(yù)測ACS，即使同hscTn T聯(lián)合測定，也不能增加任何診斷價值。

早期檢測AMI心肌壞死的心臟標(biāo)志物的作用有限，因為這些生物標(biāo)志物在AMI發(fā)作后最初幾小時不具危險性。Gu等[9]研究了145例最初成功經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的ST-段升高的AMI病人，在PCI后最初24h內(nèi)分4個時間段采血樣，比較測定了CP水平及常規(guī)心臟標(biāo)志物(CK-MB、cTn T和hs-cTn T)濃度，CP水平在入院時已經(jīng)升高，自癥狀發(fā)作后到再灌注和收縮壓降低短時間內(nèi)較高，在癥狀發(fā)作后CP水平即達(dá)高峰249pmol/L，10h內(nèi)返回到正常。相反，CK-MB、cTn T及hscTn T在癥狀發(fā)作后14h達(dá)高峰，最大值分別為275U/L、5.75μg/L 和 4.16μg/L，然后逐步下降。結(jié)果顯示：ST-段升高的AMI病人，CP有明顯的釋放模式，高峰在癥狀發(fā)作后最初幾個小時內(nèi)，在常規(guī)心臟標(biāo)志物之前。需要進(jìn)一步地研究，在癥狀發(fā)作后最初幾小時內(nèi)就診的疑有AMI的病人中，CP的精確作用。

3 CP與HF

AVP激活是對水和鈉代謝疾病的一個反應(yīng)，AMI后高水平的AVP是左心室機(jī)能障礙的一個原因，且導(dǎo)致發(fā)生HF。CP是AVP激素原前身C-末端的一種肽段；已知鈉尿肽，特別是腦鈉尿肽(BNP)在HF病人中升高，因此被認(rèn)為是疾病預(yù)后的一個極好的指征，而CP早先在HF背景下沒有作過研究。Stoiser等[10]研究了BNP和CP對死亡、由于HF再住院以及兩個終點(diǎn)聯(lián)合的預(yù)測能力。在追蹤平均15.8個月期間(最高達(dá)24個月)，有83例死亡，122例HF惡化，145例病人獲得聯(lián)合終點(diǎn)。死亡的單變量預(yù)測指征是CP、BNP、年齡和腎功能受損。結(jié)果表明，CP在晚期HF病人中是一個極好的后果預(yù)測指征，它的價值在預(yù)測死亡和聯(lián)合終點(diǎn)時優(yōu)于BNP，雖然BNP對于預(yù)測慢性心衰的后果仍然是合適的指征。這個資料也證實(shí)加壓素拮抗劑對于改善這類病人的后果，可能是一個新的靶。

Kelly等[11]的研究證實(shí)，CP同在心室機(jī)能障礙、容積、結(jié)構(gòu)改變及臨床HF有關(guān)，在HF組CP水平升高同不良預(yù)后相關(guān)，且在心臟功能失常事件中有較高的危險性，且AVP系統(tǒng)可能是AMI后左心室機(jī)能障礙的一個治療靶。

4 多標(biāo)志物策略的臨床效果

最近已廣泛討論在心血管病的背景下，多標(biāo)志物策略的優(yōu)點(diǎn)。多標(biāo)志物策略整合不同的途徑，使研究者能獲得互補(bǔ)的信息。在急性心肌缺血時，聯(lián)合測定CP和肌鈣蛋白，似乎有更大的診斷價值，肌鈣蛋白用于缺血的標(biāo)志物，CP作為內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物，在胸痛發(fā)作后立即測定CP和肌鈣蛋白，使能在就診時排除心肌梗死，具有敏感度為98.8%，NPV為99.7%[4]。Lin等[12]最近在一篇綜述中，搜索了2004—2010年發(fā)表的心血管病新生物標(biāo)志物。其中有17份研究支持用5種新生物標(biāo)志物即：心型脂肪酸結(jié)合蛋白、缺血修飾白蛋白、BNP、CP和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，當(dāng)它們和肌鈣蛋白聯(lián)合使用時，可提高ACS診斷的敏感度。

Neuhold等[13]在慢性心衰病人的不同階段比較研究了CP、BNP和氨基端BNP原(NT-pro-BNP)對死亡的預(yù)測價值，已知BNP和NT-pro-BNP是當(dāng)前預(yù)測HF死亡的基準(zhǔn)標(biāo)志物，研究結(jié)果顯示，在HF的不同疾病階段，在追蹤24個月期間，CP水平升高，同HF死亡率增加有關(guān)，這種關(guān)系在不同疾病階段一直保持，優(yōu)于BNP和NT-pro-BNP。

5 小結(jié)

CP的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是對于鑒別高危病人和預(yù)測許多嚴(yán)重疾病的后果是一個有價值的標(biāo)志物，它改善了普通用的生物標(biāo)志物和危險性分層方法的臨床價值。在大多數(shù)心血管病人中，測定CP水平可作為一個快速和可靠的方法，用于鑒別診斷，特別是用于ACS的鑒別診斷。CP和肌鈣蛋白聯(lián)合測定，在急救醫(yī)學(xué)中對于排除AMI具有很高的敏感度和陰性預(yù)測值，使大多數(shù)病人避免了持續(xù)監(jiān)測和連續(xù)采樣，為病人節(jié)省了金錢和時間耗費(fèi)。

在HF病人中，CP水平升高同不良預(yù)后相關(guān)，且不利心臟事件有較高的危險性，其預(yù)后價值優(yōu)于BNP和 NT-pro-BNP。

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