老年患者的糖尿病與認(rèn)知障礙

卞茸文

2型糖尿病是老年人中的一種常見疾病，國外有報道其約對30%的65～85歲人群產(chǎn)生影響［1］。較高的糖尿病發(fā)病率歸因于營養(yǎng)過剩和久坐不動的環(huán)境暴露，以及人口老齡化。同時，一些合并癥(如癡呆)的發(fā)病率也較前上升。高血糖可導(dǎo)致典型的腎臟、視網(wǎng)膜和外周神經(jīng)相關(guān)的糖尿病微血管并發(fā)癥。其他臨床相關(guān)的并發(fā)癥如大血管病變、糖尿病心肌病以及癡呆，亦可對健康產(chǎn)生顯著影響。

在21世紀(jì)，因得益于對血糖的干預(yù)和血管風(fēng)險因素的管理，糖尿病的長期治療使更多的患者壽命延長，越來越多的患者進入老齡階段。而老年患者的糖尿病(包括血糖、血管、代謝和炎癥環(huán)境)與大腦似乎是存在關(guān)聯(lián)的。近來研究顯示老年2型糖尿病是認(rèn)知功能減退或癡呆的一個危險因素。有大量數(shù)據(jù)顯示，糖尿病可損害大腦結(jié)構(gòu)和功能，程度輕重不等，可引起輕度認(rèn)知功能減退和受損，甚至癡呆。目前認(rèn)為老年癡呆患者中6%～8%是由糖尿病引起的［2］。而較好的代謝控制可能會阻止認(rèn)知功能下降的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者呼吁將大腦視為糖尿病損傷的靶器官之一［3］，并關(guān)注中樞性糖尿病腦病或神經(jīng)病變。認(rèn)知功能受損對于糖尿病患者而言，可導(dǎo)致自我管理能力受限，并需要加強護理，這對于代謝控制是不利的。對于臨床醫(yī)師而言，需要加強對糖尿病患者認(rèn)知功能的關(guān)注，這不僅可影響患者的生活質(zhì)量，而且也關(guān)系到糖尿病管理中患者的自我管理與疾病控制。因此，本綜述總結(jié)了2型糖尿病患者腦部結(jié)構(gòu)和功能的改變，以及相應(yīng)的處理和治療措施。

1 糖尿病與認(rèn)知功能的相關(guān)性

2型糖尿病的發(fā)病率隨年齡增長而增長，而老年癡呆的發(fā)生率也在增加。2型糖尿病和癡呆共同發(fā)生的比例也隨年齡而上升。但在20世紀(jì)80年代，有研究顯示阿爾茨海默病患者較少發(fā)生糖尿?。?］，而目前認(rèn)為該研究存在生存偏倚的可能。此后，有研究指出，老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能受損或癡呆的風(fēng)險較非糖尿病患者更高［5］。很多前瞻性觀察研究不斷報道2型糖尿病和癡呆之間具有相關(guān)性，糖尿病可增加癡呆的風(fēng)險 1.3～3.4 倍［6］。有數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病不僅與血管性癡呆相關(guān)，也與阿爾茨海默病相關(guān)［7］。觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，選取的觀察對象不同(中年人或是老年人)，以及所研究的癡呆類型不同，則相應(yīng)的癡呆風(fēng)險也是不同的。檀香山亞洲老齡化研究，選取一組在夏威夷的日本裔美國人進行研究［8］，顯示其發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險較非糖尿病病人增加了1.8倍，發(fā)展為血管性癡呆的風(fēng)險增加了2.3倍。還有一些研究顯示在老年糖尿病患者中，血管性癡呆的風(fēng)險增加到2.0～3.4倍，阿爾茨海默病增加到1.8～2.0 倍［9-10］。此外，有系統(tǒng)綜述顯示，2型糖尿病發(fā)生阿爾茨海默病風(fēng)險增加到1.59倍(1.15～2.7)［11］。雖然各研究的風(fēng)險增加比率各不相同，但均提示2型糖尿病與認(rèn)知功能受損和癡呆風(fēng)險的增加是相關(guān)的。

