慢性腎臟病相關(guān)認知障礙研究進展

韋存勝 徐俊

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指各種原因?qū)е履I臟損傷或腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)＜60 ml/(min·1.73 m2)，持續(xù)時間≥3月［1］。由于其常有腎衰竭的不利結(jié)局、伴發(fā)心血管病、過早死亡，已成為一個全球性公共健康問題，其全球患病率約為8%～16%［2］，且隨著經(jīng)濟社會發(fā)展，其發(fā)病率與患病率也在逐年增加。國內(nèi)外大量文獻報道，CKD患者多存在認知功能損傷，認知功能障礙嚴重影響患者生活質(zhì)量，降低患者生存率，給家人和社會帶來嚴重的經(jīng)濟和社會負擔。到目前為止，國內(nèi)對CKD患者認知功能損傷的認識仍嚴重不足，尤其是對CKD早期輕度認知功能損傷(mild cognitive impairment，MCI)的診斷和治療仍明顯滯后，因此，本文主要就CKD患者的認知功能損傷最新流行病學、認知損傷特點、早期識別與診斷以及預防和治療進行綜述，以提高臨床工作者對CKD患者認知損傷的認識。

1 CKD認知損傷的流行病學

認知功能損傷可發(fā)生在CKD的各個時期，隨著腎功能的不斷惡化(GFR的下降)，認知功能障礙的發(fā)病率和嚴重程度也在不斷增加。文獻提示認知功能障礙的嚴重程度與GFR水平顯著相關(guān)。與GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)的人群相比，GFR＜60 ml/(min·1.73m2)的患者3MS評分的下降幅度增長為0.64(95%CI:0.51～0.77)分/年，DSST評分的下降幅度增長為0.42(95%CI:0.28，0.56)分/年，尤其是老年CKD患者，其認知障礙的發(fā)生風險更高。當 GFR水平＜45 ml/(min·1.73m2)時，與較高GFR水平相比，認知功能障礙的發(fā)生風險增加將超過 2 倍(OR:2.43)［3］，這提示，一旦CKD患者的GFR水平降至正常值的一半，應注重對患者認知功能的檢查與評估［4］。Khatri等［5］對 2172 名受試者的一項大樣本、前瞻性隊列研究，以改良電話隨訪認知狀態(tài)(TICS-m)評估認知功能，以肌酐清除率(CCI)、計算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐水平評估腎功能，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整混雜因素后，CCI＜60 ml/min和CCI在60～90 ml/min之間的受試者與CCI＞90 ml/min的受試者相比，均表現(xiàn)出TICS-m評分顯著降低，提示在輕度腎功能不全的患者，仍表現(xiàn)出顯著的認知水平降低。Kurella等［6］對女性患者心臟雌激素/孕激素替代研究中，共納入1015名年齡＜80歲的女性患者，觀察到eGFR每遞減10 ml/(min·1.73m2)，其認知障礙的風險約增長10%～25%。Seliger等［7］對 477名老年CKD患者進行長達6年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，中等程度的腎功能不全可使癡呆的患病風險增加37%(95%CI:1.06～1.78)。對于慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)并接受血液透析的患者，其認知功能損傷的發(fā)病率將更高，Murray等［8］研究得出在血液透析患者中有大約70%存在中度或重度認知功能損傷，這和接受腹膜透析治療的患者比例基本相同。以往的研究結(jié)果一般認為，CRF接受血液透析的患者認知損傷的患病率約為40%～60%［9］，但最新的數(shù)據(jù)顯示，其認知損傷的患病率約為30%～70%［10］。此外，CKD 還可顯著增加患者認知功能下降的速度，Buchman 等［11］在2009年進行了1項對886名老年患者前瞻性、觀察性隊列研究，在調(diào)整年齡、性別、文化程度等因素后，低eGFR水平可顯著增加認知功能的下降速度(P=0.017)，eGFR降低15 ml/(min·1.73 m2)所致的認知功能下降程度大約相當于年齡增加3年所致的認知水平下降程度。綜上，CKD嚴重影響患者的認知水平，其認知障礙的嚴重程度與腎功能損傷的嚴重程度(eGFR水平)顯著相關(guān)，尤其是CRF患者，其認知損傷的發(fā)病率、患病率和嚴重程度均顯著增高，同時低GFR水平可顯著加快患者認知功能的損傷速度。

