膠囊囊殼凝膠材料研究概況

周佳麟，金學平，范和平

(1 武漢軟件工程職業(yè)學院，湖北武漢430205;2 湖北省化學研究院，湖北武漢430074)

膠囊劑是藥品和功能食品最常用的劑型，它具有密封性能好，能掩蓋藥物不良氣味，防止藥物氧化和光解;外形美觀，生產(chǎn)工藝簡單;生物利用度高等優(yōu)點。膠囊劑囊殼材料由凝膠和功能輔助添加材料組成，膠囊劑質量好壞起決定作用是其凝膠材料。傳統(tǒng)的凝膠材料是明膠，它是牛、馬及豬等動物的皮和骨骼中的結締組織提取出來的膠原蛋白類物質;近年來席卷歐美的“瘋牛病”、“口蹄疫”對這一傳統(tǒng)囊材產(chǎn)品帶來一定沖擊影響，伴隨毒膠囊事件發(fā)生，針對動物性膠囊保存時間短、原料易被污染以及伊斯蘭國家素食主義抵制等問題，膠囊囊殼材料也成為研究熱點。

1 動物凝膠材料

膠囊動物凝膠材料主要是明膠。明膠作為空心膠囊的主要原料，其來源廣泛，動物皮、骨等都可作為其原料;明膠主要有豬皮明膠和骨明膠，其中骨明膠質地堅硬，性脆且透明度差，而豬皮明膠可塑性強、透明度高。一般情況骨明膠穩(wěn)定性比豬皮明膠高，兩者可以根據(jù)需要單獨或混合選用。目前市場也有魚明膠做空心膠囊的產(chǎn)品如天然魚油、螺旋藻、天然魚油、纖維素等。魚明膠來源于深海魚類的皮，無臭無味，沒有攜帶瘋牛病病毒的風險。

1.1 明膠

膠囊功效受明膠質量影響。通常情況明膠作為膠囊囊材易失水硬化、吸水軟化、遇醛類物質易發(fā)生交聯(lián)固化反應，因而不宜填充易吸濕、風化以及與囊材發(fā)生反應的內(nèi)容物，從而限制它的使用范圍。張靜［1］等應用膠片溶解速率法篩選囊皮處方，從更換明膠、添加入加速溶出輔料、加抗氧劑三方面改進囊殼，并進行軟膠囊留樣考察。結果發(fā)現(xiàn)，選用優(yōu)質明膠，加入L －半胱氨酸、檸檬酸，可有效解決軟膠囊崩解遲緩、崩解不合格的問題。

1.2 改性明膠

為了有效阻止明膠交聯(lián)反應，將有機酸與明膠分子的活性氨基發(fā)生?；磻?，使活性氨基基團酰化，得到?；髂z［2］，從而避免了明膠分子中氨基與內(nèi)容物醛基發(fā)生交聯(lián)反應。Sabine 等［3］公開了一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑軟膠囊的囊殼與內(nèi)容物處方，其囊殼處方中含有約60%的酰化明膠、約30%的甘油以及適量遮光劑及防腐劑。Kunihiro等［4］也公開了一種?；髂z軟膠囊的囊殼處方，其中?；髂z的含量占囊殼處方總干重的50%以上，該軟膠囊在長時間貯存后崩解時限不延長。

2 植物凝膠材料

目前市場上已經(jīng)有多種非明膠為原料的膠囊出現(xiàn)，主要是新型植物膠囊。這些植物膠囊主要有以普魯蘭糖、海藻多糖以及褐藻酸或者瓊脂等為原料的植物多糖類膠囊，以改性玉米淀粉、土豆淀粉或者地瓜淀粉等為原料的植物淀粉類膠囊，以羥丙甲基纖維素為原料的纖維素酯類膠囊以及PVA 高分子聚合物膠囊。

