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    年齡相關(guān)性黃斑變性發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展

    2014-04-04 13:56:30
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2014年10期
    關(guān)鍵詞:脈絡(luò)膜補(bǔ)體新生

    年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是老年人主要的致盲眼病之一,是多因素共同作用的結(jié)果。盡管目前AMD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但是近年來(lái)在遺傳、炎癥、氧化應(yīng)激等方面的研究取得了很大進(jìn)展。

    1 遺傳易感機(jī)制

    研究發(fā)現(xiàn)AMD有一定的遺傳性,有家族史的人更容易患AMD,家族史和晚期AMD之間具有顯著關(guān)聯(lián),補(bǔ)體因子H(CFH)作為一種反應(yīng)基因參與其中[1]。CFH是一種可溶蛋白,主要在肝臟中合成,在一定程度上,也由視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞合成。它在染色體1q23-32的間隔被編碼。在補(bǔ)體系統(tǒng)中CFH是一種重要的負(fù)性調(diào)節(jié)器,抑制轉(zhuǎn)化和經(jīng)典路徑,并調(diào)解(間接抑制)凝集素激活途徑。盡管如此,它主要的功能仍是控制活化和血漿的轉(zhuǎn)化路徑,及宿主組織和炎癥的場(chǎng)所。CFH優(yōu)先結(jié)合C3b并使其失活,導(dǎo)致轉(zhuǎn)化路徑中的C3轉(zhuǎn)化酶和凝集素激活途徑中的C5轉(zhuǎn)化酶不能產(chǎn)生。此外,CFH作為因子-1-調(diào)節(jié)性蛋白水解失活物的一種輔助因子,使C3b轉(zhuǎn)變?yōu)閕C3b和C3dg,整個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)就被抑制了。CFH這種抑制補(bǔ)體活性的作用在AMD的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色[2]。

    與AMD最密切相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是CFH Y402H變異體,位于C-反應(yīng)蛋白(CRP)的結(jié)合位點(diǎn)處。人類(lèi)CFH基因的Y402H變異體可增加炎癥反應(yīng)的水平并促進(jìn)AMD的進(jìn)展。這意味著如果個(gè)體存在這種免疫系統(tǒng)缺陷,會(huì)對(duì)促炎性的血管生成調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體裂解產(chǎn)物更加敏感,后續(xù)的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)也將發(fā)生變化,從而促進(jìn)AMD的發(fā)展。有報(bào)道稱(chēng)CFH Y402H變異體減少了CRP的親和力,意味著減少CFH對(duì)CRP的結(jié)合可能導(dǎo)致CFH靶向性損傷,從而致細(xì)胞碎片和CRP沉積在脈絡(luò)膜上[3]。另一種可能是CFH Y402H攜帶者補(bǔ)體抑制因子受損,從而導(dǎo)致持續(xù)的慢性炎癥的發(fā)生[4]。除了CFH Y402H,已經(jīng)報(bào)道還有一些基因的SNPs與AMD有關(guān),顯示多種的SNPs對(duì)CFH都有影響,并在AMD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[5]。一些其他的補(bǔ)體成分也與AMD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。2個(gè)C2的變異體(L9HBF/E318DR和32QBF/intronic)對(duì)AMD有保護(hù)作用,可能由于補(bǔ)體因子B變異體作為補(bǔ)體激活因子起作用[6]。補(bǔ)體因子B的補(bǔ)體激活減少可能解釋了這個(gè)保護(hù)性的影響。有報(bào)道稱(chēng)C7有保護(hù)性作用以對(duì)抗AMD的發(fā)生[7]。研究發(fā)現(xiàn)位于SERPING1基因的SNP變異體rs2511989,編碼的C1抑制劑,較對(duì)照組來(lái)說(shuō),在AMD患者中較少出現(xiàn)[8]。

    一定數(shù)量的研究表明,位于染色體10q26的SNPs與干性和濕性AMD密切相關(guān)。LOC387715/ARMS2和HTRA1基因在AMD的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色[9-10]。HTRA1基因編碼的熱休克絲氨酸蛋白酶在視網(wǎng)膜上表達(dá)并可調(diào)解TGF-β信號(hào)。LOC387715/ARMS2基因編碼推定的12 kDa蛋白,盡管此前的研究稱(chēng)LOC387715/ARMS2可能不編碼蛋白質(zhì),但是現(xiàn)在的研究已經(jīng)證明它編碼一種線粒體的外節(jié)膜蛋白,而且也在視網(wǎng)膜上表達(dá)。Ala69ser SNP在LOC387715導(dǎo)致純合子個(gè)體的AMD的進(jìn)展增加7.6倍[11]。此外,有證據(jù)表明CFH和LOC387715之間基因-基因的相互作用,進(jìn)一步增加了AMD發(fā)生的危險(xiǎn)性[12]。

