老年人急性髓系白血病的治療

急性髓系白血病(AML)是一組異質(zhì)性惡性血液病,其主要特點為白血病細胞的生長失控及分化受阻[1]。AML好發(fā)于老年人,發(fā)病年齡主要為65～70歲。隨著年齡的增長,AML的發(fā)生可能與不良的細胞遺傳學(xué)異常,體能狀態(tài)(PS)下降及伴發(fā)其他疾病相關(guān)。老年AML患者的預(yù)后不佳,可能是由于伴有不良的染色體核型異常,對化療藥物產(chǎn)生抵抗或耐藥。雖然40%～60%的老年AML患者在接受強烈化療的情況下可達完全緩解(CR)[2-3],但總體生存期仍為4～6月[4-6]。在傳統(tǒng)治療觀點上,老年AML患者一般采用阿糖胞苷(Ara-C)及蒽環(huán)類的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案,或小劑量Ara-C的低強度誘導(dǎo)方案,或去甲基化藥物如地西他濱及支持治療如羥基脲、抗生素及輸血,但治療效果并不令人滿意[7]。本文就老年AML患者治療方案、最新臨床試驗,并結(jié)合個人的觀點進行闡述。

1 老年AML的誘導(dǎo)緩解治療

雖然標(biāo)準(zhǔn)化療方案即標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療AML可使患者的CR率達35%～60%,但由于老年AML患者的年齡、PS、各臟器功能的下降及伴發(fā)其它疾病等因素,使得老年AML患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療的療效較差而且早期死亡率較高。然而,在2013年ASH會議上,Takahashi等[8]采用氟達拉濱聯(lián)合Ara-C作為誘導(dǎo)緩解化療方案治療老年核心結(jié)合因子相關(guān)性AML(CBF-AML)患者獲得較高的治療反應(yīng)率及低治療相關(guān)死亡率?？傮w治療反應(yīng)率(ORR)為98%,其中30例(88%)達CR,3例達血小板沒有恢復(fù)正常的CR。在治療的第4、8周時分別出現(xiàn)第1例、第2例患者死亡。最終6例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),1例在CR期間進行造血干細胞移植。中位總生存期(OS)為47.9月;中位無疾病復(fù)發(fā)生存期(RFS)為47.4月;1年、2年的RFS率分別為73%和63%。研究表明在老年CBF-AML患者的誘導(dǎo)緩解治療方案中撤除蒽環(huán)類藥物時治療效果可能更好。

對PS≤2,臟器功能輕度受損而且又不能接受強烈化療的老年AML患者選擇減低劑量Ara-C的聯(lián)合方案治療也可獲得較高的治療反應(yīng)率。例如,Minauchi等[9]利用阿克拉霉素聯(lián)合減低劑量Ara-C及粒細胞集落刺激因子(G-CSF)即CAG方案治療復(fù)治或不能耐受強烈化療的老年AML或MDS患者。總體治療反應(yīng)率為58.1%,其中AML患者的CR率達50%,MDS患者的CR率為34.8%。另外,Visani等[10]在年會上報道了一項Ⅱ期試驗研究即減低劑量的雷利度胺聯(lián)合減低劑量的Ara-C治療45例年齡≥70歲(中位年齡76歲)的老年AML患者。結(jié)果顯示,在誘導(dǎo)治療期間的死亡率為17%(8例發(fā)生在第1個治療周期);在可評估的患者中,總CR率為43%,出現(xiàn)治療反應(yīng)的16例中，9例在中位隨訪時間12月時仍處于CR狀態(tài)。

總之,對于一般狀態(tài)、臟器功能良好的老年AML患者,力爭達到CR,改善生存,盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)化療或強烈化療;而對于PS≤2,臟器功能輕度受損,不能接受強烈化療的老年AML患者,應(yīng)選擇減低劑量的化療。

