老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)與治療進(jìn)展

在發(fā)達(dá)國(guó)家,人口老齡化伴隨著腫瘤發(fā)病率的增加,這其中也包括淋巴增殖性腫瘤。淋巴瘤是老年患者中常見(jiàn)的腫瘤,其腫瘤的生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)、預(yù)后等隨年齡增長(zhǎng)而改變。在患淋巴瘤的人群中,中位年齡約65歲。一項(xiàng)來(lái)自于相關(guān)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示>50%新診斷的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma, NHL)患者是年齡>65歲的老年人。在過(guò)去的30年中,NHL在西歐和北美的發(fā)病率和死亡率都有一個(gè)穩(wěn)定的提高,特別是在老年人群。

在老年病人所使用的治療策略,至今未能很好的確定,而且它們?cè)诳偟牧餍胁W(xué)方面的影響仍未清楚。幾個(gè)方面的因素導(dǎo)致了老年病人的預(yù)后要比年輕的患者差。首先，減低劑量的化療降低了對(duì)疾病的控制；其次,對(duì)化療引起的毒性反應(yīng)的更高的敏感性導(dǎo)致了更頻發(fā)的治療相關(guān)死亡;再者,更多伴隨疾病的存在導(dǎo)致非淋巴瘤相關(guān)的死亡。另外年齡>60歲,經(jīng)常伴隨更小劑量強(qiáng)度的治療和更高的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[1]。

淋巴瘤患者在大學(xué)醫(yī)療中心接受治療的中位年齡大約為50歲,這表明更老的病人并沒(méi)有常規(guī)地接受專科中心的治療,其原因與內(nèi)科醫(yī)生的普遍態(tài)度有很大關(guān)系。1981～1992年在英國(guó)所做的臨床試驗(yàn),老年因素成為唯一的排除標(biāo)準(zhǔn),接近30%的惡性淋巴瘤病人被排除在外。在美國(guó),成千的老年患者被排除在臨床研究之外,因?yàn)獒t(yī)療保險(xiǎn)不愿意支付由于臨床研究所帶來(lái)的額外費(fèi)用。大約39%的病人被排除在臨床試驗(yàn)以外是因?yàn)槔夏暌蛩?。不少的資料報(bào)道都支持了這樣的一個(gè)事實(shí),即在一些隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中,被研究者排除和不能入組的原因是因?yàn)樗麄兊哪挲g比入組者更老。

1 NHL的一般臨床特征

基于人口的比較分析表明:老年淋巴瘤患者較年輕成年患者發(fā)病率高,女性的發(fā)病率高于男性。另外,Bordonaro等[2]報(bào)道老年患者對(duì)比年輕者具有更高的局部病變數(shù)目(46%比36%,P<0.01)和結(jié)外病變表現(xiàn)(41%比33%,P<0.01)。

最常見(jiàn)的NHL亞型是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),它占新診斷的淋巴增殖性疾病的40%左右。超過(guò)一半的DLBCL患者年齡>60歲。而且結(jié)外淋巴瘤尤其是胃腸道淋巴瘤的發(fā)病率在老年人中更高于年輕人,同時(shí)這些腫瘤的47.3%是侵襲性亞型。來(lái)自于歐美4個(gè)癌癥中心的一項(xiàng)回顧性分析表明:老年患者與年輕患者最顯著不同的是在診斷時(shí)更低的體能狀態(tài)(PS)(P<0.05)和更低的塊狀腫瘤的發(fā)生率(P<0.05),而且在診斷時(shí)>60歲的患者處于疾病進(jìn)展的比例要高于年輕患者[3]。大量研究指出:濾泡淋巴瘤在老年人的發(fā)病率要低于年輕人,而非濾泡淋巴瘤，如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、免疫母細(xì)胞瘤、套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率則隨年齡的增加而增高。

