精氨酸加壓素對(duì)腦卒中繼發(fā)性腦損傷的作用

孫函林 綜述 李小剛 黃艷君 審校

腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，起病快，進(jìn)展迅速，死亡率和致殘率均較高，嚴(yán)重威脅患者的生命安全和生存質(zhì)量。腦卒中的危害除了卒中本身引起原發(fā)性腦損傷外[1]，卒中引起的腦水腫、低鈉血癥、顱內(nèi)高壓等繼發(fā)性腦損傷對(duì)神經(jīng)功能有著更加嚴(yán)重的危害。精氨酸加壓素(Arginine vasopressin，AVP)又稱(chēng)為抗利尿激素，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。近年來(lái)其在腦卒中中發(fā)揮的作用日益受到研究者的重視，本文就精氨酸加壓素對(duì)腦卒中的繼發(fā)性腦損傷的影響進(jìn)行綜述。

1 腦卒中的繼發(fā)性腦損傷

腦卒中常造成不可逆性的神經(jīng)功能損害，輕者遺留癱瘓等后遺癥，重者危及生命。腦卒中的繼發(fā)性腦損傷主要包括腦水腫、顱內(nèi)高壓、低鈉血癥等。腦水腫是指各種病理?xiàng)l件下出現(xiàn)的腦組織含水量增加，腦組織體積增大，并引起相關(guān)各種神經(jīng)功能障礙的病理生理過(guò)程。腦水腫的進(jìn)行性發(fā)展程度與預(yù)后密切相關(guān)[2]。目前，腦水腫多按發(fā)病機(jī)制分為以下四種類(lèi)型：血管源性腦水腫、細(xì)胞毒性腦水腫 、間質(zhì)性腦水腫和缺血性腦水腫。腦水腫形成主要是腦細(xì)胞缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸的釋放引起，具體機(jī)制大致分為以下幾方面：①腦損傷后腦細(xì)胞缺血缺氧，細(xì)胞膜上的Na-K ATP酶功能失調(diào)，細(xì)胞不能調(diào)節(jié)細(xì)胞容積從而出現(xiàn)水鈉儲(chǔ)留、細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高進(jìn)而腦組織內(nèi)細(xì)胞的腫脹，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)水分增加。②腦室周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞腫脹，持續(xù)腫脹引起血腦屏障發(fā)生障礙，腦脊液過(guò)室管膜滲入腦室周?chē)踪|(zhì)中，引起腦水腫。③毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮損傷后血管通透性增高有關(guān)，血漿從血管內(nèi)漏入周?chē)X組織引起的水腫。在臨床上一般是多種機(jī)制混合存在引起的腦水腫，星形膠質(zhì)細(xì)胞在各種腦水腫的形成中均發(fā)揮著重要作用。腦卒中后常出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、眼底水腫甚至昏迷、腦疝形成危及生命。顱內(nèi)高壓的原因除了腦卒中后血腫本身的占位效應(yīng)外主要是腦卒中后缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸的釋放等原因引起的腦細(xì)胞腫脹，腦組織體積增加，腦血流增加，靜脈回流受阻所致。低鈉血癥(Hyponatremia) 是臨床上腦卒中常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂,是判斷疾病預(yù)后的重要指標(biāo)，嚴(yán)重的低鈉血癥又可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)一步的紊亂,甚至危及生命，是升高病死率的重要因素，約增加30%的死亡率[3]。低鈉血癥通常表現(xiàn)為血清鈉迅速下降到130mmol/l,其原因有很多，比如病后使用大劑量脫水利尿劑，鈉離子大量排出，顱內(nèi)高壓等原因造成頻繁嘔吐，進(jìn)食減少等等，使鈉離子從胃腸道丟失過(guò)多且攝入不足，與之相比更為重要的原因是精氨酸加壓素分泌增加引起的抗利尿激素異常分泌綜合征[4](syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)。