2 老年AML的緩解后治療

眾所周知,CR后進行鞏固治療可進一步去除殘留的白血病細胞以達到治愈的目的。一般而言,老年AML患者鞏固治療的藥物以Ara-C為主。年輕的AML患者采用大劑量Ara-C進行鞏固治療可明顯延長生存期。如果老年AML患者同樣也采用大劑量Ara-C進行鞏固治療,不但不能延長生存期,還會引起嚴(yán)重的骨髓抑制甚至出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。Niederwieser等[11]一項回顧性研究表明在鞏固治療期間增加Ara-C的劑量也不會延長年齡>60歲AML患者的總生存期或減少疾病的復(fù)發(fā)率。而鞏固治療的次數(shù)與患者生存期的延長相關(guān)。

多項研究比較了≥2種不同藥物用于老年AML患者的鞏固治療方案,結(jié)果顯示藥物的毒性明顯增加,而總生存率未見明顯改善。因此,對于化療后恢復(fù)較快且體力狀況良好的老年AML患者,可以采用1或2個周期的常規(guī)或中等劑量的Ara-C或與蒽環(huán)類合用的鞏固治療。在鞏固治療后是否需要進行維持治療,目前還沒有明確的指南推薦,但對于不適合進行強烈鞏固治療的AML患者進行維持治療可能是合適的。

3 老年AML患者的強烈及挽救治療

雖然強烈化療可延長老年AML患者的總生存期(OS),但老年AML患者對強烈化療的耐受性較差。Montesinos等[12]進行了一項回顧性研究比較強烈及半強烈化療對老年AML患者的影響。試驗分2組即LMA2007/2+5組:去甲氧基柔紅霉素 12 mg/m2,第1～2天;Ara-C 200 mg/m2,IV,第1～5天;之后,Ara-C 100 mg/m2,IV,第1～5天,治療2個周期;LMA2011/FLUGA組:氟達拉濱 40 mg/m2,口服,第1～4天;Ara-C 75 mg/m2,皮下注射,第1～4天,共3個周期;之后,小劑量的氟達拉濱及Ara-C進行維持治療。2組除了年齡外,其他如淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原等指標(biāo)無明顯差異。結(jié)果顯示:LMA2011/FLUGA組和LMA2007/2+5組的CR率分別為51%和37%(P=0.13);CR+部分緩解(PR)率分別為69%和47%(P=0.01);死亡率分別為10%和24%(P=0.03);LMA2011/FLUGA組的6月及1年的OS率分別為57%和40%;而LMA2007/2+5組的分別為48%和24%(P=0.03)?？傊?與強烈化療相比,減低劑量的半強烈化療也可提高及延長老年AML患者的治療反應(yīng)率及總生存率。

由于老年AML患者的OS短、CR率低及治療相關(guān)毒性反應(yīng)大,大部分患者即使達到了CR但最終不可避免地出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)或耐藥。在2013年美國血液學(xué)年會上,Ahmed等[13]采用大劑量Ara-C,米托蒽醌及左旋門冬酰胺酶(HAMA)挽救方案治療復(fù)發(fā)或難治性老年AML患者的一項回顧性研究，老年AML患者的CR率為37%,中位生存期為1年;3%的患者在復(fù)發(fā)后的24月仍存活。

由于目前各項試驗的數(shù)據(jù)差異較大,未能獲得可靠的數(shù)據(jù)比較。但血液學(xué)推薦指南認為,與強烈化療的誘導(dǎo)治療相比,低劑量化療、對癥治療或姑息治療也可獲得較高的反應(yīng)率及生存率。

