ABO血型和冠心病、腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

吳萌，熊祖應(yīng)，陳麗

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)北大深圳醫(yī)院臨床學(xué)院，廣東深圳 518036；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東深圳 518036)

·綜述·

ABO血型和冠心病、腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

吳萌1，2，熊祖應(yīng)2，陳麗2

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)北大深圳醫(yī)院臨床學(xué)院，廣東深圳 518036；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東深圳 518036)

冠心病、腦卒中是兩種常見心腦血管疾病，致死率高，嚴(yán)重影響人類健康。非O型血人群比O型血人群的冠心病及缺血性腦卒中的發(fā)病率高，即非O型血是其危險(xiǎn)因素。非O型血人群血漿中高濃度的血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)、凝血因子VIII(Factor VIII，F(xiàn)VIII)、可溶性選擇素E、可溶性選擇素P及可溶性細(xì)胞間粘附因子-1可能與其冠心病、缺血性腦卒中易感性有關(guān)。由于ABO血型檢測相對簡單，故明確ABO血型和冠心病、腦卒中的關(guān)系，對于疾病的干預(yù)很有價(jià)值。

ABO血型；冠心?。荒X卒中

冠心病和腦卒中是兩種常見的心腦血管疾病，是慢性病導(dǎo)致死亡的重要原因。據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示2008年有1 730萬人死于心腦血管疾病，占全球疾病死亡率的30%，其中約730萬人因冠心病死亡，620萬人死于腦卒中。ABO血型越來越廣泛的應(yīng)用于心腦血管疾病的研究。全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)證實(shí)ABO血型基因座中存在與心腦血管疾病相關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)[1-2]，并進(jìn)一步從分子生物學(xué)角度探究ABO血型作用于心腦血管疾病的機(jī)制[3-4]。研究ABO血型和心腦血管疾病的關(guān)系及作用機(jī)制，對心腦血管疾病的防治以及預(yù)后評估起重要作用。本文就近5年來ABO血型與冠心病、腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 ABO血型和冠心病、腦卒中的關(guān)系

ABO血型表型主要由紅細(xì)胞表面的A、B、H抗原決定。ABO基因編碼的特異性糖基轉(zhuǎn)移酶將不同糖基側(cè)鏈轉(zhuǎn)移至前體物質(zhì)H上產(chǎn)生A和B抗原，而O等位基因由于第258位上的G堿基缺失后引起閱讀框的移動(dòng)，翻譯出無糖基轉(zhuǎn)移酶活性的蛋白質(zhì)，只保留前體H物質(zhì)[5]。ABO血型的糖基轉(zhuǎn)移酶活性差異影響其對心腦血管疾病的作用。

1.1 ABO血型和冠心病的關(guān)系冠心病可分為急性冠脈綜合征和慢性冠脈病，前者包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死以及ST段抬高性心肌梗死。關(guān)于心絞痛和ABO血型關(guān)系的研究目前尚少。在2008年有學(xué)者總結(jié)分析既往45年的回顧性研究后指出非O型血人群較O型血人群發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，但前瞻性研究的觀點(diǎn)卻不統(tǒng)一；大部分研究發(fā)現(xiàn)A型血人群發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較O型血人群高；而心絞痛和ABO血型并無相關(guān)性。近5年內(nèi)大部分研究證實(shí)非O型血人群更易發(fā)生冠心病，并且發(fā)現(xiàn)ABO血型基因座中存在與冠心病相關(guān)的基因位點(diǎn)，但A/AB/B三種血型中最易引起冠心病的血型尚未明確。

兩組大型前瞻性隊(duì)列研究矯正了冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素(糖尿病病史、吸煙、飲酒、肥胖等)后發(fā)現(xiàn)A/B/AB型血人群發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)均較O型血人群高，其中AB型血人群發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是B型和A型血人群；且非O型血人群(包含A、B、AB型血)較O型血人群發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其人群歸因危險(xiǎn)度是6.27%；并指出與O型血人群相比，非O型血人群中肥胖的女性較BMI＜25 kg/m2的女性冠心病風(fēng)險(xiǎn)高[6]，此外還將7組前瞻性的研究進(jìn)行薈萃分析，顯示非O型血人群發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)較O型血人群高11%。在意大利人群中展開的一項(xiàng)研究也表明非O型血患者缺血性心臟病的死亡率高于O型血患者[7]。關(guān)于ABO血型和年輕人群(指男性＜45歲，女性＜55歲)冠心病關(guān)系的研究尚缺乏。臺灣地區(qū)的一項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn)年輕人群中A型血較非A型血更易發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死，可能提示A型血人群發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死的年齡較其他血型早。而另有一項(xiàng)在印度東部孟加拉人口中展開的包含250名患者的病例對照研究[9]顯示，AB血型降低了冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，而O型血卻增加了冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)現(xiàn)AB型血患者血漿中的高密度脂蛋白濃度最高，O型血?jiǎng)t最低，這項(xiàng)研究提示了種族差異、樣本量大小以及研究方法不同在研究冠心病危險(xiǎn)因素中起重要作用。

隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，ABO血型不同等位基因和冠心病關(guān)系的研究也逐漸展開。一項(xiàng)病例對照研究指出與含等位基因O11單倍體人群相比，含A11等位基因單倍體人群發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了18%；與O1O1人群比較，含A11等位基因雙倍體人群發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了23%[10]。另一針對克羅地亞人的回顧性病例對照研究提出O1A1基因型人群發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較OO基因型人群高，而非OO基因型與OO基因型人群發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異[11]。由于該研究并未采用常見的心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行結(jié)果矯正，故存在一定的局限性。此外，Clark等[12]總結(jié)發(fā)現(xiàn)B等位基因是發(fā)生心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GWAS證實(shí)了ABO基因座中存在一些基因位點(diǎn)與心腦血管疾病相關(guān)。在歐洲人群中展開的一項(xiàng)回顧性病例對照研究（病例組是心肌梗死患者，對照組是單純的冠狀動(dòng)脈疾病患者）顯示ABO基因座中單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）rs514659 C與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)但與單純的冠狀動(dòng)脈疾病無關(guān)，并提出該關(guān)聯(lián)是由ABO血型等位基因介導(dǎo)的；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)與靜脈血栓相關(guān)的SNP rs657152和rs505922以及與vWF、FVIII相關(guān)的SNP rs687621、rs687289均同rs514659存在連鎖不平衡關(guān)系；進(jìn)一步采用不同的SNP載體標(biāo)記ABO血型后發(fā)現(xiàn)非O型血人群較O型血人群更易發(fā)生心肌梗死[1]。這可能提示ABO血型促進(jìn)血栓形成和粥樣硬化斑塊破裂，而和粥樣硬化形成無關(guān)；也不排除冠心病血管病變的狹窄程度與ABO血型存在一定關(guān)聯(lián)。故有研究將冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度按照Gensini評分分為對照組(無冠狀動(dòng)脈狹窄)和病變組（單支、雙支、三支及以上冠狀動(dòng)脈狹窄）后發(fā)現(xiàn)冠脈病變累及血管數(shù)越多，非O型血所占比例越高，B型血的檢出率也越高，并且各組非O型血Gensini評分均較O型血高，其中B型血人群的Gensini評分最高。提示非O型血與冠脈狹窄有關(guān)，其中B型血與冠脈狹窄程度密切相關(guān)[13]。

1.2 ABO血型和腦卒中關(guān)系腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中主要包括心源性腦卒中、大血管性腦卒中、小血管性腦卒中以及隱源性腦卒中。出血性腦卒中可分為自發(fā)性腦出血和繼發(fā)性腦出血。一個(gè)病例對照研究顯示含B等位基因單倍體的人群較含O1等位基因單倍體人群發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了47%；標(biāo)記B等位基因單倍體型的SNPs載體ABO-020182和ABO-021867也與缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)；同O1O1比較，B等位基因雙倍體人群發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了59%；但并未發(fā)現(xiàn)與出血性腦卒中有關(guān)的ABO等位基因或SNPs位點(diǎn)[10]，不排除樣本量過少引起的假陰性結(jié)果，且含A2、O1O2血型的人群較少，無法分析該血型同出血性腦卒中的關(guān)系。

一項(xiàng)前瞻性聯(lián)合橫斷面研究發(fā)現(xiàn)ABO基因座中存在與凝血因子相關(guān)的23個(gè)SNPs，其中與vWF和FVIII相關(guān)的rs505922 C等位基因同大血管性腦卒中、心源性腦卒中有關(guān)，而與小血管性腦卒中無關(guān)，并進(jìn)一步指出rs505922等位基因T是腦卒中的保護(hù)因素[2]。血栓栓塞在大血管以及心源性腦卒中發(fā)病中起重要作用，故該研究反映終末期凝血及血栓形成在缺血性腦卒中起重要作用。也有研究指出ABO血型和腦卒中并無相關(guān)性[14]。這項(xiàng)包含600例70歲以下腦卒中患者的研究顯示ABO血型表型、ABO血型基因型以及7個(gè)多態(tài)性基因位點(diǎn)（rs512770，rs625593，rs630014，rs687621，rs7853989，rs8176731，rs8176682, rs8176747）均與四種缺血性腦卒中無關(guān)。