2 NHL的預(yù)后因素

對(duì)于侵襲性NHL且接受蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的一線方案化療的患者來(lái)說(shuō),國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)是最有價(jià)值且被廣泛用于疾病分層和判斷預(yù)后的評(píng)估系統(tǒng)。雖然多數(shù)研究的患者年齡<65歲,但I(xiàn)PI表明:年齡因素是確定病人預(yù)后的最重要因素。PS、血清乳酸脫氫酶(LDH)的水平也是影響預(yù)后的獨(dú)立因子。按照Ann Arbor的疾病分期,以及結(jié)外病變的數(shù)目,在年齡>60歲的病人,IPI包括疾病分期,LDH血清水平和PS。一些臨床情況,如肝臟的侵犯,增高的LDH水平,>1處的結(jié)外病變,高等級(jí)的組織學(xué)類型,疾病的進(jìn)展期等也與生存密切相關(guān)。Dumontet等[3]觀察到<70歲的患者比>70歲的患者具有更好的生存。對(duì)于年齡60～69歲、70～79歲和≥80歲者,他們的中位無(wú)失敗生存期(FFS)分別為1.6年、0.6年和0.46年。影響因素分析也表明了患者的PS、疾病分期、LDH水平、B癥狀等與生存期長(zhǎng)短強(qiáng)烈相關(guān)。

在老年人群,其伴隨疾病對(duì)于癌癥患者的生存也扮演了一個(gè)重要的角色。幾個(gè)臨床研究表明：伴隨疾病對(duì)老年腫瘤患者預(yù)后有負(fù)面影響,然而,伴隨疾病對(duì)老年NHL生存率的影響至今仍不清楚。

Charlson 指數(shù)和Cumulative Illness Rating Scale 是用于評(píng)估這些伴隨疾病的工具。年齡的老化常伴隨著較大的生理功能的異質(zhì)性變化;而其他疾病也不總是顯而易見(jiàn)和容易確定的,CGA(comprehensive geriatric assessment)是一個(gè)多方面的診斷工具,用于評(píng)價(jià)老年人的心理狀態(tài)以及疾病狀態(tài)。它用于預(yù)測(cè)生存率、對(duì)化療的耐受和死亡率,是一種獨(dú)立于傳統(tǒng)的ECOG行為狀態(tài)的評(píng)估系統(tǒng)。在年齡>70歲的老年病人中,較低的微量營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分和微小精神狀態(tài)評(píng)分能獨(dú)立地增加不能完成化療的可能性。在老年人中的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題常伴隨著對(duì)化療耐受性的減低,更高的治療并發(fā)癥、危險(xiǎn)性,更短的生存期。近期2項(xiàng)研究中,不健康和衰弱病人的化療方案根據(jù)是否件有疾病，日?；顒?dòng)能力等因素進(jìn)行減量調(diào)整，而且這些病人的治療結(jié)果總是比應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案的病人要差[4-5]。因此對(duì)于這種治療方案調(diào)整的益處尚難以評(píng)估。

3 NHL的治療

在過(guò)去的30年里,先后開(kāi)發(fā)了3代聯(lián)合治療方案用于進(jìn)展期、侵襲性NHL的治療。按照1993年SWOG發(fā)表的4篇隨機(jī)研究結(jié)果,CHOP方案仍然是治療的重要標(biāo)準(zhǔn),其他所謂二代、三代方案在總反應(yīng)率、無(wú)病生存率和總生存率方面并不優(yōu)于CHOP方案[6]。

基于3個(gè)療程CHOP聯(lián)合后續(xù)放療的短程方案被認(rèn)為是早期NHL的治療標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)低強(qiáng)度的治療方案被SWOG的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究證明具有與8個(gè)療程CHOP方案相等的療效[7]。在一項(xiàng)涉及>70歲老年NHL的回顧性研究中也取得了類似的結(jié)果[8]。然而,在老年人的研究中卻報(bào)告更多的毒性死亡率。另一項(xiàng)SWOG的研究,CHOP在老年人僅獲得37%的低反應(yīng)率,而年輕患者為65%的反應(yīng)率。

老年患者對(duì)強(qiáng)烈化療耐受性的下降是最主要的預(yù)后決定因素。來(lái)自于ECOG的研究證實(shí):劑量減低與治療反應(yīng)強(qiáng)烈相關(guān)。接受足量化療者比僅接受半量化療者具有更佳的反應(yīng)率(49%比33%)。Nebraska淋巴瘤研究組報(bào)告:盡管采用低劑量化療的老年患者可能獲得類似于足量化療的年輕患者一樣的完全緩解率，然而,劑量的減低似乎強(qiáng)烈影響生存。正如Nebraska小組報(bào)道的,老年患者的5年生存率顯著低于年齡<60歲的患者(34%比62%)。但是在1980～1990年老年患者因?yàn)榻邮芘c年輕患者相同的治療方案,而在治療毒性和死亡率方面付出高昂的代價(jià)。