4 治療老年AML的新藥物

4.1 去甲基化藥物 地西他濱是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。AML是一種克隆性血液疾病,大量的未成熟的白血病細胞聚集于骨髓中。原始的AML白血病干細胞對常規(guī)化療易產(chǎn)生耐藥且易引起疾病的復(fù)發(fā)。臨床前期研究表明地西他濱對這種AML白血病干細胞有明顯的殺傷作用,而且患者對其耐受性較好,約20% AML患者對其治療出現(xiàn)反應(yīng)。Santos等[14]在體外試驗中觀察小劑量地西他濱聯(lián)合JAK2酪氨酸激酶抑制劑對老年AML患者的原始AMLCD34+細胞的影響。與地西他濱及酪氨酸激酶抑制劑單藥相比,地西他濱聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑可明顯抑制原始AML CD34+細胞的增長但不能促進其凋亡,而且呈劑量遞增關(guān)系。另外,有研究表明地西他濱單藥治療老年AML患者可獲得40%～50%的CR。Roboz等[15]采用地西他濱聯(lián)合普樂沙福治療初治的老年AML患者，69例患者每個月重復(fù)使用地西他濱 20 mg/m2,第1～10天并劑量遞增使用普樂沙福320～810 μg/kg,第1～5天，結(jié)果顯示總體治療反應(yīng)率為43%;中位反應(yīng)持續(xù)時間為4.5月;曾經(jīng)接受HMA治療的患者中位生存期明顯短于初治患者(2.5月比12.6月)。ORR或OS與普樂沙福的劑量或分組無明顯相關(guān)。地西他濱的安全性較好,貧血及感染為最常見的不良反應(yīng)。地西他濱及聯(lián)合方案治療老年AML患者可獲得較好的治療反應(yīng)率,但與常規(guī)化療方案相比,地西他濱不能明顯延長老年AML患者的總生存期,所以有待于進一步進行大量的前瞻性研究[16]。

阿扎胞苷也是一種去甲基化藥物, Gr?vdal等[17]報道24例MDS或AML患者在采用以Ara-C為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)方案治療達CR后再用阿扎胞苷進行維持治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),中位CR持續(xù)時間為13.5月,而且阿扎胞苷治療組的中位OS為20月。另外,Oliva等[18]一項Ⅲ期前瞻性隨機對照試驗，患者達CR后采用阿扎胞苷與支持療法進行維持治療的療效比較。支持治療組的5例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)而阿扎胞苷組只有2例;阿扎胞苷組的DFS也較支持治療組延長;阿扎胞苷組出現(xiàn)2例包括中性粒細胞減少等3～4級不良反應(yīng)而支持治療組僅出現(xiàn)1例?？傊?達CR后采用阿扎胞苷進行維持治療的耐受性較好,可延長生存期。

SGI-110屬于第2代去甲基化藥物,是地西他濱及脫氧鳥苷組成的二核苷酸。SGI-110皮下注射的時間比地西他濱IV注射時間長。在2013年美國血液學(xué)年會上,Kantarjian等[19]報道了采用皮下注射SGI-110治療難治/復(fù)發(fā)性或初治的老年AML患者的臨床結(jié)果。使用不同劑量患者達CR的例數(shù)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。出現(xiàn)≥3級的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱,中性粒細胞減少,血小板減少等。使用90 mg/m2QD×5劑量的患者出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的頻率大于使用60 mg/m2QD×5劑量的患者。總之,SGI-110是一種新型的去甲基化藥物,藥物的耐受性較好,有待于進行SGI-110治療AML的Ⅲ期試驗。

4.2 核苷類似物 克羅拉濱(clofarabine)是一種新型的核苷類似物,其功能為抑制核苷酸還原酶及DNA聚合酶的活性并且破壞細胞的線粒體從而促進細胞凋亡[20]。有報道克羅拉濱單藥或聯(lián)合Ara-C治療老年AML患者獲得療效優(yōu)于常規(guī)化療方案而且治療反應(yīng)率高[21]。另外,Nazha等[22]也采用克羅拉濱聯(lián)合小劑量Ara-C誘導(dǎo)緩解治療老年AML患者,獲得了類似療效,ORR達73%。總之,克羅拉濱治療老年AML患者有效,耐受性較好,不良反應(yīng)低。

4.3 其他新藥 托舍多特(tosedostat)是一種新型的金屬酶抑制劑,對多種腫瘤如AML均有抗腫瘤的活性。Ⅰ/Ⅱ期試驗研究表明托舍多特的安全性較好,治療有效。Mawad等[23]采用托舍多特聯(lián)合Ara-C或地西他濱治療26例初治的老年AML或高危MDS患者。在這項隨機開放式的試驗中,患者分別接受以下治療:托舍多特120 mg,口服,1次/d,第1～21天;Ara-C 1 g/m2,Ⅳ,1次/d,第1～5天或地西他濱 20 mg/m2,Ⅳ,1次/d,每35天為1個治療周期。結(jié)果顯示,CR及血液系統(tǒng)未恢復(fù)正常的CR達54%,而且未發(fā)生3～4級的非血液學(xué)毒性反應(yīng)。

