肝移植術(shù)后并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的診治進(jìn)展

張魯洲，鄭虹（.天津醫(yī)科大學(xué)第一中心臨床學(xué)院，天津3009；.天津市第一中心醫(yī)院移植科，天津3009）

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH），肝移植術(shù)后偶發(fā)HPS，但其臨床表現(xiàn)隱匿、診斷困難，常因治療不及時(shí)而導(dǎo)致嚴(yán)重后果。國(guó)內(nèi)外關(guān)于肝移植術(shù)后并發(fā)HPS的報(bào)道較少，且多為病例報(bào)道，本文就其診治進(jìn)展做以概述。

HPS是一組以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起多器官浸潤(rùn)及全血細(xì)胞減少為特征的癥候群，病情兇險(xiǎn)，病死率高。根據(jù)發(fā)病原因分為兩大類：一類為原發(fā)性或家族性，另一類為繼發(fā)性即獲得性，后者可由感染及腫瘤等原因引發(fā)［1］。肝移植術(shù)后并發(fā)HPS多屬于后者。

1 發(fā)病機(jī)制

肝移植術(shù)后并發(fā)HPS多由病毒、細(xì)菌等感染所致，其中又以巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染最為常見(jiàn)［2］。肝移植患者由于終末期肝病機(jī)體抵抗力降低、術(shù)后使用大量免疫抑制劑、各種侵入性操作的應(yīng)用、血液透析、長(zhǎng)期臥床以及重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）監(jiān)護(hù)時(shí)間長(zhǎng)等因素導(dǎo)致術(shù)后感染病毒、細(xì)菌等風(fēng)險(xiǎn)增加［3-4］，而相關(guān)病毒及其他感染源導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常、免疫活性細(xì)胞積聚及炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，成為感染相關(guān)性HPS發(fā)病的重要機(jī)制。

病毒、細(xì)菌等感染因素作用于機(jī)體，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）等大量細(xì)胞因子。其中，IL-1和IL-6可通過(guò)血-腦脊液屏障作用于下丘腦的體溫調(diào)定點(diǎn)，引起發(fā)熱［5］。TNF-α和IFN-γ等對(duì)骨髓造血起到負(fù)調(diào)控作用，即抑制骨髓造血功能，從而導(dǎo)致各類血細(xì)胞的減少。同時(shí)，高水平的IFN-γ持續(xù)激活巨噬細(xì)胞，分泌IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18和TNF-α等細(xì)胞因子。IL-10雖為負(fù)性調(diào)控因子，可抑制Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，但僅發(fā)揮有限作用。上述過(guò)程中，細(xì)胞因子的大量分泌及刺激，使活化的巨噬細(xì)胞功能失控，可在骨髓及其他器官中出現(xiàn)吞噬紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板及細(xì)胞碎片等自身造血成分的現(xiàn)象［6］。Janka等［7］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α和 IFN-γ等炎癥因子的升高是引發(fā)骨髓抑制進(jìn)而導(dǎo)致血細(xì)胞減少的最主要原因，而巨噬細(xì)胞和組織細(xì)胞過(guò)度活化、并通過(guò)吞噬血細(xì)胞引起血細(xì)胞減少為次要原因。此外，TNF-α升高可抑制脂蛋白脂肪酶水平，導(dǎo)致甘油三酯（TG）水平升高；活化巨噬細(xì)胞不僅分泌鐵蛋白，還可激活纖溶酶原，導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥；活化淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生大量可溶性IL-2受體（sCD25）。故此，在HPS患者外周血中可檢測(cè)到高水平表達(dá)的血清鐵蛋白和sCD25［7-8］。大量淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)器官，最終將發(fā)展為HPS的全身多器官嚴(yán)重表現(xiàn)［9］。

2 診 斷

肝移植術(shù)后并發(fā)HPS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)檢查等。

2.1 臨床表現(xiàn)

因感染誘發(fā)的HPS多急性起病，常有高熱、頭昏、乏力及肌肉酸痛；部分患者有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腰痛、嗜睡、胸悶等癥狀。體征主要有貧血、出血、肝脾及淋巴結(jié)腫大，少數(shù)患者伴有胸膜炎、腹膜炎乃至心包炎；急性發(fā)病者可出現(xiàn)休克等［10］。

