Leptin、IGF-1、IGFBP-3、LH 峰值與性早熟關(guān)系的研究進展

馮巖 閆紅 李貴霞 李梅

性早熟是指在8歲前的女孩、9歲或9.5歲前的男孩呈現(xiàn)出第二性征的病變［1］。近年來，隨著食物添加劑等各種污染出現(xiàn)，在日常生活中，兒童性早熟的發(fā)病率明顯增高(達 0.6%)［2］，多出現(xiàn)在女孩，男女比例為1/23～1/3［3］。本病對患兒的危害明顯，青春期提前出現(xiàn)，最終身高低于按正常青春發(fā)育的同齡兒童。目前臨床上一般通過病史、體檢和骨齡、盆腔B超等輔助檢查，內(nèi)分泌檢查作出初步診斷，其中黃體生成素釋放激素(LHRH)刺激試驗檢查在真、假性早熟的鑒別診斷中有重要意義。血清瘦素(leptin)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGF-binding protein 3，IGFBP3)水平的升高表示特發(fā)性中樞性性早熟(Idiopathic central precociouspuberty，ICPP)患兒下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic pituitary gonadal，HPG 軸)真性啟動，因此，血清IGF-1、IGFBP3和leptin與兒童性早熟關(guān)系的研究對診斷具有重要意義。

1 性早熟病因及分類

兒童性早熟根據(jù)病因分三類:(1)中樞性性早熟:也稱真性性早熟(CPP)，由于HPG軸功能的過早啟動，性發(fā)育過程和正常的青春期發(fā)育順序一致，只是年齡小于正常發(fā)育年齡。(2)外周性性早熟:也稱為假性性早熟(PPP)，此類性早熟不依賴于HPG軸功能，雖然有性激素水平升高以及第二性征發(fā)育，但沒有性腺發(fā)育。(3)單一性性早熟:此類性早熟一般為單純的個別性征發(fā)育，沒有性腺發(fā)育，月經(jīng)初潮也沒有性激素的變化［4］。CPP又可根據(jù)病因分為中樞器質(zhì)性CPP和ICPP。中樞器質(zhì)性CPP主要多見于腦積水、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、下丘腦錯構(gòu)瘤等［5，6］。由于中樞性性早熟與外周性性早熟的臨床轉(zhuǎn)歸及治療方案不同，因此正確的早期診斷極為重要。

2 性早熟發(fā)病機制

青春期是經(jīng)一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌和HPG的內(nèi)分泌程序性發(fā)動過程，在初情期，由于復(fù)雜的身體發(fā)育以及神經(jīng)內(nèi)分泌事件致使促性腺激素釋放激素(Gonadotrophinhormone-releasing hormone，GnRH)的激活，促性腺激素分泌增加和性腺完全成熟，生物個體逐漸獲得生殖能力［7］。研究表明，HPG軸的波動是在青春發(fā)育時期生物個體內(nèi)分泌變化的核心，而此核心的功能又受到青春發(fā)動點的控制，青春發(fā)育啟動是在神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間，多種興奮-抑制性基因和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控物質(zhì)(如leptin等肽類、各種細(xì)胞生長因子與性激素、GnRH)間呈多重網(wǎng)絡(luò)性的相互誘導(dǎo)，交互作用的結(jié)果［7］。很多因素都會影響青春發(fā)動點的啟動，比如生物個體的生存環(huán)境、營養(yǎng)狀態(tài)、遺傳基因、生理結(jié)構(gòu)、精神狀態(tài)、社會因素等等，尤其在動物養(yǎng)殖，食品的加工生產(chǎn)等過程中各種添加劑的隨意使用，在這一系列復(fù)雜的相互作用的各個環(huán)節(jié)中，任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生了異常，均可引起青春期發(fā)育的異常，從而出現(xiàn)性早熟或性發(fā)育遲緩的發(fā)生。

動物實驗和人體觀察證明，促性腺激素釋放激素與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，刺激垂體分泌促性腺激素(Gn)，即促黃體生成素(LH)和促卵泡成熟素(FSH)的生成，此激素促進卵泡或睪丸發(fā)育并分泌雌二醇(E2)或睪酮(T)，在青春期前，兒童下丘腦分泌的Gn-RH甚少，垂體-性腺軸功能處于較低的水平。進入青春期后，LH和FSH分泌隨著GnRH的分泌脈沖和分泌峰值的逐漸增加而增加，低水平的性激素不足以反饋抑制GnRH的分泌，中樞抑制被解除，HPG軸功能被激活，性腺進一步發(fā)育，性激素水平也相應(yīng)增高，導(dǎo)致性器官發(fā)育和性征的出現(xiàn)。這就是青春期啟動的“性腺穩(wěn)定器”學(xué)說。

中樞性性早熟是由于HPG功能提前激活所致，導(dǎo)致生物個體提前出現(xiàn)生殖能力。其中特發(fā)性中樞性性早熟是因下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，由下丘腦的視前內(nèi)側(cè)核及弓狀核提早產(chǎn)生過多的促性腺激素釋放激素所致［8］，其發(fā)病機制還尚未十分明確。

機體能量狀態(tài)也與青春發(fā)育密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1、leptin等作為外周能量代謝信號在HPG軸中起關(guān)鍵作用，聯(lián)系下丘腦GnRH釋放和軀體生長發(fā)育，調(diào)節(jié)青春期生殖功能的發(fā)育［9］。另有研究顯示，用富含氨基酸成分食物飼養(yǎng)的動物比用富含碳水化合物飼養(yǎng)的動物，LH脈沖分泌更加顯著而恒定，提示營養(yǎng)代謝與青春期的發(fā)育有著密不可分的關(guān)系［10］。