2.1 植物多糖

由中科院海洋研究所和北京皇島海洋生物科技有限公司聯(lián)合開發(fā)研制的“海藻多糖空心膠囊”國家863 項目已取得突破性進展，并已經(jīng)規(guī)模化生產(chǎn)。吳佩等分別利用海藻多糖空膠囊進行了藥物溶出度以及生物等效性實驗，指明海藻多糖空膠囊劑優(yōu)于或等同于明膠膠囊，證明其替代明膠膠囊的可行性［5－7］。

法國Capsugel 膠囊公司推出普魯蘭多糖植物膠囊產(chǎn)品NPcaps。普魯蘭多糖是由淀粉或糖類發(fā)酵而成的高分子物質，這種植物多糖不僅具有良好水溶性且無色無味，可在人體消化道內(nèi)完全生物降解。用其制作的膠囊具有低氧氣透入性、適合機器填充性、不會與膠囊殼內(nèi)藥物發(fā)生化學反應、適合任何人群服用等各種優(yōu)點。劉謀泉［8］等研究了以普魯蘭多糖為囊殼主要凝膠劑的軟膠囊生產(chǎn)工藝及用明膠為囊殼凝膠劑的軟膠囊對比時的崩解時限、滲油情況、內(nèi)容物氧化情況、粘連情況。結果表明:用普魯蘭多糖作為囊殼主要凝膠劑的軟膠囊在貯存一段時間后崩解時限、內(nèi)容物的氧化情況、粘連情況、滲油情況均優(yōu)于用明膠作為囊殼凝膠劑的軟膠囊。

卡拉膠膠囊通常是與其他材料如淀粉等混合使用［9］，其適當比例混合后的膠體封口性能優(yōu)良，可行的囊殼處方含卡拉膠、改性淀粉和甘油(1 ∶2 ∶1)。

有報道將阿拉伯膠與普通明膠混合使用，其中阿拉伯膠用量為明膠用量為20%，制得的囊殼表觀特性沒有變化。阿拉伯膠(acacia)是結構含糖及半纖維素的阿拉伯酸的鈣鹽、鎂鹽和鉀鹽的混合物，由于阿拉伯膠具有良好的水溶性，能促進了軟膠囊的崩解［10］。

魔芋膠是從魔芋塊莖中提取的一種多糖膠，其化學成分為葡聚糖，張小菊、姜發(fā)堂［11－12］研究以羧甲基葡甘聚糖－大豆分離蛋白復合物為主料，卡拉膠和K+組成凝固體系制備植物硬空心膠囊的成型工藝。結果表明:當復合物和卡拉膠的質量比例為80 ∶20，溶膠溫度為80℃，K+濃度為0.02mol/L，保溫時間為30min，溶膠流動性較好，凝膠強度達到6.53N/cm2，蘸模成型好，膠囊壁厚達標。

2.2 植物淀粉

淀粉材料具有成本低、易獲得、可生物降解等特性，通過對淀粉進行化學修飾可以得到不同膠凝性質的改性淀粉，淀粉的修飾包括交聯(lián)、功能基團取代、氧化、酸化等，選擇合適的改性淀粉制備的軟膠囊可以達到明膠軟膠囊80%或更高的特性。軟膠囊對所用改性淀粉的原料來源、分子質量和取代度均有要求，有研究建議采用含有醚和酯類基團的淀粉衍生物，如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、淀粉琥珀酸酯等作為囊殼材料［13］?；旌鲜褂貌煌z凝性質的淀粉，可以獲得強度和彈性很好的囊殼，而適量添加結冷膠所制備的囊殼在封口時無需加熱，室溫下施加壓力即可封口［14］。目前美國已有多家制劑生產(chǎn)商采用改性玉米淀粉和卡拉膠制作的膠囊殼，消費者反映不錯。韓國藥物研究人員利用韓國地產(chǎn)綠豆淀粉、地瓜粉和荸薺粉等三合一淀粉加工成混合淀粉膠囊，具有溶解性好、可灌裝各種藥粉及液體藥液等優(yōu)點。劉凱培［15］等用月見草油一變性淀粉軟膠囊和月見草油一明膠軟膠囊進行囊殼水分及阻隔性能穩(wěn)定性研究。研究表明，淀粉囊殼在不同濕度條件下含水量相對穩(wěn)定，即使在較高濕度條件下，膠囊依然能夠保持良好的外觀形狀、軟硬度和適當?shù)膹椥誀顟B(tài)，沒有發(fā)粘現(xiàn)象。