傅斌生等［11］回顧分析了14例2001年以來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的肝移植術(shù)后并發(fā)HPS病例的相關(guān)資料。在臨床表現(xiàn)方面，14例均有發(fā)熱；9例患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，包括咳嗽、呼吸困難；6例患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括腹瀉、腹痛或嘔吐等；3例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括昏迷或抽搐。在體格檢查方面，肝脾腫大患者8例，淺表淋巴結(jié)腫大2例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

診斷HPS的相對(duì)特異性檢測(cè)指標(biāo)有：甘油三酯、血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及纖維蛋白原水平［6］。外周血細(xì)胞出現(xiàn)一系或者一系以上減低是HPS的典型表現(xiàn)［12］，提示體內(nèi)有噬血細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，但疾病早期很少見(jiàn)到噬血細(xì)胞現(xiàn)象，而于疾病進(jìn)展期常見(jiàn)。Janka［8］對(duì)HPS患者外周血自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性和血清sCD25水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示NK細(xì)胞活性減低及血清sCD25水平升高可作為獲得性HPS早期診斷的敏感指標(biāo)。此外，90%的HPS患者出現(xiàn)凝血功能、脂代謝及鐵蛋白代謝障礙。巨噬細(xì)胞吞噬大量紅細(xì)胞將分解血紅蛋白產(chǎn)生SF，SF顯著升高（SF＞500 μg/L）是診斷重癥HPS的要點(diǎn)，其水平越高，提示病情越重，恢復(fù)越慢。巨噬細(xì)胞吞噬白細(xì)胞可分解產(chǎn)生大量的TG，導(dǎo)致TG升高［13］。

2.3 組織病理學(xué)檢查

有研究分析發(fā)現(xiàn)，HPS患者的骨髓涂片存在共同表現(xiàn)，均可見(jiàn)大小不一、形態(tài)各異的噬血細(xì)胞，噬血細(xì)胞主要吞噬有核紅細(xì)胞、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板及其他有核細(xì)胞或細(xì)胞碎片，在14例患者中，首次骨髓穿刺提示正常骨髓象，隨后細(xì)胞學(xué)證實(shí)HPS 1例［11］。早期HPS骨髓象僅見(jiàn)少量噬血細(xì)胞，且常為灶性分布，提示臨床上應(yīng)針對(duì)可疑HPS病例施行多部位活檢，并針對(duì)性搜尋噬血組織細(xì)胞。骨髓組織中找到噬血細(xì)胞吞噬完整形態(tài)有核細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等的吞噬象可作為診斷早期HPS的重要依據(jù)，骨髓中吞噬組織細(xì)胞＞1%可作為HPS的診斷指標(biāo)之一［13］。有研究提示，HPS早期，噬血細(xì)胞現(xiàn)象僅見(jiàn)于少數(shù)患者，其診斷敏感度為76.7%，特異度為77.8%［14］。故此，在診斷獲得性HPS時(shí)，噬血細(xì)胞現(xiàn)象具有重要的診斷價(jià)值，但未見(jiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象并不能排除診斷，須同時(shí)結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行判斷。

2.4 HPS的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)

1991年，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)首次發(fā)表了HPS的診斷指南［15］；2004年再次發(fā)表了修改后的HLH-2004［16］診斷標(biāo)準(zhǔn)。即分子生物學(xué)診斷符合HPS或者以下8條指標(biāo)中符合5條即可診斷為HPS：① 發(fā)熱：持續(xù)＞7天，體溫＞38.5 ℃；② 脾臟腫大（肋緣下3 cm）；③ 血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系），血紅蛋白＜90 g/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④ 高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥： 空腹TG≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；⑤ 在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；⑥ NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑦ 血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑧ sCD25水平升高。

2009年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)在HLH-2004的基礎(chǔ)上加以修改，制定了新的HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］：① 分子生物學(xué)診斷符合HPS或者X-連鎖淋巴組織增生綜合征（XLP）；② 以下4條中至少符合3條：發(fā)熱，脾大，血細(xì)胞減少（外周血三系中至少有兩系以上減少），肝炎表現(xiàn)；③ 以下指標(biāo)4條中至少符合1條：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，鐵蛋白升高≥500 ng/ml，sCD25水平升高≥2 400 U/ml，NK細(xì)胞活性減低或缺失；④ 其他可支持HPS 診斷的指標(biāo)：高TG血癥，低纖維蛋白原血癥，低鈉血癥。組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：在骨髓或脾臟或淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)噬血細(xì)胞增多，并且排除惡性腫瘤的證據(jù)。

