帕金森病常見精神障礙的臨床表現(xiàn)及藥物治療

陳伶 孫奕

帕金森病 (Parkinson＇s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀，同時(shí)可合并幻覺、妄想、抑郁等精神病性癥狀。這些神經(jīng)精神癥狀不僅對患者的身體造成嚴(yán)重傷害，而且給患者心理帶來不容忽視的影響，使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步下降，從而加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，PD患者精神癥狀的治療不容忽視?，F(xiàn)就PD引起的精神癥狀的臨床表現(xiàn)及藥物治療綜述如下。

1 PD引起的精神癥狀的臨床表現(xiàn)

1.1 幻覺與妄想 視幻覺為PD患者最主要的精神癥狀，常表現(xiàn)為動(dòng)物、人物，也可表現(xiàn)為物體、線條、墻上的圖案等等沒有生命的個(gè)體。視幻覺的內(nèi)容可能被清晰地看見，也可能表現(xiàn)模糊，有的表現(xiàn)為正常的個(gè)體，也可能表現(xiàn)為扭曲的人物形象［1］。

視幻覺的內(nèi)容表現(xiàn)較為固定，當(dāng)幻覺出現(xiàn)時(shí)，通常和患者沒有互動(dòng)。Goetz等［2］在研究中發(fā)現(xiàn)，幻覺的出現(xiàn)與低感官環(huán)境的關(guān)聯(lián)度要高于與藥物劑量的相關(guān)程度。推測可能是活動(dòng)的環(huán)境抑制了幻覺的出現(xiàn)。類似的，除非PD患者非常疲憊，很少發(fā)現(xiàn)PD患者會(huì)在辦公環(huán)境中出現(xiàn)視幻覺。與視幻覺不同的是，聽幻覺常常是模糊的，伴隨著其他吵雜的聲音?；寐犛袝r(shí)會(huì)與視幻覺合并出現(xiàn)。

在接受治療的PD患者中，大約有8%存在妄想［3］。最常見的妄想內(nèi)容為被竊妄想，或者妄想房子不是他們自己的，懷疑配偶的不忠、自己被拋棄，或者妄想入侵者與他們共處一室，妄想護(hù)理人員企圖對他們進(jìn)行謀害等等。然而，在精神分裂癥中常見的思維被播散、思維聯(lián)想松弛和一些陰性癥狀在PD患者中并不常見。Stefanis等［4］通過對 4例PD患者的觀察發(fā)現(xiàn)妄想在PD患者中是一種獨(dú)立的癥狀，不隨警覺性、視幻覺或癡呆而發(fā)生改變。

1.2 抑郁 相對于骨性關(guān)節(jié)炎或糖尿病等其他慢性疾病，在PD患者中，抑郁更為常見。抑郁是PD中最常見的精神癥狀。曾有研究指出，抑郁是損害PD患者生活質(zhì)量的最重要的影響因素［5］。因?yàn)槿狈σ粋€(gè)一致且明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各家報(bào)道的發(fā)病率并不一致，目前較為公認(rèn)的發(fā)病率約為40%。而在社區(qū)為背景的研究中，PD患者抑郁癥的發(fā)病率為3% ～8%［6］。由于動(dòng)作遲緩及表情淡漠癥狀的重疊，臨床上診斷帕金森病伴發(fā)抑郁(depression with Parkinson＇s disease，dPD)較為困難，經(jīng)常漏診，很多dPD患者未能接受及時(shí)的治療。

1.3 譫妄 是一種以興奮性增高為主的高級神經(jīng)中樞急性活動(dòng)失調(diào)狀態(tài)，臨床主要表現(xiàn)為意識模糊、定向力喪失、感覺錯(cuò)亂、躁動(dòng)不安、語言雜亂。譫妄常伴隨著幻覺的出現(xiàn)，尤以幻視為多，形象生動(dòng)鮮明，也可有幻聽、視物變形、幻想性錯(cuò)覺，也可有短暫片斷的妄想，癥狀晝輕夜重，睡眠節(jié)律紊亂，事后不能回憶。Noé－Sebastián 等［7］在研究中指出，PD 患者未來發(fā)生譫妄的可能性是正常人的2.1～8.1倍，而在接受左旋多巴治療的PD患者中，譫妄的發(fā)生率為5% ～25%。Serrano－Due?as等［8］指出，譫妄本身就是癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)因素。而認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的損傷也相互影響，并最終導(dǎo)致個(gè)體的死亡。