一項(xiàng)來(lái)自5個(gè)大中心的Ⅲ期隨機(jī)研究比較了CHOP等三代方案的療效,結(jié)果顯示給予年齡<60歲的病人CHOP方案獲得的完全緩解率是44%～88%,5年FFS率是29%,3年FFS率是41%,3～5年總生存率是41%～54%。而且老年患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP方案也取得類似于年輕患者的治療反應(yīng)率。在老年患者,報(bào)道的完全緩解率是62%～77%,2～3年的EFS是38%～55%,2～3年的總生存率是47%～65%。在DLBCL亞組中,總反應(yīng)率是80.6%,2年的PFS和DS分別為51%和58%[10-11]。應(yīng)用相同的治療方案,老年患者可以獲得相似于年輕患者的2～3年完全緩解率、EFS和總生存率。

為了提高老年侵襲性淋巴瘤患者的治愈率,新的治療策略被用于臨床。Coiffier等[10]報(bào)道了一項(xiàng)重要的成果。399例年齡>60歲,新診斷DLBCL的患者隨機(jī)接受8個(gè)療程的CHOP+美羅華(R-CHOP)治療,對(duì)照組僅接受相同療程的CHOP治療。結(jié)果顯示:R-CHOP較CHOP方案具有顯著升高的完全緩解率(76%比63%),2年EFS率(57%比38%),2年總生存率(70%比57%)。基于以上的數(shù)據(jù)可以得出:在CHOP方案基礎(chǔ)上加用單克隆抗體美羅華增加了老年患者的完全緩解率,延長(zhǎng)了EFS和總生存率。然而,隨著對(duì)作者采用的入組標(biāo)準(zhǔn)以及患者特征的深入探討,出現(xiàn)了許多對(duì)于這一結(jié)論正確性的質(zhì)疑。事實(shí)上,由于一些預(yù)計(jì)不能完成8個(gè)療程CHOP方案的病人被排除在研究之外,導(dǎo)致了患者的選擇存在較大偏倚。例如:僅19.5%的入組患者ECOG PS<1,僅14%患者具有>2個(gè)結(jié)外病灶,僅27.8%的患者伴骨髓累及,僅15%按IPI屬高危組。盡管如此,在老年侵襲性NHL的診療方面還是取得了顯著的改善?？笴D20單抗聯(lián)合21 d CHOP方案已經(jīng)成為“非衰弱”老年患者的新標(biāo)準(zhǔn)。

一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的單中心研究報(bào)道[12],比較了R-CHOP和CHOP方案在亞洲人群的療效和毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示:R-CHOP組較單用CHOP組獲得更長(zhǎng)的總生存率和中位生存期。預(yù)計(jì)的總生存率在R-CHOP組為47.2月;CHOP組為34.2月;中位生存期在R-CHOP組為33.8月,CHOP組為17.1月。但是,毒性反應(yīng)在R-CHOP組更為常見(jiàn),主要包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、感染、間質(zhì)性肺炎和心肌炎;2個(gè)接受R-CHOP治療的病人甚至死于嚴(yán)重感染。

Karin[13]研究結(jié)果顯示在2005～2011年所有年齡>75歲的DLBCL患者有56%能夠完成R-CHOP的標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。這部分患者2年生存率是67%,明顯優(yōu)于其他次選方案治療的25%和暫時(shí)姑息性放療及僅僅支持治療患者的20%。同時(shí)資料還顯示年齡因素僅僅是區(qū)別那些能夠從強(qiáng)烈治療受益的健康老年患者與虛弱患者的一個(gè)并不重要的指標(biāo)。