2 精氨酸加壓素的分泌和分布

早在1895年，人們?cè)诖贵w后葉的提取物中發(fā)現(xiàn)了一種具有較強(qiáng)的加壓作用的物質(zhì)即血管加壓素(VP)，因其具有抗利尿作用，故又稱(chēng)之為抗利尿激素(ADH)，之后的研究發(fā)現(xiàn)VP成分中第九個(gè)氨基酸為精氨酸，故稱(chēng)為精氨酸加壓素(AVP)早期的研究認(rèn)為AVP是由丘腦下部的室旁核和視上核的神經(jīng)分泌大細(xì)胞合成，輸送到神經(jīng)垂體部貯存、釋放人血發(fā)揮經(jīng)典的抗利尿和縮血管作用，后來(lái)利用免疫組化的方法示蹤發(fā)現(xiàn)在終紋床核、杏仁核、背正中核和藍(lán)斑處亦有AVP神經(jīng)元。最近的一些研究還發(fā)現(xiàn)大腦皮層細(xì)胞和視網(wǎng)膜細(xì)胞也可分泌AVP。Szmydynger-Chodobska J用RT-PCR的方法研究腦外傷后AVP V1a受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)外傷后額頂葉皮層的各層細(xì)胞中均表達(dá)了AVP及V1a受體，損傷腦組織周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞中AVP及V1a受體從傷后8小時(shí)開(kāi)始增加，4～6天達(dá)高峰，損傷同側(cè)的大血管和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞AVP V1a受體主要是在傷后2～4天表達(dá)增加，說(shuō)明皮層也是AVP產(chǎn)生的重要來(lái)源[5-6]。Moritoh S在研究視網(wǎng)膜細(xì)胞的與精氨酸加壓素的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜細(xì)胞也可通過(guò)自分泌和旁分泌的方式合成分泌AVP，并在視網(wǎng)膜細(xì)胞膜上表達(dá)AVP受體[7]。所以我們推斷在一定條件下可能還有更多的不同部位的細(xì)胞可以分泌AVP。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，AVP神經(jīng)元的軸突纖維可投射至多個(gè)不同的腦區(qū)，使AVP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈彌漫性分布，主要有四條通路：①視上核、室旁核的大細(xì)胞神經(jīng)元中合成大分子的前激素，然后與后葉激素運(yùn)載蛋白結(jié)合為復(fù)合體，此復(fù)合體沿下丘腦垂體束向垂體傳遞，前激素轉(zhuǎn)化AVP儲(chǔ)存于垂體后葉；②室旁核的加壓素小細(xì)胞神經(jīng)元分泌AVP至垂體門(mén)脈系統(tǒng)；③視上核加壓素小細(xì)胞神經(jīng)元的軸突延伸到第三腦室壁周?chē)?參與調(diào)節(jié)腦脊液中的AVP的含量；④室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元發(fā)出纖維到腦干，脊髓。血液中的AVP是通過(guò)神經(jīng)垂體釋放的，故正常情況下AVP不能通過(guò)血腦屏障，腦脊液中AVP含量變化不影響與血液中AVP的含量。

3 精氨酸加壓素與腦水腫

近年國(guó)外各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，AVP與腦組織內(nèi)水平衡有密切關(guān)系，參與腦水腫的發(fā)生發(fā)展。Vajda Z等[8]通過(guò)向大鼠腦室內(nèi)注射AVP后，發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)層含水量增加并形成腦水腫。Saffaraz D[9]在體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中加入AVP，發(fā)現(xiàn)AVP可以增加細(xì)胞容量，引起細(xì)胞水腫。在低滲溶液中培養(yǎng)的的星形膠質(zhì)細(xì)胞用AVP處理，30min后其細(xì)胞內(nèi)容積明顯增大，在5min時(shí)仍高于基礎(chǔ)水平，且細(xì)胞容積擴(kuò)大效應(yīng)與AVP濃度呈正相關(guān)。同時(shí)加入AVPV1受體拮抗劑后能明顯降低細(xì)胞水腫程度，而加入AVPV2受體拮抗劑后細(xì)胞水腫程度卻沒(méi)有變化，不能模擬拮抗效應(yīng)，提示AVP引起星形膠質(zhì)細(xì)胞容積增加的效應(yīng)可能是通過(guò)V1受體作用的。Kleindienst A[10]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)AVP V1受體能通過(guò)水孔蛋白4介導(dǎo)繼發(fā)性腦損傷中的細(xì)胞毒性腦水腫，AVP V1受體拮抗劑SR49059能有效減輕這種腦水腫；Rauen K[11]等發(fā)現(xiàn)AVP V1受體基因敲除的小鼠在顱腦外傷后的繼發(fā)性腦水腫明顯低于野生型，精氨酸加壓素AVPV1受體拮抗劑能有效減輕顱腦外傷和缺血性卒中后的腦水腫。

