中藥緩控釋微丸包衣材料處方及成型工藝研究進(jìn)展

付 磊 潘五九 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

近年來隨著各種性能優(yōu)良的高分子材料的開發(fā)、設(shè)備儀器的發(fā)明和改進(jìn)以及制備工藝技術(shù)的創(chuàng)新，使得中藥緩控釋微丸在工業(yè)生產(chǎn)及科學(xué)研究上都有很大的突破。而將薄膜包衣技術(shù)應(yīng)用在中藥緩控釋微丸上，已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，薄膜包衣的緩控釋微丸已成為國際迅速發(fā)展的一種新劑型[1]。

1 包衣材料及處方組成

1.1 薄膜包衣材料

薄膜包衣高分子材料一般具備以下條件：無毒、無化學(xué)惰性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與包衣藥物發(fā)生反應(yīng)，可以均勻分散在適于包衣的分散介質(zhì)中，成型性好，能形成連續(xù)、牢固、光滑的衣層。由于中藥微丸原料由中藥材粉末構(gòu)成，一般具有較強(qiáng)的吸濕性，通常采用薄膜技術(shù)改善微丸吸濕問題，薄膜包衣材料還應(yīng)具有良好隔水、隔濕、遮光、不透氣作用[2]。

目前薄膜包衣材料分為胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料和緩控釋包衣材料，其中中藥緩控釋微丸常用的包衣材料有乙基纖維素水分散體、羥丙基甲纖維素、醋酸纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物等材料。

乙基纖維素（EC）是廣泛用于固體制劑包衣的水不溶性纖維素衍生物，其所具備的特性使得它在藥物緩控釋薄膜包衣中得到廣泛的應(yīng)用，EC水分散體有乳液聚合、相轉(zhuǎn)變、乳液-溶劑蒸發(fā)、溶劑變換等制備方法[3]。氧化苦參堿膜控緩釋微丸的制備采用EC水分散體對苦參總堿液投入包衣，包衣微丸外觀光潔，成膜均勻，所制備微丸在1,4,8h的體外釋放度分別在30%～33%，60%～66%，80%以上，控釋效果好[4]。EC水分散體的成膜機(jī)理是，在成膜過程中隨著水分的蒸發(fā)，聚合物顆粒相互靠近，通過聚合物顆粒間的毛細(xì)管力克服顆粒相互靠近時產(chǎn)生的斥力使粒子間相互聚集，最終融合成膜。

目前廣泛使用且效果較好的包衣材料還有羥丙基甲纖維素（HPMC），這種材料屬于纖維素衍生物類。它具有很好的成膜性質(zhì)，形成的膜有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，不易脆裂，性質(zhì)穩(wěn)定，易于溶解在胃腸液中[5]。歐巴代（Opadry）是含HPMC的常用薄膜包衣材料，如復(fù)方靈芝膠囊微丸的包衣，大大提高了微丸的抗?jié)裥訹6]。

薄膜包衣材料除了用于防潮、遮味、增加制劑穩(wěn)定性和改善機(jī)械性能外，主要目的是控制藥物的釋放速率。選擇理化性質(zhì)不同的成膜材料及其不同的用量可得到不同的釋放速率和機(jī)制，選擇一種或幾種薄膜材料形成的混合材料，通過改變材料的組成和比例，可得到不同理化性質(zhì)和釋藥速率的衣膜，HPMC除單獨(dú)使用外，也可以與聚丙烯酸樹脂混合使用，兩者的使用比例一般為：1：3-12；與EC一起使用可調(diào)節(jié)藥物的釋放速度[7]；還可以與其他物質(zhì)一起，用于結(jié)腸定位藥物的制備，如地錦草結(jié)腸靶向微丸的制備，將EC與鄰苯二甲酸二乙酯一定比例混合，調(diào)節(jié)薄膜的柔韌性和致密性[8]。ShiPJ等研究的包裹殼聚糖和EC的微丸，通過調(diào)節(jié)兩者不同比例來控制藥物的釋放，結(jié)果達(dá)到的很好的緩釋效果[9]。

1.2 包衣液處方組成

包衣液的處方一般含有以下成分：薄膜衣材料、增塑劑、溶劑（或分散介質(zhì)），有時還需要加入掩蓋劑、抗粘劑、打光增強(qiáng)劑和致孔劑等。

大多數(shù)的包衣材料單獨(dú)使用都不能滿足制劑包衣的要求，單獨(dú)使用成膜較困難且形成的薄膜包衣機(jī)械性能較差，容易脆斷，不能夠得到良好緩釋或控釋性能的包衣膜。鑒于上訴問題，通常在包衣處方中添加增塑劑以增加包衣材料的成膜能力，增強(qiáng)包衣膜的韌性及強(qiáng)度，改善包衣膜與底物的粘附狀態(tài)，也可以利用性質(zhì)不同的增塑劑例如溶于水的、不易溶于水的或者不溶于水的增塑劑來調(diào)節(jié)包衣膜的釋藥速率。