    2 炎癥免疫機(jī)制

    研究表明炎癥反應(yīng)在玻璃膜疣形成和AMD發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,免疫病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在玻璃膜疣和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織中存在多種炎癥物質(zhì),如CRP、補(bǔ)體成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白、脂褐素、糖基化終末產(chǎn)物、免疫球蛋白、免疫復(fù)合物、玻璃體結(jié)合蛋白和纖維蛋白原等;從AMD患者手術(shù)切除的脈絡(luò)膜新生血管(CNV)組織中也發(fā)現(xiàn)有巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[13-14]。免疫學(xué)研究也顯示AMD患者視網(wǎng)膜的免疫活性增高。這些研究說(shuō)明衰老或受損的細(xì)胞碎片在RPE細(xì)胞和Bruch膜之間形成玻璃膜疣,這些成分是慢性炎癥反應(yīng)的刺激物,在眼局部形成一種炎癥前期微環(huán)境,刺激視網(wǎng)膜、RPE或脈絡(luò)膜細(xì)胞表達(dá)炎癥介質(zhì),從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生和AMD形成[15]。

    許多研究中報(bào)道巨噬細(xì)胞在AMD中起到顯著的作用。它們?cè)跐裥訟MD的新生血管膜上被檢測(cè)到,并可以表達(dá)促炎癥反應(yīng)和血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等[16]。但趨化因子的實(shí)際作用卻并未被證實(shí),仍存在爭(zhēng)議性。在大鼠激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管中,巨噬細(xì)胞積聚減少與新生血管的嚴(yán)重程度減輕有關(guān)[17]。因此,可以得出結(jié)論,巨噬細(xì)胞可能誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展。但另一方面,有報(bào)道稱(chēng)巨噬細(xì)胞在脈絡(luò)膜新生血管中起保護(hù)作用。在IL-10缺乏的大鼠中,巨噬細(xì)胞募集增加與激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管的嚴(yán)重程度減輕有關(guān)[18]。對(duì)這個(gè)爭(zhēng)議有2種可能的解釋。首先,在第1個(gè)報(bào)道中,脈絡(luò)膜新生血管較輕,可能是由于其新生血管膜內(nèi)皮的直接損傷,而第2個(gè)報(bào)道中的巨噬細(xì)胞被消耗殆盡。第2種可能的解釋是,巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞異源性的族群,有2種類(lèi)型的巨噬細(xì)胞存在,M1是促炎的,而M2是抗炎的。這些M2型的巨噬細(xì)胞在疾病的早期階段可能通過(guò)清除沉著物和玻璃膜疣而發(fā)揮保護(hù)作用。M1型能誘導(dǎo)激光損傷引起的炎癥發(fā)生,促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展[19]。在AMD發(fā)生的最初階段,RPE細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間存在相互作用,RPE細(xì)胞可表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白,為一種巨噬細(xì)胞募集的細(xì)胞因子。巨噬細(xì)胞的另一個(gè)重要作用是分泌組織因子和VEGF,因此能促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展[20]。

    除了巨噬細(xì)胞以外,視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)對(duì)神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)和免疫防御作用,在AMD的發(fā)病機(jī)制中起作用。當(dāng)視網(wǎng)膜受損或發(fā)生變性時(shí),激活了這些細(xì)胞,它們?cè)鲋?遷移到病變區(qū)域,吞噬細(xì)胞碎片,分泌促炎性的細(xì)胞因子和趨化因子?;罨男∧z質(zhì)細(xì)胞聚積在反應(yīng)區(qū)域,是一個(gè)顯著的細(xì)胞性事件。它表明現(xiàn)存的神經(jīng)性的免疫反應(yīng),也可以發(fā)生在其他疾病中,如阿爾茨海默病和帕金森綜合征,青光眼也可出現(xiàn)。在脈絡(luò)膜新生血管中,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在氧化應(yīng)激中起到重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的超氧離子并釋放到周?chē)M織中,成為有效的攻擊系統(tǒng)[21]。

