宮頸癌新輔助動(dòng)脈化療的療效評價(jià)

袁曉雁 王曉東 韓玉新 李小娟

宮頸癌是女性死亡率較高的惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于乳腺癌，在發(fā)展中國家則居首位[1]。治療以放療及手術(shù)治療為主。但中晚期患者原發(fā)病灶較大或已侵犯周圍臟器和組織，行手術(shù)切除有困難或不能完全切凈,且放療可引起病灶旁正常臟器組織永久性損傷、繼發(fā)性腫瘤、盆腔纖維化。若有殘留病灶也常常包在纖維及血管包膜內(nèi)，化療藥物很難進(jìn)入病灶。近年來研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)對提高手術(shù)切除率,臨床療效及生存率有著重要意義[2]。我院對收治的48例Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者采用新輔助動(dòng)脈化療(neoadjuvant intraarterical chemotherapy,NAIC)聯(lián)合手術(shù)治療，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年1月-2012年7月我院收治的48例Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者，年齡32～57歲，中位年齡46歲，所有腫瘤病灶均經(jīng)宮頸活檢病理檢查證實(shí)為宮頸癌。臨床表現(xiàn):32例表現(xiàn)為接觸性出血，16例表現(xiàn)不規(guī)則陰道出血、排液。臨床分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)(FIGO,2009年)，其中Ⅰb28例，Ⅱa 23例，Ⅱb期17例。組織學(xué)分類：鱗癌41例，腺癌7例。48例局部病灶均為4 cm以上，其中結(jié)節(jié)型38例，潰瘍型10例(5例已形成潰瘍空洞)。納入標(biāo)準(zhǔn)：Karnafsky功能狀態(tài)(karnafsky performance status scroe，KPS)評分>80%，無化療禁忌證，臨床資料完整。

1.2 治療方法

入院后B超測量宮頸及腫塊大小，抗感染后，排除介入化療禁忌證，采用Philips CT Brilliance 64螺旋CT機(jī)、行CT血管造影，主要顯示宮頸癌供血血管(包括雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈、子宮、宮頸動(dòng)脈起源，開口方向、形態(tài)走行)，判斷血管是否存在變異，管腔是否狹窄情況。所有患者在CT檢查1～2天內(nèi)行動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)化療栓塞(TACE)介入治療。采用Seldinger技術(shù)對股動(dòng)脈插管，選擇性地將5F的Cobra導(dǎo)管分別置入左右側(cè)子宮動(dòng)脈上下行分支前約0.5 cm處，并避開子宮動(dòng)脈膀胱支和輸尿管支，進(jìn)行DSA，顯示子宮動(dòng)脈和它的分支，然后進(jìn)行動(dòng)脈BVP方案(順鉑30 mg/m2,博萊霉素30 mg/m2,長春新堿2 mg/m2)灌注化療。灌注完畢后使用1 mm×1 mm明膠海綿栓塞雙側(cè)子宮動(dòng)脈，制動(dòng)24 h，常規(guī)補(bǔ)液及抗感染治療?；熃Y(jié)束后2周評定療效，行廣泛全子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后有宮旁浸潤、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道切緣陽性、深肌層浸潤及分化程度低者均給予手術(shù)后輔助放療或化療。

1.3 療效判斷

新輔助化療前、后2周分別行婦科檢查、婦科B超檢查，觀察腫塊的變化情況，測量出腫瘤的最大直徑及其垂直線?；熀髲骄€以術(shù)后切除標(biāo)本測量的徑線為準(zhǔn)來進(jìn)行療效判斷。根據(jù)WHO實(shí)體癌評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。其中CR和PR為有效，SD和PD為無效。

2 結(jié)果

2.1 化療療效

動(dòng)脈介入化療2周后，宮頸局部腫塊體積明顯縮小，其中完全緩解(CR)4例。部分緩解(PR)36例，穩(wěn)定(SD)8例，進(jìn)展(PD)0例，Ⅱa及Ⅱb期患者穹隆、陰道明顯變軟，腫塊與正常組織之間界限明顯，48例患者經(jīng)治療后陰道出血停止，有效率為83.33%。

2.2 術(shù)中及術(shù)后情況

48例患者均可手術(shù)。術(shù)中切除范圍均達(dá)到預(yù)期要求，術(shù)中見宮旁組織局部解剖清晰，術(shù)中出血明顯減少，平均400 ml，48例患者清掃的盆腔淋巴結(jié)數(shù)平均17個(gè)，病理觀察見腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的變性壞死，，其中4例腫瘤細(xì)胞完全壞死，達(dá)到組織學(xué)痊愈標(biāo)準(zhǔn)，在殘留癌細(xì)胞的病例中，也出現(xiàn)了癌細(xì)胞明顯腫脹、疏松等形態(tài)學(xué)變化。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，宮旁浸潤3例，深肌層浸潤4例，無脈管癌栓、陰道殘端腫瘤浸潤及卵巢轉(zhuǎn)移病例。術(shù)后有高危因素者10例，行術(shù)后輔助放療或化療。