2 CKD認知損傷特點

CRF患者常伴有顯著的認知功能損傷，主要表現(xiàn)在智能水平、集中注意力、大腦加工處理速度、執(zhí)行功能、以及瞬時和延遲記憶。這在越來越多的臨床研究中得到證實。早在20世紀70年代，Ginn等［12］在對24例接受血液透析的尿毒癥患者的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，這些患者在進行連線測驗時，其表現(xiàn)與血清肌酐水平顯著相關(guān)，即隨著血清肌酐水平的增加，其連線測驗的得分也在不斷下降。80年代初，Ryan等［13］對24例 CRF尿毒癥的患者進行分析研究發(fā)現(xiàn)，這些患者與正常成人相比，在信息、理解和語言方面沒有顯著差異，而在設(shè)計和對象處理上則顯著降低，這些均可提示CRF患者執(zhí)行能力的損傷更加突出。由于早期對認知損傷的評估局限于小的樣本量及方法限制，且研究對象多為重度CRF患者，研究結(jié)果與實際之間往往有較大的偏差。

隨著透析的普及，CRF患者的存活率和生存時間明顯提高，各種臨床大型試驗的開展以及評估方法的完善，人們對CRF患者認知損傷的認識也在不斷加深。CRF患者認知功能損傷是普遍存在的，但是對于CKD患者認知損傷特點，國內(nèi)外研究還存有爭議。美國國家健康和營養(yǎng)第3次調(diào)查顯示［14］，中度的CKD［eGFR:30～59 ml/(min·1.73 m2)］患者學習能力較差，集中注意力和視覺注意力損傷顯著。Elias等［15］對923名 CKD 患者進行一項橫斷面研究，在排除心血管疾病和腦卒中等危險因素后，CKD患者在整體認知功能、視空間及重復和記憶方面等表現(xiàn)出明顯的損傷。Thornton等［16］在 2007年對 51 例GFR＜60、年齡＞55歲的CRF患者進行病例對照研究，對所有患者進行延遲記憶功能、D-KEFS、數(shù)字連線測試及顏色詞匯干擾測試，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，CRF患者在各方面均表現(xiàn)明顯的減退，尤其是在語言記憶方面損害更為突出，但并沒有發(fā)現(xiàn)認知功能與CRF的嚴重程度有明顯相關(guān)性。目前，一般認為，CKD患者認知功能損傷主要以執(zhí)行功能、延遲記憶和注意力為主，尤其是執(zhí)行功能的損傷更加突出。

3 CKD認知損傷的早期識別及診斷

認知損傷常導致患者執(zhí)行功能、記憶力、邏輯思維及判斷力的下降，影響管理及藥物治療的依從性，并增加2次住院率及死亡率，因此，應加強對CKD患者認知功能損傷的早期識別與診斷，尤其是CKD 3期及以后的患者［4］。對于早期發(fā)現(xiàn)的認知功能損傷患者，及時調(diào)整臨床治療策略，對改善患者預后，減輕患者家庭及社會負擔至關(guān)重要。

對于CKD患者認知功能的篩查，臨床主要依賴于各種神經(jīng)心理檢查量表。常用的評估量表主要有蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、MMSE、Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)、3MS等。MoCA被廣泛應用于CKD患者認知功能的研究中，其主要檢測的認知功能包括:(1)執(zhí)行功能(注意和決策能力);(2)口頭記憶;(3)語言;(4)視空間能力。MoCA識別MCI和癡呆的敏感度分別為90%和100%，與之相比，MMSE的敏感度只有18%和 87%［4］。MoCA 評分＜26分提示至少存在輕度認知功能損傷，此時可對患者進行定期檢測及藥物輔助治療。MMSE由于存在天花板效應，對MCI診斷的敏感性較差，因此不應作為CKD認知損傷的早期識別及診斷工具，可作為一般認知功能的篩查工具。ACE-R是劍橋大學根據(jù)大量經(jīng)驗設(shè)計并修訂的，包含MMSE，是ACE的修訂版。量表主要評估5個方面的認知功能，分別是注意力和定向力(18分)、記憶力(26分)、語言流利性(14分)、語言(26分)以及視空間(16分)，總分100分，為上述5個子分數(shù)的總和，分值越高，認知功能越好。目前，ACE-R量表已被譯成28種語言并在39個國家癡呆相對高發(fā)的人群中進行研究，對診斷MCI有較高的敏感度與特異度［17］，可用作CKD患者MCI的早期識別與診斷工具。3MS是一個簡捷、全面的認知功能評估量表，主要是對定向力、注意力、語言、運用功能、瞬時及延遲記憶等方面的評估，分數(shù)為0～100分，得分越高，表示認知功能越好［18］。

