子宮肌瘤的治療進(jìn)展

鄭真真，孫靜

(1.蘇州大學(xué)研究生部，江蘇蘇州 215006；2.上海市第一婦嬰保健院，上海 200040)

·綜述·

子宮肌瘤的治療進(jìn)展

鄭真真1，孫靜2

(1.蘇州大學(xué)研究生部，江蘇蘇州 215006；2.上海市第一婦嬰保健院，上海 200040)

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤。手術(shù)治療一直是子宮肌瘤主要而最有效的治療方法，隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及人們對生活質(zhì)量要求的提高，子宮肌瘤的治療正發(fā)生著改變。期待治療、藥物治療、傳統(tǒng)手術(shù)、微創(chuàng)手術(shù)、子宮動脈栓塞、射頻消融等治療方法均有應(yīng)用，并且每種治療方法各有其優(yōu)勢與不足?，F(xiàn)將子宮肌瘤的治療進(jìn)展做一綜述。

子宮肌瘤；藥物治療；微創(chuàng)手術(shù)；子宮動脈栓塞；高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)(HIFU)

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，由平滑肌和纖維結(jié)締組織構(gòu)成。子宮肌瘤多見于30～50歲的婦女，其中40～50歲的發(fā)病率為51.2%～60%[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不確切，現(xiàn)被廣泛地認(rèn)為它是一種性激素依賴性的良性腫瘤，這也是目前藥物治療的理論依據(jù)。大部分子宮肌瘤患者無任何癥狀，而是在體檢時(shí)由B超檢查發(fā)現(xiàn)；帶蒂的漿膜下肌瘤可因蒂扭轉(zhuǎn)而突發(fā)下腹痛，部分較大的肌壁間肌瘤和黏膜下肌瘤可引起月經(jīng)量增多繼發(fā)貧血、下腹隱痛、不孕等癥狀。子宮肌瘤的惡變率為0.4%～1.25%[1]，肌瘤在短期內(nèi)迅速長大常提示肌瘤惡變可能。子宮肌瘤的主要治療目標(biāo)是縮小或切除肌瘤，緩解或解除患者的癥狀。隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及人們對生活質(zhì)量要求的提高，子宮肌瘤的治療正在發(fā)生著改變。本文就子宮肌瘤的治療進(jìn)展做如下綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 期待治療

期待治療主要是針對無癥狀的肌瘤較小的患者采取的定期隨訪。無癥狀的近絕經(jīng)期患者可定期隨訪，絕經(jīng)后子宮肌瘤可自然縮小或不再進(jìn)展；無癥狀的肌瘤較小的年輕患者，可以每3～6個(gè)月隨訪1次，隨訪期間注意肌瘤或子宮是否增大，若出現(xiàn)不適癥狀或肌瘤增大速度較快，需采用手術(shù)治療，以明確病理[1]。

2 手術(shù)治療

手術(shù)治療仍是目前治療子宮肌瘤最有效和最終的方法，一項(xiàng)國際上的研究顯示：超過一半的子宮肌瘤患者需要手術(shù)治療，在美國這一概率是64.8%[2]。手術(shù)治療包括子宮切除術(shù)和子宮肌瘤剝除術(shù)。