2 糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能減退的病因?qū)W

2.1 糖尿病和腦部結(jié)構(gòu) 有觀察性研究報道，老年2型糖尿病患者的腦部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。一些橫斷面研究結(jié)果顯示，與血糖正常的對照組相比，糖尿病患者確實更容易發(fā)生腦部結(jié)構(gòu)損害，其皮質(zhì)萎縮更嚴(yán)重，且白質(zhì)高信號更多［12］。這些研究發(fā)現(xiàn)，上述腦部結(jié)構(gòu)異常與原發(fā)性高血壓和血管疾病相關(guān)，也與糖尿病的一些具體參數(shù)相關(guān)，如糖尿病病程和空腹血糖水平。目前有關(guān)腦容量的研究聚焦在總的腦容量或動脈僵硬度指標(biāo)上，而有關(guān)糖尿病對腦部記憶和執(zhí)行功能潛在影響的研究尚不足。

2.2 發(fā)病機理 有關(guān)2型糖尿病和認(rèn)知功能障礙相關(guān)的證據(jù)是以大量不同研究為基礎(chǔ)的，但目前明確的基礎(chǔ)生化機制仍不十分明確。2型糖尿病患者發(fā)生癡呆和認(rèn)知受損的病因可能是多因素的。高血糖、高血脂、高血壓和輕度全身炎癥可導(dǎo)致大血管病變，可能會與腦部結(jié)構(gòu)變化、容量減少以及認(rèn)知功能減退相關(guān)，這在其他一些文章中也已提及［2，13］。

此外，有學(xué)者提出微血管機制［3］，有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在男性患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的增加與言語流暢性、思維靈活性以及處理速度的下降是相關(guān)的，但在女性患者并未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性［14］。也有研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變與語言流暢性以及處理速度的下降的相關(guān)性并非指與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)，而是在高血壓性視網(wǎng)膜病變中發(fā)現(xiàn)的［15］。這些研究提示，由視網(wǎng)膜病變所反映出的大腦微血管病變，對大腦結(jié)構(gòu)的改變以及隨后出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降產(chǎn)生了影響。

人們已對低血糖與認(rèn)知功能下降和癡呆風(fēng)險的相關(guān)性進行了研究，但結(jié)論并不一致。在一項研究中，嚴(yán)重低血糖似乎并不與認(rèn)知功能下降相關(guān)，但患有癡呆的患者似乎未來發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險更高［16］。相反，有研究發(fā)現(xiàn)，低血糖的頻率和嚴(yán)重程度似乎可增加癡呆的風(fēng)險［17］。這2個大樣本的2型糖尿病研究結(jié)果雖不一致，但提示在前瞻性研究中需對患者加強護理，因為可預(yù)見那些基線時認(rèn)知功能已有減退的老年患者可能正在向癡呆發(fā)展，其自主行為可能更容易增加低血糖風(fēng)險，例如忘記吃飯或不適當(dāng)?shù)恼{(diào)整藥物等。

遺傳因素可能影響或調(diào)節(jié)糖尿病對癡呆的作用。載脂蛋白Eε4基因型，是已知的可增加阿爾茨海默病風(fēng)險的基因型，在一些研究中，已評估了該基因型，有的研究認(rèn)為其與糖尿病相互作用導(dǎo)致認(rèn)知功能下 降［18］，也 有 研 究 不 支 持 該觀點［19］。

炎癥介質(zhì)可能也參與其中。糖尿病和肥胖與輕度全身炎癥反應(yīng)相關(guān)。炎癥反應(yīng)可增加血管疾病的風(fēng)險，但也可能直接參與了糖尿病患者認(rèn)知功能下降的病理過程，因為癡呆患者大腦炎癥反應(yīng)是增加的［20］。

參與糖尿病患者認(rèn)知功能下降的其他病理機制中內(nèi)分泌因素包括:相對胰島素缺乏，糖皮質(zhì)激素過度分泌［3］。胰島素在多數(shù)組織中是促進合成的。早期研究發(fā)現(xiàn)，慢性高胰島素血癥在血腦屏障下調(diào)了胰島素受體，且減少了大腦胰島素的轉(zhuǎn)運。在嚙齒目動物中，發(fā)現(xiàn)胰島素受體存在于海馬體中，且胰島素可增強記憶與學(xué)習(xí)能力［21］。大腦胰島素水平、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和腦部活動的變化與腦血管功能障礙相關(guān)，但也與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)，更重要的是與受損神經(jīng)元細(xì)胞修復(fù)相關(guān)。有關(guān)這一領(lǐng)域的進一步研究可能會說明糖尿病患者認(rèn)知功能下降的功能區(qū)，但可能需要依賴動物研究。