然而,即使有相當(dāng)數(shù)量的老年DLBCL患者能夠接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的R-CHOP方案治療并從中受益,還是有部分患者無(wú)法耐受治療的相關(guān)毒性。因此,減低劑量或調(diào)整藥物的類似治療策略被不斷地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。Jungmin[14]報(bào)道了一項(xiàng)減低劑量強(qiáng)度的R-CHOP對(duì)老年DLBCL的有效性與安全性的研究。2007～2012年118例年齡>65歲,中位年齡72歲的新診斷DLBCL患者均接受21 d的R-CHOP方案治療,其中環(huán)磷酰胺和阿霉素劑量被減少25%;沒(méi)有人應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)作為預(yù)先的預(yù)防，但出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少或4級(jí)粒細(xì)胞減少時(shí)可予以G-CSF處置。結(jié)果顯示:總反應(yīng)率(ORR)為78%,完全緩解率為65.3%,2年的中位生存期和總生存率分別為60.6%和68.7%。毒性反應(yīng)方面,Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少分別為46.6%及10.2%。結(jié)果表明:減低劑量的R-CHOP方案比較以往標(biāo)準(zhǔn)劑量R-CHOP似乎不會(huì)降低老年患者的療效,而毒性反應(yīng)顯然是不能被忽略的事件。另一項(xiàng)多中心的Ⅱ期研究[15],51例年齡70～89歲,中位年齡76歲的DLBCL患者,35.3%患者伴有>2種的慢性疾病。初始治療是R-CHOP方案,劑量強(qiáng)度按Charlson Comorbidity inder(CCI)進(jìn)行調(diào)整。4個(gè)療程減低劑量R-CHOP聯(lián)合美羅華4次鞏固治療對(duì)于老年人具有良好的治療反應(yīng)和耐受性。 美國(guó)Pennsylvania大學(xué)研究組也發(fā)表了一項(xiàng)報(bào)告[16]:共有41例患者的資料被收集。年齡>65歲,中位年齡74歲,其中有8例病人>80歲,除了>80歲伴有更高的bcl-6表達(dá)外(75%比27%),在IPI、LDH、bcl-6等方面各年齡段均沒(méi)有不同。治療上,31例患者接受R-CHOP,2例接受R-HyperCVAD和1例接受R-CVP方案治療,7例(中位年齡77歲)患者接受半量R-CHOP方案治療。結(jié)果顯示:CR率為56%,中位PES為1年,中位OS為2年。對(duì)于年齡>80歲,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP治療者中位PFS僅為7月,而采用半量R-CHOP方案治療者中位PFS為11.7月。對(duì)于年齡>80歲“健康”者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的PFS要明顯短于“健康”的65～80歲患者。

針對(duì)非常高齡的DLBCL患者，GELA完成了一項(xiàng)針對(duì)150例年齡>80歲的DLBCL的研究，該研究是Ⅱ期的臨床試驗(yàn)，所用治療方案為減量的R-CHOP(R-miniCHOP)[17]。結(jié)果顯示：2年的總生存率為59%。2年P(guān)FS率為47%，治療耐受性良好者占72%。在多變量分析中，血清白蛋白水平是唯一的生存影響因子；死亡的58例患者中，33例與淋巴瘤進(jìn)展相關(guān)，12例與治療毒性相關(guān)。作者認(rèn)為：R-miniCHOP為非常老的老年病人提供了生存獲益，同時(shí)取得了安全性與有效性之間的較好平衡。最近，Chaibi等[18]報(bào)道了另1項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究。這是1項(xiàng)針對(duì)衰弱高齡DLBCL的單中心回顧性研究。資料來(lái)自2008～2011年74例老年患者；中位年齡為85歲(71～97歲)，84%患者>80歲，16%患者>90歲。92%患者伴隨>1種疾病，IPI 0～1分9例，2分28例，3分35例。61例被給予R-miniCHOP治療，3周1療程,共6個(gè)療程。其他病人做相應(yīng)的劑量調(diào)整或藥物調(diào)整治療。結(jié)果顯示：完全緩解率為59.5%；中位隨訪18月，11例復(fù)發(fā)。IPI與完全緩解率高度相關(guān)，1分者完全緩解率為87.56%,2分者完全緩解率為75%,3分者為43%。14%患者至少發(fā)生1次發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少相關(guān)事件。結(jié)論提示：R-miniCHOP對(duì)衰弱高齡DLBCL患者是有效的，但仍然伴有顯著的毒性反應(yīng)，既使已給予G-CSF預(yù)防性治療,伴IPI 3分的患者預(yù)后仍然極差。