2.1 子宮切除術(shù)子宮切除術(shù)在治療子宮肌瘤方面可以避免子宮肌瘤剝除術(shù)后復(fù)發(fā)的問題，但其手術(shù)范圍相對較廣，手術(shù)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高，該方法切斷了子宮動脈上行支對卵巢的血液供應(yīng)，使卵巢的血液供應(yīng)相對減少，可引起卵巢功能早衰及早衰相關(guān)的并發(fā)癥；切斷了子宮各組韌帶，破壞了盆底的完整性，可發(fā)生盆底功能障礙；子宮切除對婦女的心理及生理均有不良的影響等[3]。因此，應(yīng)慎重考慮，嚴(yán)格選擇其適應(yīng)證。子宮切除術(shù)包括全子宮切除術(shù)和次全子宮切除術(shù)，子宮切除術(shù)的手術(shù)方式主要有四種：經(jīng)腹子宮切除術(shù)(Abdominal hysterectomy，AH)、陰式子宮切術(shù)(Vaginal hysterectomy，VH)、腹腔鏡下子宮切除術(shù)(Laparoscopic hysterectomy，LH)和腹腔鏡輔助下經(jīng)陰道子宮切除術(shù)(Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy，LAVH)。AH是傳統(tǒng)術(shù)式，術(shù)野寬闊，手術(shù)操作方便，術(shù)者可以觸及肌壁間的小肌瘤并將其剝除，但損傷大，對患者生活質(zhì)量影響大；VH是利用陰道這一自然孔道進(jìn)行手術(shù)，最符合微創(chuàng)治療理念，手術(shù)損傷小，術(shù)后恢復(fù)快，但手術(shù)視野較小使操作受到一定的限制，對術(shù)者提出了更高的技術(shù)要求。此外，盆腔粘連的患者易發(fā)生周圍臟器損傷，應(yīng)以子宮活動度良好，并且子宮＜孕3個(gè)月為宜[4]。LH：腹腔鏡下視野好，并延長了醫(yī)生的手臂，電凝、超聲刀的應(yīng)用使術(shù)中出血減少，腹壁切口小術(shù)后恢復(fù)較快，但對器械和醫(yī)生的手術(shù)熟練程度依賴性大[5]；LAVH結(jié)合了VH和LH的優(yōu)點(diǎn)，既是微創(chuàng)治療，又減少了臟器損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率[3，6-7]。Shiota等[7]的研究提出：LAVH的指征是子宮≤12 cm (相當(dāng)于孕16周子宮)，子宮＞12 cm適合行AH。

2.2 子宮肌瘤剝除術(shù)子宮肌瘤剝除術(shù)保留了子宮，可以滿足患者的生育要求，創(chuàng)傷相對較小，但有術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。目前國內(nèi)外大量研究對子宮肌瘤剝除術(shù)后復(fù)發(fā)率的報(bào)道不一致，這可能與術(shù)后隨訪時(shí)間及其應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)方法不同有關(guān)。目前認(rèn)為應(yīng)用生存分析方法計(jì)算復(fù)發(fā)率更為準(zhǔn)確[3，8]。Yoo等[8]對512例LM患者術(shù)后隨訪，5年累積復(fù)發(fā)率高達(dá)52.9%，其中僅6.7%需要再次手術(shù)治療。吳晚英等[3]對247例子宮肌瘤剝除術(shù)后患者隨訪5～10年發(fā)現(xiàn)：總復(fù)發(fā)率為46.2%；患者年齡、子宮肌瘤個(gè)數(shù)、子宮肌瘤部位、隨訪時(shí)間與子宮肌瘤剝除術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。手術(shù)方式主要有開腹子宮肌瘤剔除術(shù)(Abdominal myomectomy，AM)、腹腔鏡(氣腹腹腔鏡和懸吊式免氣腹腹腔鏡)子宮肌瘤剔除術(shù)(Laparoscopic myomectomy，LM)和陰式子宮肌瘤剝除術(shù)(Viginal myomectomy，VM)。前兩種手術(shù)方式目前研究較多。一般認(rèn)為，腹腔鏡較開腹方式術(shù)者缺乏觸感，容易殘留，特別是多發(fā)的肌壁間的小肌瘤，從而增加了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；此外，腹腔鏡下縫合相對不牢固，增加了術(shù)后妊娠子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。李孟慧等[6]的研究顯示：LM患者的復(fù)發(fā)率為11.1%，AM患者的復(fù)發(fā)率為12.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多發(fā)性肌瘤是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素(OR=2.80，P= 0.018 0)；LM和AM的術(shù)后妊娠率相當(dāng)且均無一例妊娠子宮破裂發(fā)生。這可能與術(shù)者的腹腔鏡手術(shù)操作比較嫻熟有關(guān)。Hanafi[9]的研究顯示：術(shù)后妊娠可以降低復(fù)發(fā)率。近幾年有人提出LM時(shí)使用B超實(shí)時(shí)監(jiān)測可以降低多發(fā)性子宮肌瘤剝除術(shù)的漏剝率[10]。何愛琴等[11]的研究顯示：腹腔鏡下子宮動脈阻斷后行肌瘤剝除與常規(guī)腹腔鏡下肌瘤剝除術(shù)相比，能明顯減少術(shù)中出血，延緩肌瘤的復(fù)發(fā)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，其優(yōu)勢愈來愈凸顯，腹腔鏡手術(shù)已得到婦科醫(yī)生及患者的青睞。