3 對糖尿病伴認(rèn)知功能受損老年患者的治療與管理

3.1 血糖控制 有研究表明，2型糖尿病患者的輕度認(rèn)知功能下降，可通過更好的血糖控制而部分逆轉(zhuǎn)［22］。有研究比較了羅格列酮和優(yōu)降糖的治療效果，發(fā)現(xiàn)這2個治療組對于患者在工作記憶的認(rèn)知功能方面有明顯的改善，但在學(xué)習(xí)和認(rèn)知速度方面則沒有作用［22］。這些研究提示代謝控制可能對于認(rèn)知功能方面有益。另一方面，嚴(yán)重低血糖事件可能與癡呆風(fēng)險的增加相關(guān)［17］。ACCORD-MIND 研 究 已 報道，強化降糖隨機干預(yù)40余月后，認(rèn)知功能和大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。研究結(jié)束時，嚴(yán)格血糖控制與總大腦容量增加相關(guān)，但通過一些方法評估認(rèn)知功能后，發(fā)現(xiàn)大腦功能方面并未獲益［23］。此外，ACCORD 研究意外發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的血糖控制伴隨死亡率的增加。因此，僅僅為了保持大腦容量(尤其是不能保護認(rèn)知功能)而嚴(yán)格控制血糖，似乎是不科學(xué)的。所以老年糖尿病患者的血糖控制應(yīng)該在降糖治療的獲益以及低血糖的風(fēng)險之間找到平衡點。

美國糖尿病協(xié)會提供了以下臨床指南:對于那些伴有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥的，生存期因合并癥而受限的，或者有明確認(rèn)知或功能障礙的，應(yīng)設(shè)定較為寬松的血糖控制目標(biāo)。這些患者也許從降低微血管并發(fā)癥方面并不能獲益很多，但嚴(yán)重的低血糖事件會帶給他們更大的傷害。但是，若患者血糖控制較差也可能會引起一些糖尿病的急性并發(fā)癥，包括脫水，傷口不愈合，以及高血糖高滲性昏迷等。最低限度的血糖控制目標(biāo)應(yīng)避免這些不良后果。

此外，糖尿病的藥物治療方案也應(yīng)避免復(fù)雜化，盡量減少藥物相關(guān)的低血糖風(fēng)險，且應(yīng)盡量減低飲食方案和儀器設(shè)備的復(fù)雜性。

3.2 對于糖尿病伴認(rèn)知功能受損患者的管理 糖尿病管理的重點之一在于患者自我管理，以達(dá)到血糖控制目標(biāo)和減少血管風(fēng)險。顯然，在伴隨多種并發(fā)癥的糖尿病患者中，直接的糖尿病自我管理必須有完好的認(rèn)知功能。根據(jù)糖尿病管理的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，每年需篩查并發(fā)癥，但并不包括對認(rèn)知功能的評估，甚至對于那些可能存在認(rèn)知功能減退的老年患者也缺乏相應(yīng)的評估。根據(jù)以上所述，可提出這樣的問題:我們是否應(yīng)將“大腦”或“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”作為另一個糖尿病并發(fā)癥的靶器官來評估?上述的證據(jù)顯示，糖尿病對大腦產(chǎn)生的不利影響，不僅是通過血管疾病和動脈粥樣硬化事件，而且逐漸使腦容量下降，并對執(zhí)行能力、信息處理能力和記憶力等方面的認(rèn)知功能產(chǎn)生損害。