2.3 植物蛋白

賈光鋒［16］利用轉谷氨酰胺酶對面筋蛋白進行修飾后，調配成改性蛋白膠液制備出植物膠囊膜，探索開發(fā)一種新型植物膠囊原料。通過測定新型植物膠囊膜的吸潮性、透光性和崩解性能，結果表明:改性面筋蛋白比明膠制備的膠囊膜穩(wěn)定，不易吸潮，避光性強，并具有藥物控釋作用。

2.4 纖維素酯

全世界第一個被開發(fā)上市的非明膠膠囊vcaps，是以羥丙甲基纖維素為原料制成的，由輝瑞推出［17－18］。羥丙甲纖維素空心膠囊的優(yōu)勢明顯，它來源植物，無攜帶瘋牛病病毒風險，囊殼含水量低且無脆碎，對儲運環(huán)境要求較低;更重要的是化學性質穩(wěn)定，無交聯(lián)反應，膜附著性好，更適合于包衣?，F(xiàn)在市場上有很多成功的應用實例，如天然草本植物膠囊、濃縮草本植物膠囊、金力寶植物膠囊等。

3 復配凝膠材料

由于采用單一植物凝膠膠囊無法滿足膠囊劑多功能、高性能的要求，如單獨使用淀粉制備的軟膠囊對濕度極其敏感，嚴重影響囊殼硬度和穩(wěn)定性。因此，通常將多種凝膠材料復配使用，以彌補各種材料單獨使用時的缺陷。有研究分別采用瓜爾膠80g ～90g、卡拉膠5g ～10g 和黃原膠5g ～10g制備替代明膠的膠膜，制備出的軟膠囊貯存期間崩解時限不會明顯延長［19］。通過多種凝膠材料制備的膠囊分別滿足膠囊劑的不同用途，效果明顯。

4 高分子聚合物凝膠材料

人工合成的高分子聚合物可以作為明膠成為膠囊替代凝膠材料。據(jù)歐洲醫(yī)藥媒體最新報道，即將投放歐洲市場的非明膠膠囊新產(chǎn)品為聚乙烯醇共聚物膠囊。據(jù)研制者介紹，這種新型膠囊殼系以聚乙烯醇(PVA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物為原料，加工成市場通用的兩片式膠囊殼。聚乙烯醇(PVA)就是由聚醋酸乙烯醇解而得到的一種水溶性聚合物。有人采用PVA 作為膜材，設計的囊殼處方中含有PVA、海藻酸鹽、羥丙甲纖維素、聚環(huán)氧乙烷和增塑劑等，由此制備的軟膠囊在封口時亦無需加熱，而是采用N －甲基吡咯烷酮溶劑潤濕囊殼的接口處，使得接口處的膠體由高彈態(tài)轉變?yōu)轲ち鲬B(tài)，進而使得接口處發(fā)生融合，形成完整的囊體［20］。

人工合成的乙烯酯聚二醇接枝共聚物適用于制備軟膠囊［21］，該材料在水中溶解快于明膠與PVA，并且因其本身具有良好的可塑性，所以無需添加增塑劑。含該材料的囊殼處方中添加適量(少于囊殼處方的50%)的淀粉、天然植物膠或聚乙二醇等高分子材料，可以調節(jié)囊殼柔韌性和硬度。另外，該囊殼對包衣材料具有很好的吸附性能，可以直接包衣，從而大大簡化了普通明膠軟膠囊多層包衣的復雜工藝［22］。

5 結語

膠囊劑性能好壞與凝膠材料有直接的關系，開發(fā)綠色環(huán)保、經(jīng)濟適宜的膠囊囊殼凝膠材料是目前追求的熱點，利用淀粉這一產(chǎn)量巨大且成本低廉的原料制作膠囊囊殼已成為今后產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新動向。

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