蓓薩羅丁(bexarotene)是一種激活維甲酸X受體(RXR)的化合物,可與維A酸(RAR)、維生素D、甲狀腺素及過氧化物酶體增生物活化受體(PPAR)等多種受體形成異二聚體。這些受體一旦被激活可控制細胞基因的表達從而控制細胞分化與增生。由于多項研究表明蓓薩羅丁與地西他濱單藥治療AML患者有效,而且2者發(fā)揮作用的機制完全不相同。因此,Welch等[24]進行蓓薩羅丁聯(lián)合地西他濱治療老年或復(fù)發(fā)的AML患者的I期劑量遞增試驗。結(jié)果顯示,ORR達22%,其中1例達血細胞未恢復(fù)正常的CR,3例PR,6例疾病穩(wěn)定。

米哚妥林(midostaurin)是多種酪氨酸激酶抑制劑,可作用于FLT3,血小板來源的生長因子受體β,野生型及突變型KIT。多項臨床研究表明米哚妥林可用于急性白血病及肥大細胞增多癥的治療。在2013年美國血液學(xué)ASH會議上,Strati等[25]報道了米哚妥林聯(lián)合5-氮雜胞苷治療老年AML及MDS患者的一項Ⅰ/Ⅱ期試驗的早期結(jié)果。結(jié)果顯示,11例患者達CR(25%),9例達血小板未恢復(fù)正常的CR。在中位治療13周時5例達CR的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。3～4級血液學(xué)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細胞減少,貧血及血小板減少;3～4級非血液學(xué)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為感染,低鉀血癥,低鈉血癥,惡心,嘔吐等?？傊?米哚妥林聯(lián)合5-氮雜胞苷的方案安全性及耐受性較好。

5 總結(jié)與展望

老年AML患者是一個特殊人群,其疾病的發(fā)生有著其獨特的生物學(xué)和臨床特征。在過去的30年里,老年人AML的預(yù)后未見明顯改善,年齡、合并癥及多藥耐藥為主要不良預(yù)后因素。因此,對于一般狀態(tài)及臟器功能良好的老年AML患者,可采用標(biāo)準(zhǔn)化療或強烈化療;而對于臟器功能輕度受損,不能接受強烈化療的老年AML患者,可以選擇減低劑量的化療,以延長生存?？傊?隨著對老年AML患者研究的深入,治療方案的不斷完善,新的藥物的不斷涌現(xiàn),我們有理由相信老年AML患者的生存率將有明顯提高。

[參考文獻]

[1] Lowenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia[J]. N Engl J Med, 1999, 341(14):1051-1062.

[2] Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(5):487-494.

[3] Estey E.AML in older patients: are we making progress? [J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2009, 22(4):529-536.

[4] Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties[J]. Blood, 1998, 92(7):2322-2333.

[5] Frohling S, Schlenk RF, Kayser S, et al. Cytogenetics and age are major determinants of outcome in intensively treated acute myeloid leukemia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML HD98-B[J]. Blood, 2006, 108(80):3280-3288.

[6] Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase Ⅲ trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(21):2670-2677.

[7] Roboz GJ, Wissa U, Ritchie EK, et al. Are low-intensity induction strategies better for older patients with acute myeloid leukemia? [J]. Leuk Res, 2012, 36(4):407-412.

[8] Takahashi K, Garcia-Manero G, Jorge E, et al. Fludarabine and cytarabine based induction therapy is associated with high response rate and durable remission with low treatment related mortality in elderly patients with core-binding factor AML (CBF-AML)[C].Blood, 2013,122(21):3945.

[9] Minauchi K, Obara M, Ara T, et al. Aclarubicin, Low-dose cytarabine combined with G-CSF (CAG) regimen for patients previously treated or ineligible for intensive chemotherapy with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrom: a single center experience[C]. Blood, 2013,122(21):2697.