免氣腹腹腔鏡技術(shù)是應(yīng)用特制的腹壁牽引器牽引腹壁，形成良好的手術(shù)空間，避免充入二氧化碳?xì)怏w對機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)造成的不良影響及刺激膈神經(jīng)造成的術(shù)后肩部和肋部疼痛。手術(shù)者不必?fù)?dān)心因“漏氣”致手術(shù)空間過小而影響手術(shù)操作，方便縫針和打結(jié)，其縫合方法類似剖腹手術(shù)，和氣腹腹腔鏡比較縫合時(shí)間明顯縮短。沈祥麗等[12]報(bào)道：免氣腹腹腔鏡子宮肌瘤剝除術(shù)手術(shù)時(shí)間，術(shù)中、術(shù)后出血量及術(shù)后恢復(fù)情況均優(yōu)于氣腹腹腔鏡。但是過度肥胖、盆腹腔粘連明顯、體積巨大或位置較低靠近盆底的闊韌帶肌瘤等需慎重選用。

2.3 宮腔鏡下黏膜下肌瘤電切割術(shù)黏膜下子宮肌瘤雖然是子宮肌瘤的一種，但因其生長的位置特殊，其治療與以上也有所不同，所以本文將其專列一項(xiàng)加以介紹。黏膜下子宮肌瘤根據(jù)肌瘤凸向?qū)m腔的比例可分為O型、Ⅰ型和Ⅱ型，可行宮腔鏡電切割術(shù)治療。操作要點(diǎn)：首先在宮腔鏡下確定宮內(nèi)肌瘤部位、大小、位置；繼而在宮腔鏡直視下將凸出于宮腔內(nèi)的肌瘤部分一片片切割到周圍正常子宮內(nèi)膜水平，再用卵圓鉗將其一一鉗夾取出；注意使肌瘤切割創(chuàng)面的對側(cè)內(nèi)膜盡量保持完好，以減少術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生；對于體積較大的肌瘤可行第二次宮腔鏡電切割術(shù)[13]。對于O型黏膜下肌瘤可以直接用微型剪刀在其蒂部將其剪下，但應(yīng)評估好肌瘤大小以防剪下的肌瘤過大不能經(jīng)宮頸鉗出。汪清等[14]對216例有癥狀的黏膜下肌瘤患者行宮腔鏡電切術(shù)隨訪3～36月發(fā)現(xiàn)：198例月經(jīng)量明顯減少至正常范圍，貧血者得以糾正；l8例Ⅱ型黏膜下肌瘤術(shù)后數(shù)月起月經(jīng)量再次增多，經(jīng)B超檢查宮腔殘余肌瘤明顯生長，需再次宮腔鏡手術(shù)。子宮穿孔、水中毒和氣體栓塞是宮腔鏡手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)者應(yīng)嚴(yán)格控制手術(shù)時(shí)間和膨?qū)m液用量。

2.4 子宮肌瘤剔除術(shù)與妊娠的安全性Dubuisson等[15]報(bào)道腹腔鏡子宮肌瘤剝除術(shù)后妊娠子宮破裂發(fā)生率為1%。2007年Sizzi等[16]報(bào)道其發(fā)生率為0.26%(1/386)。沈立翡等[17]的研究指出影響子宮破裂的高危因素：子宮肌瘤大小(≥15cm)，子宮切口感染，子宮肌瘤的數(shù)量(＞30個(gè))，子宮肌瘤的部位(宮底或后壁正中)，子宮肌瘤剝除術(shù)式(腹腔鏡下縫合不良易發(fā)生子宮破裂)，術(shù)后避孕時(shí)間過短(2～5個(gè)月)。

3 藥物治療

子宮肌瘤是一種性激素依賴性的良性腫瘤，激素包括雌激素、孕激素和許多肽類生長因子，被視為肌瘤生長的調(diào)節(jié)因子。子宮肌瘤組織的雌、孕激素受體明顯多于子宮肌層，雌、孕激素共同促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞增殖、生長。因此應(yīng)用一些對抗雌、孕激素的藥物可以控制肌瘤的生長甚至縮小肌瘤，達(dá)到減輕癥狀的目的。但是停藥后子宮肌瘤可再次增大。現(xiàn)在臨床常使用的藥物如下：