我們課題組開發(fā)了從照料者角度(他評)反映患者認知功能的認知障礙初步評價表(Cog-12)，并初步證實了其在認知功能檢測中的作用［19］，Cog-12 量表簡單易于操作，不受患者性別、年齡、婚姻、受教育年限和病程的影響，條目簡潔易懂，無需專門培訓，整個評估時間＜5 min，不需要患者閱讀及書寫，可同樣適用于CKD患者認知功能的篩查，Cog-12對于 CKD患者 MCI的篩查能力仍有待進一步的研究。

4 CKD認知損傷的預防和治療

對于存在認知功能損傷的CKD患者，臨床應建立有效的監(jiān)督與隨訪機制，定期檢測患者的認知功能水平，預防和治療主要從以下2個方面。

4.1 對患者原發(fā)病和并發(fā)癥的預防和治療 CKD患者認知功能水平的下降與多種因素有關(guān)，臨床和亞臨床的腦血管病以及CKD引起的各種并發(fā)癥如:貧血、高血壓、糖尿病、高尿酸、低蛋白血癥等，CKD患者與正常人群相比，有更高的亞臨床腦血管病的發(fā)生率［20］;除了傳統(tǒng)的血管危險因素，包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、抽煙以及心血管疾病外，還包括其他非傳統(tǒng)血管危險因素，主要有高同型半胱氨酸血癥、凝血異?；蚋吣隣顟B(tài)、炎癥和氧化應激等［21］;此外，非血管危險因素在認知功能下降的進展中發(fā)揮作用，在CKD患者中，貧血與認知障礙顯著相關(guān)，且神經(jīng)心理檢查結(jié)果可隨著貧血糾正而提高［22］;CKD患者服用多種藥物以及最佳劑量的不確定性使其更容易受到藥物不良反應及藥物間相互作用的影響;CKD患者還常伴有睡眠障礙，這些均可影響患者的認知功能［23］。因此，加強對CKD患者認知功能損傷各種危險因素的預防與控制，可有效減少CKD認知功能障礙的發(fā)生。4.2 針對認知功能損傷的藥物治療 藥物治療是對認知功能損傷的主要治療手段，由于CKD患者存在腎功能不全、藥物代謝率低以及多種不同的并發(fā)癥，因此，對CKD認知損傷的藥物治療應從小劑量開始，遵循個體化原則。目前可選的治療藥物主要有以下幾類［24］。

4.2.1 膽堿酯酶抑制劑:常用的有多奈哌齊:是1996年FDA批準的第2個治療認知障礙的藥物，具有良好的選擇性，且服用方便、半衰期長、耐受性好，輕中度腎功能不全無需調(diào)整用量，重度腎功能不全患者應減量，已經(jīng)成為目前應用最廣泛的治療認知障礙的藥物?？ò屠『褪級A甲因主要通過腎臟代謝，CKD患者不宜使用。

4.2.2 NMDA受體拮抗劑:代表藥物為鹽酸美金剛，具有防止神經(jīng)元損傷和凋亡的作用，目前已在臨床廣泛應用，療效肯定、不良反應小，患者易耐受。對于CKD輕至中度腎功能減退患者，可以使用，但需注意調(diào)整劑量，重度腎功能損傷患者不宜使用。

4.2.3 改善腦代謝藥:主要包括奧拉西坦、胞磷膽堿鈉、銀杏葉制劑等，主要不良反應為胃腸道不適及嗜睡;嚴重腎功能異?；颊卟灰耸褂谩?/p>

綜上，CKD患者多伴有認知功能的損傷，其認知障礙的嚴重程度與腎功能損傷的嚴重程度(eGFR水平)顯著相關(guān)。CKD患者的認知損傷特點主要以執(zhí)行和記憶能力損傷為主，因此，在臨床實踐中，對于CKD患者要加強對其認知水平的早期篩查和診斷，并積極控制傳統(tǒng)血管性及非血管性危險因素，一旦發(fā)現(xiàn)CKD患者出現(xiàn)認知功能損傷，均應在早期進行規(guī)范和個體化的干預。

［1］Levey AS，Eckardt KU，Tsukamoto Y，etal.Definition and classification of chronic kidney disease:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)［J］.Kidney Int，2005，67(6):2089-2100.