1.4 認(rèn)知功能障礙 癡呆和認(rèn)知功能受損在PD患者中非常常見，導(dǎo)致PD患者更高的死亡率。PD癡呆以皮質(zhì)下功能障礙為主，即執(zhí)行功能障礙綜合征［9］。研究指出PD患者早期即能出現(xiàn)執(zhí)行功能的下降［10］。非癡呆的PD患者認(rèn)知功能受損可能表現(xiàn)在多個(gè)方面，而發(fā)生癡呆時(shí)，各種智力活動(dòng)均逐漸減退。記憶力障礙以近記憶減退為主，理解力、判斷力和計(jì)算力等均差，并伴有情感淡漠、懶散、無欲等癥狀。晚期不言不語，呈植物狀態(tài)。并有文獻(xiàn)報(bào)道PD引起的癡呆以輕中度為多，約占80%，重度者僅占20%。但高齡患者癡呆程度較重，≥70歲重度患者占65%。PD患者的認(rèn)知功能隨著時(shí)間的推移而下降，可能最終發(fā)展為癡呆［11－13］。早期未接受治療的、有認(rèn)知功能的、未發(fā)生癡呆的PD患者將來可被分成兩種臨床類型:一類為在PD診斷后5～10年發(fā)生癡呆的中期PD癡呆(mid－stage PD dementia，MPDD)，第二類為在PD診斷10年后發(fā)生癡呆的晚期PD 癡 呆 (late－stage PD dementia， LPDD)［14］。發(fā)病年齡晚、癡呆家族史、嚴(yán)重的錐體外系癥狀、受教育水平低、服用左旋多巴后出現(xiàn)精神癥狀等是PD癡呆的危險(xiǎn)因素［9，11，15］。

1.5 睡眠障礙 在PD患者中，睡眠障礙成為主要損害生活質(zhì)量的原因之一。睡眠維持困難(淺睡眠和片段睡眠)、入睡困難是PD患者最早出現(xiàn)也是最常見的睡眠障礙。在老年人中，睡眠障礙也非常常見，這提示我們，高齡可能是PD患者睡眠障礙的原因之一。其他一些睡眠相關(guān)的癥狀包括:白天過多的睡眠、異睡癥等［16－17］。

2 PD常見精神障礙的治療

2.1 幻覺與妄想 非典型抗精神病藥物的選擇多基于精神癥狀緩解的情況和藥物的不良反應(yīng)。與典型抗精神病藥相比較，非典型抗精神病藥物是更強(qiáng)大的多巴胺D2受體阻滯劑，因此，非典型抗精神病藥物也可加重PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。用于治療PD患者精神癥狀的非典型抗精神病性藥物有氯氮平、喹硫平、利培酮等。一項(xiàng)Meta分析指出，在針對PD患者精神癥狀的治療中，只有氯氮平被認(rèn)為是有效的(Level B)，喹硫平可能有效(Level C)，而奧氮平被認(rèn)為是無效的(Level B)［18－19］。

氯氮平與多巴胺D4受體有很高的親和力，另外它也與腎上腺素能受體、類膽堿能受體、組胺及五羥色胺能受體相互作用。常用劑量為6.25～50 mg/d。氯氮平可以改善PD患者視幻覺、譫妄等精神病性癥狀，且不加重PD運(yùn)動(dòng)癥狀。一項(xiàng)Meta分析指出，氯氮平是被推薦用于治療PD精神癥狀的第二代抗精神病藥物［20］。de Jong 等［21］的研究指出氯氮平是治療PD患者精神癥狀的理想選擇。然而使用氯氮平需注意它有引起粒細(xì)胞缺乏的可能。在使用氯氮平治療的最初6月中，需要每周進(jìn)行血象的檢查，此后可每2周甚至1月進(jìn)行1次血象的檢查。除了粒細(xì)胞缺乏，氯氮平在個(gè)別患者中還可能引起體位性低血壓、嗜睡等癥狀［22］。