3.1 促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)Gn-RHa是下丘腦分泌的GnRH衍生物，在GnRH分子的第6、10位氨基酸被取代，其活性可為天然的GnRH的40～100倍[1]。大劑量連續(xù)非脈沖式給藥，可抑制垂體FSH和LH的分泌，進(jìn)一步降低卵巢分泌的雌、孕激素水平，進(jìn)而達(dá)到縮小肌瘤的作用；用藥早期可引起高雌激素狀態(tài)，導(dǎo)致肌瘤體積增大或癥狀惡化，早卵泡期用藥更易發(fā)生[18]?，F(xiàn)臨床推薦的GnRHa的使用方法多為28 d注射1次，有臨床實(shí)驗(yàn)表明，使用Gn-RHa 3個(gè)月后肌瘤體積可縮小35%～65%，子宮體積縮小42%～54%[1]。GnRHa是目前治療子宮肌瘤較為有效的藥物，但是長期服用的副作用大，用藥超過6個(gè)月會顯著降低骨質(zhì)密度，并且停藥后肌瘤可“反彈”，停藥6個(gè)月內(nèi)多數(shù)肌瘤又恢復(fù)到原來大小[1]。因此，目前GnRHa主要用于近絕經(jīng)期患者和術(shù)前輔助治療。近絕經(jīng)期患者用GnRHa后可提前過渡到絕經(jīng)期，使肌瘤自然萎縮；術(shù)前2～3個(gè)月使用GnRHa可以縮小肌瘤，從而緩解患者貧血，改善術(shù)前狀況，減少術(shù)中出血；術(shù)前使用GnRHa有增加術(shù)后復(fù)發(fā)率的可能，這可能是由于GnRHa使肌瘤體積縮小，導(dǎo)致術(shù)中漏剝，而增加術(shù)后復(fù)發(fā)率。

3.2 米非司酮(RU486)米非司酮是孕激素拮抗劑，用于臨床已20余年，近幾年才用于子宮肌瘤的治療。每天口服5～50 mg的米非司酮，連續(xù)3個(gè)月，可以明顯縮小肌瘤的體積，改善患者的癥狀。目前國內(nèi)多使用每日25 mg的劑量。米非司酮的副作用是：閉經(jīng)、潮熱、惡心、乏力、肝功能損害等，米非司酮是否引起子宮內(nèi)膜病變?nèi)源嬖跔幾h。國外一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床研究[19]建議：子宮肌瘤患者每天口服5 mg米非司酮，達(dá)到治療效果的同時(shí)可以使副作用降到最低。

3.3 雌激素受體選擇性調(diào)質(zhì)(SERMs)SERMs能和ER結(jié)合，并顯示出組織特異性的激動或拮抗效應(yīng)，理想的SERM能對骨、腦和心血管系統(tǒng)顯示正性的雌激素效應(yīng)，對乳腺和子宮顯示拮抗效應(yīng)，代表藥物有雷洛昔芬(Raloxifene)和三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)。雷洛昔芬能縮小絕經(jīng)后婦女瘤體的體積，一般和GnRHa聯(lián)合使用，其單一療法尚存在爭議[18]。國內(nèi)一項(xiàng)臨床研究顯示：三苯氧胺治療子宮肌瘤的療效與GnRHa和米非司酮相比較差[20]。

4 子宮動脈栓塞(UAE)