    研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ會(huì)增加炎癥反應(yīng)。它增加了活性氧自由基和活化的中性粒細(xì)胞的釋放,誘導(dǎo)它們產(chǎn)生更多自由基。它增強(qiáng)了血管炎癥反應(yīng),加速動(dòng)脈粥樣硬化,下調(diào)PPAR-a和PPAR-r mRNA和蛋白質(zhì)。此外,它能增加MCP-1,E-selection,細(xì)胞間黏附分子-1,血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1的轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)氮氧合酶和COX-2[22]。

    3 氧化應(yīng)激機(jī)制

    氧化應(yīng)激在每個(gè)年齡段的人群組織中都有不同程度的發(fā)生。氧化主要局限在黃斑區(qū)是由于光線,氧氣消耗和高新陳代謝率提供了組織趨向性。通過(guò)釋放氧自由基致相關(guān)組織損傷是AMD啟動(dòng)的關(guān)鍵。盡管通過(guò)抗氧化酶,如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化物酶、抗壞血酸和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶,還有抗氧化劑如維生素C、E可提供保護(hù)性的作用,但氧化應(yīng)激對(duì)人類(lèi)視網(wǎng)膜的損傷有累積效應(yīng)?;钚匝躅?lèi),如OH,O2,H2O2離子在這個(gè)復(fù)雜的機(jī)制中起到顯著作用。已知的刺激活性氧類(lèi)生成的因素包括輻射、年齡、炎癥、空氣污染、吸煙和再灌注損傷。主要受氧化應(yīng)激影響的組織是有光感受器的RPE細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層[23]。在老年眼,血漿的維生素C、E水平下降,而脂質(zhì)過(guò)氧化增加。由于大約50%的光感受器外段膜由多不飽和脂肪酸組成,尤其是二十二碳六烯酸,最易受氧化損傷。因此,RPE細(xì)胞的氧化損傷增加。二十二碳六烯酸不只是過(guò)氧化的作用靶點(diǎn),也對(duì)羧乙基吡咯有親和性。而后者作為后翻譯的氧化修飾產(chǎn)物,啟動(dòng)了由巨噬細(xì)胞驅(qū)使的抗原特異性的免疫反應(yīng),而CFH基因的多態(tài)性也加劇了這個(gè)過(guò)程,最終導(dǎo)致不可控制的補(bǔ)體活化。免疫細(xì)胞化學(xué)局限使羧乙基吡咯主要位于視桿細(xì)胞外段和RPE細(xì)胞中,較之健康人視網(wǎng)膜,在AMD供體的光感受器段顯示更強(qiáng)烈的羧乙基吡咯免疫反應(yīng)性,羧乙基吡咯與尸體眼的Bruch膜的沉積有關(guān)[24]。進(jìn)一步的支持證據(jù)是巨噬細(xì)胞在誘導(dǎo)滲出性AMD時(shí)起到重要作用[25],CFH多態(tài)性的遺傳學(xué)與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)AMD發(fā)病密切相關(guān)[26]。

    在RPE細(xì)胞,黃斑色素的密度減少和脂褐質(zhì)濃集增加。它主要的組成之一A2E是一種光敏物質(zhì),可以被光線誘導(dǎo),產(chǎn)生活性氧類(lèi)物質(zhì)。這個(gè)機(jī)制被叫做光動(dòng)力反應(yīng)類(lèi)型2,結(jié)果是溶酶體活性損傷,導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化,吞噬作用減少并最終導(dǎo)致RPE細(xì)胞死亡。10歲之前,脂質(zhì)溶解只占據(jù)了1%的RPE細(xì)胞胞漿容積,到80歲則增加到19%。隨著脂質(zhì)溶解的增加,RPE細(xì)胞容積減少,相應(yīng)地減小了RPE細(xì)胞的作用,可能導(dǎo)致光感受器細(xì)胞死亡[27]。活性氧類(lèi)物質(zhì)是細(xì)胞新陳代謝的副產(chǎn)物。由于RPE細(xì)胞和光感受器消耗了脈絡(luò)膜毛細(xì)血管運(yùn)輸?shù)?0%的氧氣,新陳代謝和代謝副產(chǎn)物的比率也高[28]。一個(gè)復(fù)雜工作路徑的存在,對(duì)自由基的產(chǎn)生有很大意義。在黃嘌呤氧化酶路徑中,局部缺血啟動(dòng)了次黃嘌呤的產(chǎn)生,黃嘌呤、尿酸和O2基團(tuán)的產(chǎn)物,都相應(yīng)地通過(guò)鐵依賴(lài)的路徑轉(zhuǎn)化成H2O2或OH基團(tuán)。在髓過(guò)氧化物酶代謝路徑中,花生四烯酸是由環(huán)氧合酶和脂質(zhì)合酶通過(guò)不同的反應(yīng)轉(zhuǎn)化來(lái)的。導(dǎo)致OH和O2基團(tuán)也產(chǎn)生出來(lái),從而導(dǎo)致氧化組織的損傷。在其他脂肪酸中,花生四烯酸是由吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的,由氧化組織的損傷和補(bǔ)體系統(tǒng)激活。