2.2 抑郁 對PD患者抗抑郁治療失敗的原因主要在于藥物治療起效時(shí)間較長，大約需要2～3周，其次就是由于抗抑郁藥物的不良反應(yīng)。PD患者的抑郁癥狀在進(jìn)行藥物治療時(shí)需要足夠的劑量及時(shí)間來控制及防止疾病的復(fù)發(fā)。三環(huán)類抗抑郁藥物(TCAs)會(huì)導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，而PD患者本身即存在這種癥狀，因而無法接受。另外三環(huán)類藥物還能加劇PD患者的體位性低血壓及抗膽堿能不良反應(yīng)，進(jìn)而對PD患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生進(jìn)一步的影響。PD患者抗抑郁治療最為常用的為五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物。Devos等［23］對 PD 抑郁的患者使用西酞普蘭20 mg/d進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，患者抑郁癥狀明顯改善。一項(xiàng)應(yīng)用普拉克索對323例PD抑郁患者進(jìn)行治療的多中心、大樣本、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，該藥可降低PD患者抑郁評分(Ⅰ級證據(jù))［24］。

2.3 譫妄 3項(xiàng)針對PD譫妄的隨機(jī)對照試驗(yàn)中使用了抗精神病藥物。譫妄狀態(tài)的PD患者可給予適量抗精神病藥，如氯丙嗪50～100 mg，2～3 次/d，或奮乃靜2～6 mg，2～3次/d;劑量宜由小量開始，酌情緩增，也可小量肌肉注射，1～2次/d，使其鎮(zhèn)靜。年老體弱者用量要小，以防意外［8］。

2.4 認(rèn)知功能障礙 由于PD患者認(rèn)知功能損害與多巴胺、膽堿能，以及去甲腎上腺素能、谷氨酸的活動(dòng)相關(guān)，因此，基于神經(jīng)遞質(zhì)的治療，可改善PD患者的認(rèn)知狀況。循證醫(yī)學(xué)分析表明，使用膽堿酯酶抑制劑可改善PD癡呆患者的認(rèn)知功能及行為異常癥狀［25－27］。

多奈哌齊對改善PD患者認(rèn)知功能有一定益處，且不會(huì)加重PD癥狀［1］。在多奈哌齊與利凡斯的明的雙盲對照研究中，2種藥物對改善PD患者認(rèn)知功能均有一定效果，但利凡斯的明加重了PD患者的震顫癥狀。

2.5 睡眠障礙 治療PD患者睡眠障礙首先須找出睡眠障礙的原因。就寢時(shí)服用左旋多巴緩釋制劑可有效幫助減少早晨出現(xiàn)的PD癥狀。左旋多巴聯(lián)合使用兒茶酚胺－0－甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)時(shí)(如恩他卡朋、托卡朋等)，可增強(qiáng)左旋多巴的效力。此外，夜間醒后服用左旋多巴的標(biāo)準(zhǔn)制劑及緩釋劑也有一定幫助。對有失眠癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙的PD患者，唑吡坦有很好的鎮(zhèn)靜及放松肌肉的作用。據(jù)報(bào)道，盡管對客觀睡眠幫助不大，但PD患者每晚服用3 mg褪黑素可有效改善主觀睡眠。晚間服用12 mg褪黑素，可有效緩解PD患者快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，可能的不良反應(yīng)包括早晨頭痛、早上嗜睡、妄想及幻覺。睡前服用低劑量的氯硝西泮(0.5～1.0 mg)可以有效改善80%～90%PD患者快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，但目前缺乏相應(yīng)的對照研究。然而，過多劑量的氯硝西泮則會(huì)導(dǎo)致夜間意識不清、白天過多的睡眠及加重阻塞性呼吸睡眠暫停。普拉克索也可改善PD患者快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，少數(shù)病例報(bào)告多奈哌齊可改善PD患者快速眼動(dòng)睡眠行為障礙［28－29］。

PD患者精神障礙非常常見，嚴(yán)重影響了PD患者的生活質(zhì)量，應(yīng)當(dāng)引起廣大臨床醫(yī)生的重視，在診治PD患者時(shí)，應(yīng)詳細(xì)的詢問病史并有針對性的進(jìn)行治療，提高PD患者的生活質(zhì)量。

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