大腦的這些重要區(qū)域功能的完整性對于糖尿病患者自我管理的建立是十分重要的。我們希望患者能夠?qū)τ谘巧吆偷脱前l(fā)生作出迅速的、正確的反應(yīng)，可對藥物或胰島素劑量進行調(diào)整。我們希望患者不僅能夠使用血糖監(jiān)測儀器，還希望當(dāng)血糖儀發(fā)生故障或測得值貌似不準(zhǔn)時能夠?qū)W會解決問題。然而，即使是那些自我管理技能已經(jīng)合理應(yīng)用了若干年的患者，隨著年齡的增長，他們認(rèn)知功能受損的風(fēng)險逐漸增加，老年患者是否能夠繼續(xù)保持精準(zhǔn)的自我調(diào)節(jié)呢?我們是否應(yīng)該更加重視對患者糖尿病自我管理能力的評估呢?相關(guān)的認(rèn)知功能評分表是否也應(yīng)納入≥70歲患者每年的并發(fā)癥篩查呢?如果需要，那么，簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)或類似的篩查工具就可以達(dá)到目的，還是需要更加復(fù)雜的評估方法來檢測糖尿病自我管理所涉及的大腦區(qū)域，例如對執(zhí)行能力和記憶力進行評測?同時，抑郁癥在糖尿病患者中十分常見，需要積極去排除，但臨床工作中選擇何種工具來對老年患者進行評估呢?

目前，為了篩查患者有無認(rèn)知功能受損，可運用神經(jīng)心理學(xué)評估問卷。MMSE是一種對整體認(rèn)知功能評測的量表，包括定向力，記憶力，計算力，語言能力，以及結(jié)構(gòu)性運用障礙。滿分是30分，通常23分或24分作為篩查癡呆的一個切點。van den Berg等［24］人有關(guān) 27項研究的系統(tǒng)綜述可以看出，糖尿病和癡呆的相關(guān)性在不同研究中所涉及的功能區(qū)域是不同的:63%的研究發(fā)現(xiàn)加工速度明顯受影響，50%的研究發(fā)現(xiàn)注意力受到影響，44%的研究發(fā)現(xiàn)記憶力受影響，分別有38%、33%、31%、22%的研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知靈活性、語言能力、一般智力、知覺與構(gòu)建受到影響。因此，對認(rèn)知速度的評估也許可以早期發(fā)現(xiàn)糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能減退。數(shù)字符號替換測試(DSST)是一種對認(rèn)知速度評估的檢測方法，執(zhí)行起來相對簡單。它由(例如9組)相應(yīng)的數(shù)字-符號組(后面接一串?dāng)?shù)字)組成。受試者必須盡快在每個數(shù)字下面寫出相應(yīng)的符號。然后計算在有限的時間內(nèi)(如90 s或者120 s)答對符號的數(shù)目。

如果發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能受損或者減退，需要做哪些干預(yù)呢?有效降低血管風(fēng)險因素是十分必要的，但保證糖尿病自我管理的安全性也同樣重要。當(dāng)患者就診咨詢時，應(yīng)評價其自我管理的行為、判斷是否正確，并幫助其建立安全有效的方式，對患者進行教育，并可輔以相關(guān)教育宣傳書冊和教育視頻。然而，尚無研究評價這些策略是否可阻止患者在自我管理中出錯，但這些策略似乎是大家所達(dá)成的共識。此外，某些情況下可能需要“一對一”的支持服務(wù)。家庭與患者之間的支持也可得益于一些特殊的糖尿病教育。

糖尿病與腦組織損失和認(rèn)知功能下降之間的聯(lián)系仍需進一步研究，以明確發(fā)病機制，并進行相應(yīng)的干預(yù)以減少不良后果。在此之前，臨床醫(yī)師有責(zé)任參與老年糖尿病患者的管理，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能減退，并對治療方案作出合理的調(diào)整，以降低危害。

4 結(jié)論

2型糖尿病和認(rèn)知功能障礙可能有共同的病理生理機制。有關(guān)認(rèn)知功能受損患者的糖尿病管理工作充滿挑戰(zhàn)，并存在著許多尚未解決的問題。結(jié)合目前全球老齡化的趨勢，開展有關(guān)2型糖尿病和認(rèn)知功能下降相關(guān)性的研究是十分重要的。弄清老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能下降的病理機制，可為阻止認(rèn)知障礙的發(fā)生與發(fā)展提供機會。

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