    因?yàn)锳MD的組織病理學(xué)變化與動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)似,因此有研究猜測(cè)清道夫受體氧化脂蛋白可能存在于AMD損傷中。最終在脈絡(luò)膜新生血管膜中發(fā)現(xiàn)了清道夫受體氧化脂蛋白。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)支持了在AMD早期階段巨噬細(xì)胞積聚并通過(guò)特定的清道夫受體吞噬氧化的低密度脂蛋白[28]。

    4 其他

    AMD是一種隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病率逐漸上升的黃斑疾病,年齡的增加導(dǎo)致AMD危害也增加,這可能與視網(wǎng)膜在日常生活中經(jīng)受氧化性應(yīng)激逐漸累積的損害有關(guān)。Bruch膜是位于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和RPE細(xì)胞之間的屏障,保證了原料從視網(wǎng)膜到脈絡(luò)膜毛細(xì)血管無(wú)阻擋的流動(dòng),反之亦然。年齡變化導(dǎo)致膜的厚度增加了135%,從2.0 μm到90歲時(shí)的4.7 μm,水和原料傳導(dǎo)率下降,導(dǎo)致碎片沉積在視網(wǎng)膜下[29]。同時(shí),年齡相關(guān)性線粒體DNA損傷在AMD發(fā)病機(jī)制中也可能起著一定作用[30]。吸煙是AMD中最強(qiáng)的環(huán)境危險(xiǎn)因素,流行病學(xué)研究表明,吸煙與地圖樣萎縮和晚期AMD發(fā)生率增加有關(guān),強(qiáng)烈影響AMD的發(fā)生和進(jìn)展[31]。隨著年齡的增長(zhǎng)和早期AMD的發(fā)生,RPE遭受漸進(jìn)性衰退,由正常立方形轉(zhuǎn)化成不規(guī)則形狀,進(jìn)而變得扁平或萎縮,RPE是吸煙誘導(dǎo)損傷的一個(gè)特異靶器官。Mitchell等[32]研究表明吸煙和RPE異常增加有關(guān)。這種損傷可能和香煙的成分有關(guān),香煙中含有活性氧、環(huán)氧化物、NO、過(guò)氧亞硝酸和各種自由基等物質(zhì),這些化學(xué)氧化劑能夠減少血液中的抗壞血酸和蛋白質(zhì)巰基,引起DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化,從而導(dǎo)致AMD的發(fā)生。脂肪攝入和肥胖均與AMD危險(xiǎn)的增加相關(guān)聯(lián)[33]。AREDS研究表明飲食中攝入高的葉黃素和玉米黃素能夠降低AMD的突發(fā),并且攝入高胡蘿卜素能降低AMD的發(fā)病危險(xiǎn)[34]。

    從目前的各項(xiàng)研究結(jié)果來(lái)看,AMD的發(fā)病機(jī)制涉及基因、炎癥、免疫、代謝等方面,是多個(gè)機(jī)制共同作用的結(jié)果。雖然各個(gè)機(jī)制的致病途徑不盡相同,但是最終它們都引起相似的病理改變。發(fā)病機(jī)制的研究是臨床治療的理論基石,進(jìn)一步探討AMD的發(fā)病機(jī)制是早期診斷及治療的關(guān)鍵。AMD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,為進(jìn)一步尋找預(yù)防和治療該病的有效途徑提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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