子宮動脈栓塞用于臨床應(yīng)已30余年，法國醫(yī)生Ravina于1995年首次報(bào)道用UAE治療子宮肌瘤，使肌瘤的體積平均縮小50%～60%，并使相關(guān)癥狀得到改善[21]。隨后這一技術(shù)得到廣泛關(guān)注，2001年余莉萍等[22]對UAE術(shù)后1 h、8 h、24 h、48 h的子宮肌瘤超微結(jié)構(gòu)的變化研究顯示：UAE治療后子宮肌瘤細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)的改變，且隨著術(shù)后時(shí)間的延長，肌瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的壞死越明顯，直至溶解、消失。UAE的適應(yīng)證是：有較嚴(yán)重癥狀而不愿意行手術(shù)治療的子宮肌瘤患者。其禁忌證是：存在血管造影的禁忌證，如心、肝、腎等重要器官功能障礙，凝血機(jī)制異常，穿刺部位皮膚感染等；婦科急、慢性炎癥未能得到控制者；碘劑過敏者及其他相對禁忌證。國外多項(xiàng)研究關(guān)注了UAE的遠(yuǎn)期療效，UAE治療1年后癥狀改善率是84%～97%，治療5年后癥狀改善率是73%～89.5%[23-24]。Moss等[25]的研究顯示：UAE治療后隨訪5年，有32%的患者需再行UAE或行手術(shù)治療，他們提出：對有癥狀而不愿意行手術(shù)治療的子宮肌瘤患者，UAE是一種安全而有效的治療方法。林英等[26]的研究顯示：UAE的療效確切，雙側(cè)子宮動脈栓塞的療效優(yōu)于單側(cè)子宮動脈栓塞，且UAE和子宮肌瘤剝除術(shù)相比各有優(yōu)勢，對于直徑大于12 cm的肌瘤可先行UAE后再行子宮肌瘤剝除術(shù)，可以減少術(shù)中出血量。UAE的副作用主要是下腹部、腰部或會陰部疼痛，這可能與肌瘤栓后缺血及部分壞死物質(zhì)吸收有關(guān)[27]。UAE對卵巢功能的影響仍存有爭議，國外一項(xiàng)研究顯示：UAE與手術(shù)治療相比，對卵巢功能的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

5 高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)

1999年世界第一臺高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)商品機(jī)問世，它是由重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司研發(fā)并生產(chǎn)的，因此又被稱為海扶刀。其用于治療子宮肌瘤的原理是：將高強(qiáng)度的超聲波聚焦在子宮肌瘤處，局部溫度迅速升至60℃～90℃，使肌瘤組織發(fā)生凝固性壞死，壞死組織可逐漸被吸收或瘢痕修復(fù)。此技術(shù)是在MRI實(shí)時(shí)引導(dǎo)下進(jìn)行的精確治療，非侵入、無輻射、不出血，從體外治療子宮肌瘤，是真正意義上的微創(chuàng)治療方式。目前，國內(nèi)外已有多家醫(yī)院開展此項(xiàng)技術(shù)。Hesley等[29]的研究指出：一個(gè)7 cm左右的子宮肌瘤海扶刀治療需要3 h，更大的肌瘤或多發(fā)的肌瘤需連續(xù)多次海扶刀治療；更大的肌瘤也可經(jīng)GnRHa治療3個(gè)周期后再行海扶刀治療。Hindley等[30]對109例海扶刀治療的患者隨訪6個(gè)月報(bào)道：79.3%的患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肌瘤的體積平均縮小13.5%。海扶刀治療的副作用：皮膚灼傷、腹壁皮下水腫、神經(jīng)損傷、周圍器官的損傷等。是否對病灶準(zhǔn)確定位、治療時(shí)間及采用的超聲能量是影響治療效果的重要因素。海扶刀治療子宮肌瘤的有效性及安全性目前仍缺乏大樣本的臨床對照研究的支持；另外，海扶刀設(shè)備較昂貴，普及較為困難。

綜上所述，傳統(tǒng)手術(shù)治療、內(nèi)鏡手術(shù)治療、藥物治療、子宮動脈栓塞治療、高強(qiáng)度聚焦超聲消融治療等各有其優(yōu)勢與不足；應(yīng)根據(jù)醫(yī)生自身的能力和患者的年齡、癥狀、生育要求、經(jīng)濟(jì)狀況及子宮肌瘤的部位、大小、數(shù)目等綜合考慮，做到個(gè)體化治療。當(dāng)下，微創(chuàng)治療逐漸成為一種理念，選擇最適合患者的治療方法就是微創(chuàng)。如果醫(yī)生一味地追求微創(chuàng)治療的形式而不考慮患者及自身的情況，往往會使“微創(chuàng)”變成“重創(chuàng)”。

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R737.33

A

1003—6350（2014）03—0383—04

2013-07-29)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0146

孫靜。E-mail：sunjing61867@126.com