4 支持治療

G-CSF應(yīng)用的臨床受益已被不少的文獻(xiàn)報(bào)告。1項(xiàng)包括158例侵襲性NHL病人的研究顯示,病人在VNCOP-B方案化療后隨機(jī)接受或不接受G-CSF,研究顯示中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著下降(23%比55%),臨床嚴(yán)重感染在應(yīng)用G-CSF組的發(fā)生率僅為5%,對(duì)照組為21%,但是2組的完全緩解率和ORR是相似的[19]。Doorduijn等[20]報(bào)道了一項(xiàng)涉及389例年齡>65歲NHL的類似研究,結(jié)果顯示2組的感染事件發(fā)生率、治療反應(yīng)率和總生存率基本相似?；谶@些相關(guān)的研究結(jié)果,有理由推斷:對(duì)于老年侵襲性淋巴瘤患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量化療時(shí),預(yù)防性給予G-CSF并未獲得明顯的臨床益處。只有在給予更強(qiáng)劑量化療時(shí),應(yīng)用G-CSF治療可以使嚴(yán)重感染的發(fā)生率顯著降低。

為了減低化療導(dǎo)致的毒性反應(yīng),細(xì)胞保護(hù)劑Amifostine已經(jīng)被試用于老年NHL患者。1項(xiàng)近期發(fā)表的Ⅱ期資料顯示:Amifostine不影響CHOP的療效,但化療的血液學(xué)毒性非常有限。雖然這些發(fā)現(xiàn)似乎很有趣,但需要進(jìn)一步的大量的Ⅱ期、Ⅲ期研究來(lái)探討它的臨床益處。

5 自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)

ASCT對(duì)于相對(duì)年輕的、伴有好的PS、沒(méi)有伴隨疾病的老年人來(lái)說(shuō)是可行和有效的。近期一項(xiàng)2612例DLBCL接受ASCT的研究報(bào)告[21],其中463例年齡>60歲,23%病人是初次完全緩解,71%是部分緩解或第2次或更多次的完全緩解。較年輕患者,老年患者的非復(fù)發(fā)死亡率是較高的。多因素分析顯示:年齡>60歲,更低的PS,難治性疾病者在移植中與非復(fù)發(fā)死亡相關(guān)。結(jié)論認(rèn)為:在有選擇的老年患者中進(jìn)行挽救性的ASCT是可行的,為了降低更高的治療相關(guān)死亡率需要仔細(xì)地選擇合適的患者。

6 最新的研究進(jìn)展

CHOP和類CHOP方案至今仍然是老年人彌漫大B淋巴瘤治療的基石。但是在臨床實(shí)踐中,伴發(fā)疾病和治療相關(guān)的毒性反應(yīng),包括心臟和血液學(xué)毒性的發(fā)生率是較高的,為了克服這些不利因素,一些新的治療方案不斷深入研究。近期發(fā)表一項(xiàng)美羅華聯(lián)合奧沙利鉑和吉西他濱(R-Gemox)治療DLBCL老年患者的中期報(bào)告[22]。絕大多數(shù)治療相關(guān)的不良反應(yīng)是中度,可以耐受。

Chiappella等[23]報(bào)道REAL07Ⅱ期研究；這是1項(xiàng)應(yīng)用R-CHOP聯(lián)合來(lái)那度胺治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的研究。資料表明：第1～14天，15 mg/d來(lái)那度胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHOP21，對(duì)于未治療的老年DLBCL患者是安全有效和可行的。Ⅱ期研究結(jié)果顯示92%的ORR和86%的完全緩解率。來(lái)那度胺的使用不會(huì)影響R-CHOP21的治療用藥。這是一個(gè)值得期待的結(jié)果，但需要更大量的Ⅲ期隨機(jī)研究來(lái)證實(shí)。

最近,Delarue等[24]發(fā)表了R-CHOP14與R-CHOP21在老年DLBCL的比較研究即LNHO3-6B GELA研究,結(jié)果表明 R-CHOP14與R-CHOP21在老年DLBCL中具有相似的有效性和安全性。

7 結(jié)語(yǔ)

高齡是淋巴瘤患者的不良預(yù)后因素，選擇能夠從治療中獲益的患者,并通過(guò)強(qiáng)有力的支持治療給予充分的抗腫瘤治療,有望提高治愈率。對(duì)于老年淋巴瘤患者,采用CGA評(píng)估系統(tǒng),結(jié)合IPI、ECOG或PS評(píng)分等,將更好地評(píng)估預(yù)后并指導(dǎo)治療。R-CHOP方案在老年DLBCL患者中耐受性好,有效率高,可以作為老年DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。新的治療方案也將逐步進(jìn)入到老年人的治療策略之中。

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