在1976年，Lonescu就已報(bào)道了O型血以及B型血患者腦出血的發(fā)病率高于其他血型。高血壓腦出血是自發(fā)性腦出血的主要病因，具有一定的遺傳傾向。2010年國內(nèi)的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)O型血人群較其他血型人群更易發(fā)生高血壓腦出血，而AB型血人群發(fā)生高血壓腦出血的機(jī)率較少[15]。也有一項(xiàng)包含229例患者的回顧性研究提出ABO血型不能作為評估自發(fā)性腦出血預(yù)后的指標(biāo)[16]。

2 ABO血型作用于冠心病、腦卒中的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化形成、粥樣斑塊破裂以及血栓形成是心腦血管疾病發(fā)病的重要病理改變。vWF以及FVIII是凝血途徑中的重要因子，參與血栓的形成。外周血中可溶性選擇素是由細(xì)胞表面選擇素的膜外段脫落或者水解形成，而血液循環(huán)中的可溶性選擇素E、可溶性選擇素P以及可溶性細(xì)胞間粘附因子-1同膜結(jié)合的選擇素或粘附因子類似，可結(jié)合白細(xì)胞以及血小板，參與血栓形成、炎癥發(fā)生以及動(dòng)脈粥樣硬化的過程，是冠心病、腦卒中發(fā)病的重要機(jī)制。

2.1 ABO血型和vWF、FVIII的關(guān)系研究表明非O型血人群外周血中的vWF以及FVIII水平較O型血人群高[17]。A、B抗原結(jié)構(gòu)存在于經(jīng)胰酶處理的vWFAl區(qū)的48/52-KDa片段上，A型或B型抗原的清除均會導(dǎo)致vWF空間構(gòu)象的改變從而導(dǎo)致vWF水平下降，故O型血人群血漿中的vWF水平較非O型血人群低[18]。ABO血型可以通過改變vWF的合成速度、分泌，調(diào)節(jié)其被水解蛋白酶ADAMTS13水解的速度，改變其清除率或者改變vWF的生物活性，也可能是上述事件的綜合作用影響血漿中vWF的水平[19]。

2.2 ABO血型和可溶性選擇素以及細(xì)胞間粘附因子的關(guān)系通過研究不僅發(fā)現(xiàn)ABO基因座中遺傳變異(SNP rs651007、rs579459、rs649129)的次要等位基因和血漿中的可溶性選擇素E、可溶性選擇素P以及可溶性細(xì)胞間粘附因子-1水平下降有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)包含1個(gè)或更多A1等位基因的人群較含O/O等位基因的人群血漿中上述細(xì)胞因子水平低[3-4]。

A型血主要含A1和A2等位基因，而A1等位基因的糖基化轉(zhuǎn)移酶的活性較A2高38倍[20]，研究顯示A2與血漿中的可溶性選擇素P水平負(fù)相關(guān)，但作用較A1弱，提示ABO抗原的糖基化可能影響選擇素的水解、脫落等[4]；白細(xì)胞可結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的ABO抗原，而A抗原能加強(qiáng)白細(xì)胞和選擇素的粘附作用，從而使膜結(jié)合的選擇素水解及脫落減少，導(dǎo)致可溶性選擇素水平下降。但有研究提出外周血中高濃度的可溶性選擇素以及粘附因子和心腦血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這就和以上的論述有所矛盾，具體的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

3 展望

ABO血型的等位基因以及ABO基因座中的SNPs載體與冠心病、腦卒中關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)，而與冠心病、腦卒中相關(guān)聯(lián)的SNPs位點(diǎn)在ABO基因組中的精細(xì)定位也需深入探究。ABO血型作用于冠心病、腦卒中的分子生物學(xué)機(jī)制對協(xié)助心腦血管疾病的預(yù)防、治療，改善其預(yù)后等均有重要作用。能否通過抑制ABO血型的糖化轉(zhuǎn)移酶活性或其它途徑來減少心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚需要大樣本量、前瞻性、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究來明確。

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熊祖應(yīng)。E-mail：xiongzy2005@163.com