[10] Visani G, Ferrara F, Di Raimondo F, et al. Low-dose lenalidomide plus cytarabine induce complete remission that can be predicted by genetic profiling in elderly acute myeloid leukemia patients.[J]. Leukemia, 2014, 28(4):967-970.

[11] Niederwieser D, Krahl R, Jakob C, et al. Increasing the dose of AraC in consolidation therapy does not lead to higher overall survival or improved relapse incidence in patients with AML over the age of 60 years[C]. Blood, 2013, 122(21):2645.

[12] Montesinos P, Martínez-Cuadrón D, Lavilla E, et al. Intensive (2+5) or semi-intensive (FLUGA) chemotherapy for patients with acute myeloid leukemia who are 70 years of age or older[C]. Blood, 2013,122(21):2687.

[13] Ahmed T, Holwerda S, Isom S, et al. High dose cytarabine, mitoxantrone and lasparaginase (HAMA) salvage for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) in the elderly[C]. Blood, 2013,122(21):2700.

[14] Santos CD, Agarwal P, Tinisha M, et al. Selective anti leukemic activity of low dose decitabine in combination with ruxolitinib against stem/progenitor cells from elderly AML patients[C]. Blood, 2013, 122(21):2690.

[15] Roboz GJ, Scandura JM, Ellen Ritchie, et al. Combining decitabine with plerixa for yields a high response rate in newly diagnosed older patients with AML[C]. Blood, 2013, 122(21):621.

[16] Batty N, Wiles S, Kabalan M, et al. Decitabine is more cost effective than standard conventional induction therapy in elderly acute myeloid leukemia patients[C]. Blood, 2013, 122(21):2699.

[17] Gr?vdal M, Karimi M, Khan R, et al. Maintenance treatment with azacytidine for patients with high-risk myelodysplastic syndromes (MDS) or acute myeloid leukaemia following MDS in complete remission after induction chemotherapy[J]. Br J Haematol, 2010,150(3):293-302.

[18] Oliva EN, Santarone S, Leoni P, et al. A randomized open-label Study to evaluate the efficacy of azacitidine for post-remission therapy of acute myeloid leukemia in elderly patients (QOLESS AZA-AMLE)[C]. Blood, 2013,122(21):3967.

[19] Kantarjian HM, Jabbour E, Yee K, et al. First clinical results of a randomized phase 2 study of SGI-110, a novel subcutaneous (SQ) hypomethylating agent (HMA), in adult patients with acute myeloid leukemia (AML)[C]. Blood 2013,122(21):497.

[20] Thomas X, Raffoux E, Elhamfi M, et al.Clofarabine for the treatment of adult acute myeloid leukemia[J].Future Oncol,2009,5(8):1197-12l0.

[21] Kantarjian HM, Erba HP, Claxtan D, et al.Phase Ⅱ study of clofarabine monotherapy in previously untreated older adults with acute myeloid leukemia and unfavorable prognostic factors[J].J Clin Oncel,2010,28(4):521-523.

[22] Aziz Nazha, Kantarjian HM, Ravandi F, et al. Clofarabine plus low-dose cytarabine induction followed by clofarabine plus low-dose cytarabine alternating with decitabine consolidation in acute myeloid leukemia frontline therapy for older patients[C]. Blood, 2013,122(21):3948.

[23] Mawad R, Becker PS, Hendrie PC, et al. A phase Ⅱ study of tosedostat (TST) in combination with either cytarabine or decitabine in newly diagnosed older patients with acute myeloid leukemia (AML) or high-Risk myelodysplastic syndrome(MDS)[C]. Blood, 2013, 122(21):3926.

[24] Welch J, Niu H, Uy GL, et al. A phase Ⅰ dose escalation study of oral bexarotene in combination with intravenous decitabine in patients with AML[J]. blood, 2013,122(21):3931.

[25] Strati P, Kantarjian HM, Nazha A, et al. Early results of a phase Ⅰ/Ⅱ trial of midostaurin (PKC412) and 5-azacytidine (5-AZA) for patients (Pts) with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[C]. Blood, 2013, 122(21):3949.