［2］Jha V，Garcia-Garcia G，Iseki K，etal.Chronic kidney disease:global dimension and perspectives［J］.Lancet，2013，382(9888):260-272.

［3］Yaffe K，Ackerson L，Kurella Tamura M，etal.Chronic kidney disease and cognitive function in older adults:findings from the chronic renal insufficiency cohort cognitive study［J］.J Am Geriatr Soc，2010，58(2):338-345.

［4］Murray AM，Knopman DS.Cognitive impairment in CKD:no longer an occult burden［J］.Am J Kidney Dis，2010，56(4):615-618.

［5］Khatri M，Nickolas T，Moon YP，etal.CKD associates with cognitive decline［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20(11):2427-2432.

［6］Kurella M，Yaffe K，Shlipak MG，etal.Chronic kidney disease and cognitive impairment in menopausal women［J］.Am JKidney Dis，2005，45(1):66-76.

［7］Seliger SL，Siscovick DS，Stehman-Breen CO，etal.Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults:the Cardiovascular Health Cognition Study［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(7):1904-1911.

［8］Murray AM，Tupper DE，Knopman DS，etal.Cognitive impairment in hemodialysis patients is common［J］.Neurology，2006，67(2):216-223.

［9］Sarnak MJ，Tighiouart H，Scott TM，etal.Frequency of and risk factors for poor cognitive performance in hemodialysis patients［J］.Neurology，2013，80(5):471-480.

［10］Drew DA，Weiner DE.Cognitive impairment in chronic kidney disease:keep vascular disease in mind［J］.Kidney Int，2014，85(3):505-507.

［11］Buchman AS，Tanne D，Boyle PA，etal.Kidney function is associated with the rate of cognitive decline in the elderly［J］.Neurology，2009，73(12):920-927.

［12］Ginn HE，Teschan PE，Walker PJ，etal.Neurotoxicity in uremia［J］.Kidney Int Suppl，1975，(3):357-360.

［13］Ryan JJ，Souheaver GT，DeWolfe AS.Intellectual deficit in chronic renal failure.A comparison with neurological and medical-psychiatric patients［J］.J Nerv Ment Dis，1980，168(12):763-767.

［14］Hailpern SM，Melamed ML，Cohen HW，etal.Moderate chronic kidney disease and cognitive function in adults 20 to 59 years of age:Third National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES Ⅲ)［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18(7):2205-2213.

［15］Elias MF，Elias PK，Seliger SL，etal.Chronic kidney disease，creatinine and cognitive functioning［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(8):2446-2452.

［16］Thornton WL，Shapiro RJ，Deria S，etal.Differential impact of age on verbal memory and executive functioning in chronic kidney disease［J］.J Int Neuropsychol Soc，2007，13(2):344-353.

［17］Pendlebury ST，Mariz J，Bull L，etal.MoCA，ACE-R，and MMSE versus the National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neuropsychological Battery after TIA and stroke［J］.Stroke，2012，43(2):464-469.

［18］Bland RC，Newman SC.Mild dementia or cognitive impairment:the Modified Mini-Mental State examination(3MS)as a screen for dementia［J］.Can J Psychiatry，2001，46(6):506-510.

［19］梅剛，陸蓉，徐俊，等.認知障礙初步評價表在中重度阿爾茨海默病中的初步應用［J］.南京醫(yī)科大學學報自然科學版，2014，34(5):637-640.

［20］Seliger SL，Sarnak MJ.Subclinical vascular disease of the brain in dialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，2007，50(1):8-10.

［21］Madero M，Gul A，Sarnak MJ.Cognitive function in chronic kidney disease［J］.Semin Dial，2008，21(1):29-37.

［22］Stivelman JC.Benefits of anaemia treatment on cognitive function［J］.Nephrol Dial Transplant，2000，15(Suppl 3):29-35.

［23］Iliescu EA，Coo H，McMurray MH，etal.Quality of sleep and health-related quality of life in haemodialysis patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2003，18(1):126-132.

［24］王凱，于美芝，孫珊珊.治療認知功能障礙藥物與合理應用［J］.人民軍醫(yī)，2014，(1):91-92.