3 肝移植術(shù)后并發(fā)HPS的鑒別診斷

HPS釋放大量炎癥因子所致的臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，且缺乏特異性，而在現(xiàn)有分科診療的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師常對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，易誤診、漏診；HPS與其他疾病的鑒別診斷尤顯重要。

3.1 血栓性微血管?。╰hromboticmicroangiopathy，TMA）

該病為肝移植術(shù)后較少見(jiàn)的并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查與HPS相似，兩種疾病鑒別診斷最為有效的手段是骨髓穿刺檢查［18］。

3.2 移植物抗宿主?。╣raft versushost disease，GVHD）

該病為肝移植術(shù)后罕見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，由于GVHD和HPS兩者臨床癥狀和組織學(xué)檢查的相似性，可通過(guò)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)鑒定患者是否為抗宿主還是抗供體的偏差來(lái)確定診斷［19］。

3.3 惡性組織細(xì)胞增生癥（malignant histiocytosis，MH）

HPS與MH的臨床表現(xiàn)極為相似，可從細(xì)胞形態(tài)學(xué)角度加以鑒別［20］。

3.4 其他疾病

有時(shí)，HPS還應(yīng)與T細(xì)胞淋巴瘤、器官移植后淋巴增殖紊亂性疾病（PTLD）等相鑒別。

4 治 療

4.1 HLH-2004治療方案

治療HPS的主要目標(biāo)或原則：① 抑制炎癥反應(yīng)；② 殺滅病原感染細(xì)胞；③ 治療潛在病因。目前主要依據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)2004年修改的HLH-2004治療方案治療常見(jiàn)的HPS［16］，其誘導(dǎo)治療期為第1 ～ 8周，基本用藥方案為依托泊苷（足葉乙苷，VP-16）+地塞米松+環(huán)孢素（CsA）的聯(lián)合治療方案。

VP-16為細(xì)胞毒類藥物，對(duì)單核/巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞的選擇性作用最強(qiáng)，此外也是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。1980年開(kāi)始用于HPS，取得較好療效，目前是家族性HPS的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物［21-22］。糖皮質(zhì)激素作用為殺傷淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，如樹(shù)突細(xì)胞分化。在各種糖皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松（DEX），原因之一是其通過(guò)血-腦脊液屏障較好，并有較高的治療效價(jià)。CsA對(duì)T細(xì)胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類疾病合并HPS有效［23］。誘導(dǎo)治療結(jié)束后維持治療32周。

4.2 肝移植術(shù)后并發(fā)HPS的治療

肝移植術(shù)后并發(fā)HPS的發(fā)病率低，尚未形成成熟的完整治療方案，但抗感染治療、減低免疫抑制劑劑量以及支持治療已成為基本治療原則。

在未明確感染性致病因素前，可行經(jīng)驗(yàn)性治療，包括針對(duì)病毒、細(xì)菌及真菌的廣譜抗感染治療；明確病原后給予針對(duì)性用藥。在支持治療方面，可使用人粒細(xì)胞集落刺激因子和免疫球蛋白等。人粒細(xì)胞集落刺激因子能在增加粒細(xì)胞的數(shù)量的同時(shí)提升紅細(xì)胞和血小板的數(shù)量［24］；大劑量靜注免疫球蛋白對(duì)改善危重HPS患者預(yù)后具有重要作用［25］。肝移植術(shù)后并發(fā)HPS多因免疫抑制狀態(tài)下的機(jī)會(huì)性感染所致，但如何調(diào)整免疫抑制方案尚未明確，在減少口服免疫抑制劑的同時(shí)給予靜脈大劑量激素可能是一個(gè)折中方案［11］。迄今報(bào)道的治療成功病例多獲益于早期診斷與治療，肝移植術(shù)后HPS的最終療效更取決于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和消除病因。

總之，HPS是肝移植術(shù)后感染誘發(fā)的少見(jiàn)并發(fā)癥，由于發(fā)生HPS的背景因素復(fù)雜，臨床表現(xiàn)不典型，積極施行骨髓活檢，早期開(kāi)展對(duì)因、對(duì)癥治療有助于挽救患者生命及改善預(yù)后［26-27］。