2.3 介入治療副反應(yīng)

主要為化療藥物引起的消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，介入治療當(dāng)晚為甚，次日明顯減輕。骨髓抑制并不明顯。所有患者不良反應(yīng)均能耐受并堅(jiān)持治療。

2.4 隨訪情況

48例患者手術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，隨訪截至2012年12月，隨訪時(shí)間為5～86個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月，所有患者隨訪至本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間均存活，無腫瘤復(fù)發(fā)。

3 討論

Ⅰb2期以上巨塊型(病灶大于4 cm)宮頸癌的治療方法的研究是當(dāng)前婦產(chǎn)科領(lǐng)域的重大課題之一。巨塊型宮頸癌腫瘤原發(fā)體積大，伴宮旁組織浸潤，周圍脈管癌栓，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素，行手術(shù)或單純放療或手術(shù)后加放療的近期效果都不理想[3]。且巨塊型宮頸癌手術(shù)切除難度增大、手術(shù)時(shí)間長、術(shù)中出血多，同時(shí)由于腫瘤組織巨大，容易累及周圍血管間隙及區(qū)域淋巴結(jié)，所以局部復(fù)發(fā)率較高。Lvanov等[4]報(bào)道腫瘤直徑≥4 cmⅠb～Ⅱa期宮頸癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率35%～80%；Toita等[5]報(bào)道腫瘤直徑≥4 cmⅠb、Ⅱa期宮頸癌手術(shù)或放療后5年生存率分別為66%、31%。FIGO推薦的處理方法有3種：①化療放療同步聯(lián)合治療;②根治性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù);③先期化療之后再行根治性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[6]。

宮頸癌術(shù)前輔助化療即新輔助化療(NACT)，是指對外生型宮頸癌，宮頸局部腫塊直徑≥4 cm及宮旁有浸潤的患者、直接手術(shù)有較大難度或不能徹底切除病灶的患者在術(shù)前或放療前進(jìn)行2～3個(gè)療程的化療，然后再實(shí)施根治性手術(shù)或根治性放療。由于新輔助化療是在手術(shù)前充分保留腫瘤血供的情況下進(jìn)行化療，化療藥物容易進(jìn)入癌體，因此抑制腫瘤效果好。腫瘤組織對NACT的敏感性可作為判斷患者預(yù)后的重要因素，用于指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇[7]。術(shù)前新輔助化療的合理應(yīng)用，改變了以往認(rèn)為Ⅱb期子宮頸癌只能進(jìn)行放射治療而不能手術(shù)治療的傳統(tǒng)方式。FIGO 2010年6月在官方網(wǎng)站上公布的最新宮頸癌預(yù)防和控制全球指引中指出：Ⅱb期宮頸癌患者可以采取新輔助化療后聯(lián)合手術(shù)，這充分肯定了新輔助化療的療效和價(jià)值。動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞是宮頸癌治療中新輔助化療的方式之一，宮頸癌系局部進(jìn)展型腫瘤，主要有子宮動(dòng)脈分支供血，而且原發(fā)灶與局部浸潤灶均較長時(shí)間局限于盆腔，是實(shí)施宮頸癌子宮動(dòng)脈化療的解剖學(xué)基礎(chǔ)。盆腔血管有廣泛的側(cè)支循環(huán)，當(dāng)腫瘤主供血管被阻斷后廣泛的側(cè)支循環(huán)很快建立，形成新的腫瘤供血血管，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長，Yamakawa等[8]建議為取得最佳療效，應(yīng)于手術(shù)前行動(dòng)脈灌注化療栓塞。動(dòng)脈內(nèi)灌注化療可提高局部化療藥物濃度，延長藥物與腫瘤作用時(shí)間，特別對順鉑等濃度依賴型藥物，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有很高的敏感性，縮小腫瘤，有效殺滅腫瘤周圍微小轉(zhuǎn)移灶，降低癌細(xì)胞活性，減少術(shù)中癌細(xì)胞的播散，減少盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，消除宮旁浸潤和淋巴、血管間隙侵犯等不良病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，降低腫瘤臨床分期，緩解臨床癥狀，提高手術(shù)切除率，減少復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)，使不能手術(shù)的患者得到手術(shù)切除機(jī)會(huì)，從而改善預(yù)后。本研究48例患者經(jīng)術(shù)前新輔助動(dòng)脈化療后，宮頸腫瘤明顯縮小，有效率(CR+PR)為83.33%，手術(shù)效果滿意，無手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。

總之，動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞作為治療宮頸癌的新輔助化療(NACT)的方式之一，術(shù)前進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞治療巨塊型宮頸癌，是介入治療、化學(xué)藥物治療和手術(shù)治療的有益結(jié)合，安全、有效，是目前宮頸癌綜合治療中的合理策略之一，在臨床上有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。但如何界定介入治療的適應(yīng)證，如何預(yù)測和監(jiān)測療效以指導(dǎo)治療方案等方面尚未成熟及規(guī)范，需要我們進(jìn)一步探索和研究。

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