腦卒中后精氨酸加壓素含量增加[12]，精氨酸加壓素參與大鼠腦出血后腦水腫的發(fā)生發(fā)展機(jī)制可能是：①AVP可通過(guò)作用于血腦屏障中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的AVP受體，激活Na+-K+-Cl_同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)Na+、K+、Cl_等電解質(zhì)離子以及水的攝取，增加血腦屏障通透性，引起腦組織水腫。②精氨酸加壓素能作用于V1受體(arginine vasopressin V1a receptor)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上水通道蛋白AQP4的活性，影響腦組織的水分子的移動(dòng)，進(jìn)而參與血管源性和細(xì)胞毒性腦水腫的形成。水通道蛋白(aquaporin AQPs) 是一組與水轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可雙向轉(zhuǎn)運(yùn)水分子，是水分子進(jìn)入和排出腦組織的主要通路，對(duì)腦內(nèi)水分的含量有著重要的調(diào)節(jié)作用, AQP4主要分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞膜上，是胞膜的組成部分。AVP可通過(guò)激活Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(CaM-K)或蛋白激酶(PKC)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，使AQP4表達(dá)開(kāi)放增多、功能上調(diào),細(xì)胞對(duì)水的攝取能力增強(qiáng)，引起彌漫性膠質(zhì)細(xì)胞性水腫[13]。③AVP還可引起腦血管收縮，導(dǎo)致腦組織的循環(huán)障礙[14]，參與氧自由基形成鈣超載等病理生理過(guò)程[15-16]。

4 AVP與低鈉血癥

AVP又稱(chēng)為抗利尿激素，機(jī)體內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)血漿滲透壓和尿量的神經(jīng)遞質(zhì)，作用于腎小管發(fā)揮其抗利尿作用，維持滲透壓，參與全身的水代謝的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)血容量并參與血壓的控制。具體機(jī)制是AVP可通過(guò)作用于分布于腎臟集合管細(xì)胞的基底側(cè)膜的V2受體，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的蛋白激酶 A(PKA)，使細(xì)胞內(nèi)囊泡中已形成的水孔蛋白2(AQP-2)磷酸化并使其插入集合管細(xì)胞頂膜，從而調(diào)節(jié)集合管對(duì)水的通透性。在腦卒中后可由于以下四個(gè)方面的原因?qū)е翧VP含量增加：①腦卒中后體溫調(diào)節(jié)中樞受壓，體溫調(diào)定點(diǎn)升高，合并全身各個(gè)系統(tǒng)感染等原因引起高熱，從而引起腦組織內(nèi)AVP細(xì)胞內(nèi)AVP表達(dá)上調(diào)分泌增加。②腦卒中后腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)高壓、天幕疝形成直接間接壓迫下丘腦和垂體，造成垂體門(mén)脈循環(huán)受阻，血管牽拉損傷，下丘腦-垂體反饋機(jī)制紊亂，下丘腦、垂體及邊緣系統(tǒng)受損功能紊亂，AVP溢入血液使其含量升高。③腦卒中產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)可增加AVP的含量[17]。④腦組織內(nèi)興奮性氨基酸[18]、內(nèi)皮素[19]等物質(zhì)含量的增加，可促進(jìn)AVP的分泌和釋放。血漿中精氨酸加壓素含量顯著增加，對(duì)腎小管V2受體作用更強(qiáng)，AQP-2大量開(kāi)放，腎小管對(duì)水的重吸收明顯加強(qiáng)，使尿量減少，血容量增加，血鈉含量降低致低鈉血癥，形成以尿液稀釋功能障礙及低滲性等容量性低鈉血癥、高滲尿、尿鈉增多為特征的SIADH[20-21]，低鈉血癥進(jìn)一步加重腦細(xì)胞水腫，升高顱內(nèi)壓，進(jìn)一步加重神經(jīng)功能損害。Goh等[21]研究者用選擇性V2受體拮抗劑進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在使用利尿劑的同時(shí)使用V2受體拮抗劑，可以有效改善患者的低鈉血癥。V2受體拮抗劑RWJ-351647在鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)的動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出持續(xù)的排水作用[17]，進(jìn)一步說(shuō)明AVP是低鈉血癥發(fā)生發(fā)展的主要原因。

綜上所述，腦卒中后AVP含量會(huì)增加，AVP可通過(guò)各種不同途徑參與腦卒中后腦水腫、顱內(nèi)高壓、低鈉血癥等病理過(guò)程產(chǎn)生，對(duì)繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生發(fā)展起著十分重要的作用，有效控制AVP含量的增加和AVP受體拮抗劑的應(yīng)用或成為今后控制繼發(fā)性腦損傷，改善神經(jīng)功能的有效途徑。

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