增塑劑的選擇對藥物的釋放及薄膜的性質(zhì)都有著較大的影響。常用的增塑劑有甘油、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、枸櫞酸三乙酯等。在致孔劑方面，以不溶于水或水溶性極小的高分子材料為微丸的成膜材料時，藥物往往無法從丸芯中溶解滲透出來，常在這些材料的包衣液中加入致孔性物質(zhì)，來增加包衣膜的通透性，以獲得所需釋藥速率的包衣制劑。常用致孔劑多為一些水溶性物質(zhì)，如PEG類，PVP類蔗糖以及鹽類等[10]。

2 包衣材料成型工藝

微丸的包衣通常采用包衣鍋滾轉(zhuǎn)法和流化床包衣法。

2.1 包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法

該設(shè)備簡單、價廉，易于推廣，但存在干燥效率低、能源浪費(fèi)大、操作周期長、有機(jī)溶劑污染嚴(yán)重及產(chǎn)品質(zhì)量可控性差等缺點(diǎn)。宋舒暖[11]等制備pH依賴型新雪緩釋微丸采用包衣鍋滾轉(zhuǎn)法，水為粘合劑，以蔗糖型空白丸芯制備微丸，用3種不同材料進(jìn)行包衣，得到3種微丸，按1：1：1比例裝袋，制備成pH依賴型緩釋微丸劑，成型效果好，工藝可靠。丁香腸溶微丸的制備采用包衣鍋給微丸進(jìn)行薄膜包衣，加蒸餾水制軟材以12r/min速度擠出，以電壓40V對應(yīng)的速度搓圓，制得的微丸收率達(dá)90%以上，成型性能良好[12]。

2.2 流化床包衣法

該方法干燥效率高，尤其適用于像水分散體這種要求干燥速率高的薄膜包衣液，而且能使微丸薄膜衣層的厚度更加均勻，從而更加容易控制藥物的釋放。Wurster裝置是最早用于微丸包衣的設(shè)備，目前適用于各種不同包衣的流化床已經(jīng)問世，其噴霧方式有底噴型、頂噴型、切線噴液型等，其中底噴型和切線噴液型流化床包衣裝置應(yīng)用最多。朱莉等[13]制備麥冬皂苷腸溶微丸采用流化床底噴包衣方法，包衣液流速2.5ml/min、進(jìn)風(fēng)壓力0.22～0.25bar、進(jìn)風(fēng)溫度35～40℃時，微丸流化效果好，包以后微丸相互間不黏連。

3 薄膜包衣在中藥緩控釋微丸上的應(yīng)用

（1）陳麗華等[14]應(yīng)用流化床包衣法制備芍藥總苷緩釋微丸，用Eudragit RS 100 作為包衣材料，當(dāng)聚合物質(zhì)量為6%，增塑劑PEG4000用量為10%，抗黏劑滑石粉用量為聚合物的50%時，藥物具有明顯的緩釋作用，體外釋放曲線符合Peppas和Higuchi方程。利用此方法制備的芍藥總皂苷具有理想的緩釋效果。

（2）張新莊等[15]采用Surelease為包衣材料，制備祖師麻總香豆素緩釋微丸。用Strea-1流化床底噴包衣法制備包衣微丸，對其包衣工藝及處方進(jìn)行考察，最后確定包衣溫度為35℃，霧化壓力為200～250KPa，噴液流速選擇在5-10g·min-1，當(dāng)聚合物包衣增重4%，致孔劑羥丙基甲基纖維素用量為10%時，藥物具有明顯的緩釋作用，體外釋放曲線符合Higuchi方程和一級動力學(xué)過程。

（3）王焱等[16]采用HPMC-K15M為骨架材料和龍膽總苷等量混合以粉末層級法滾丸，采用Eudragit NE 30D進(jìn)行流化床包衣，制得龍膽總苷胃漂浮微丸。該微丸在2min內(nèi)起漂，能持續(xù)漂浮12h以上，說明具有良好的漂浮性，且能夠達(dá)到胃滯留緩釋的效果。

4 討論

隨著高分子材料學(xué)的發(fā)展，新的具有各種性能的聚合物材料不斷被引用到藥劑學(xué)領(lǐng)域，新的包衣設(shè)備與技術(shù)的開發(fā)，推動了新劑型的研究和發(fā)展。目前固體劑型包衣的目的除達(dá)到悅目、可口和改善藥物穩(wěn)定性外，更重要的是用于改善藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及彌補(bǔ)藥物本身存在的物理化學(xué)缺陷，應(yīng)用包衣成膜技術(shù)制備中藥緩控釋微丸則是一個重要的發(fā)展。通過適當(dāng)?shù)倪x擇包衣材料種類，調(diào)節(jié)包衣材料、致孔劑和其它添加劑的用量與比例，可使薄膜包衣微丸達(dá)到理想的釋藥效果，促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度和療效。近年來薄膜包衣的緩控釋微丸制劑已成為口服緩控釋制劑研究的主要方向之一，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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