3 因子生物學(xué)特性及與性早熟發(fā)病機制的關(guān)系

3.1 Leptin Leptin是由脂肪細(xì)胞合成的，分子量為16KD，含有167個氨基酸的殘基，最終分泌到血漿中的瘦素則是由146個氨基酸組成，是人和動物肥胖基因(ob gene)的蛋白激素產(chǎn)物。存在于血液循環(huán)中的leptin以游離型和結(jié)合型兩種形式存在，約80%的瘦素是以結(jié)合型存在，只有一小部分以游離型存在，瘦素與相應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，而leptin受體的分布廣泛，提示leptin可能是一種多靶器官、多功能的激素。而其中一個主要作用就是在人類生殖系統(tǒng)發(fā)育和成熟的過程中，由瘦素傳遞機體能量貯存的信號到生物大腦的中樞，通過激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生各種生物活性物質(zhì)進入循環(huán)，進而促進人類生殖系統(tǒng)的生長發(fā)育，調(diào)控初情期的啟動，維持性成熟和妊娠等生殖活動［10］發(fā)生。

Leptin參與促性腺激素釋放激素的調(diào)節(jié)，而且可以直接刺激垂體釋放LH和FSH，直接調(diào)節(jié)卵巢的生理功能，促進子宮內(nèi)膜增厚和體積增大［11］。因此，Leptin可能在青春期發(fā)育中扮演重要角色。有學(xué)者提出臨界體脂學(xué)說，即只有基本體脂達到最低閾值時才能維持正常的月經(jīng)周期和觸發(fā)青春期。Casabiell等［12］認(rèn)為，當(dāng)營養(yǎng)狀態(tài)達到一定程度時，Leptin作為青春期啟動和生殖允許因子，通過啟HPG軸，觸發(fā)青春期開始。由此產(chǎn)生假說，即在肥胖女童體內(nèi)存在高水平的Leptin，Leptin通過提供脂肪存儲量作為青春期啟動和生殖允許因子，啟動HPG軸，從而引起性早熟。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Leptin可以從中樞和外周兩個水平上調(diào)節(jié)性激素，從而影響青春期的啟動和發(fā)育。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者通過大量實驗研究探尋Leptin在人類青春發(fā)育時期的變化規(guī)律，試圖找出瘦素對下丘腦-垂體-性腺軸的作用。Carcia-Mayor等［13］研究證實，在女童青春期發(fā)育過程當(dāng)中產(chǎn)生的各種激素，第一個升高的激素是瘦素，隨后才有促卵泡成熟素、黃體生成素、雌二醇的上升，由此認(rèn)為瘦素是青春期發(fā)育的啟動因子，leptin作為一個代謝信號對HPG軸產(chǎn)生作用。金獻江等［14］研究，在青春早期BMI與青春發(fā)育前對照并無差異時，血清Leptin水平已顯著升高，提示在機體代謝性信號中對血清中瘦素水平的變化更為敏感。由此我們認(rèn)為，特發(fā)性中樞性性早熟的發(fā)病需要一定量的體脂及瘦素水平，所以瘦素可以作為特發(fā)性中樞性性早熟早期診斷的參考指標(biāo)進行檢測，更有利于ICPP的鑒別診斷。

3.2 IGF-1、IGFBP3 胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor，IGF)，1957 年被發(fā)現(xiàn)，分子量為 7649D，是一種具有多種生物功能的細(xì)胞增殖調(diào)控因子，化學(xué)結(jié)構(gòu)與胰島素類似，IGF主要包括兩種多肽，與胰島素原60%同源的被命名為胰島素樣生長因子-1，與胰島素原40%同源的為胰島素樣生長因子-2。

IGF-1是一個由70個氨基酸組成的單鏈堿性蛋白，分泌部位廣泛，主要由肝臟產(chǎn)生，腺垂體分泌的生長激素(Growth hormone，GH)作用于肝細(xì)胞膜上的GH受體，刺激IGF基因表達，從而合成、分泌IGF-1。人體出生后就能檢測到IGF-l，在整個兒童期隨著年齡的增長胰島素樣生長因子-1的濃度也隨著增高，在青春期達到高峰后逐漸下降?，F(xiàn)已證實胰島素樣生長因子-1對生長激素有很強的依賴性，單一血清胰島素樣生長因子-1的測定可反映外周靶器官正常的個體生長激素生理狀態(tài)下的分泌功能［15］，另外，它對下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)及腺垂體GH的合成具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

IGFBP3基因位于7號染色體上，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)主要與大部分循環(huán)中的IGF結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的有6種，即IGFBP 1-6，其中IGFBP-3是人體血中含量最高、作用最強的結(jié)合蛋白。它是一種大分子蛋白，由肝臟合成，是血清中最豐富的IGFBP，也是血液中IGF-l的主要載體，與a亞單位共同組成150 kD的三聚體，可延長IGF的半衰期，進而增強IGF的作用，并限制游離IGF水平，從而抑制細(xì)胞和組織的生長。IGFBP3的血清中濃度依賴于GH與IGF，促進或抑制細(xì)胞的分化和機體的生長，且無晝夜變化。另外，IGFBP3可以間接反映兒童內(nèi)源性GH的分泌量。

GH 的促生長作用主要由 IGF-1介導(dǎo)［16，17］。王旭等［18］研究發(fā)現(xiàn)，人在表現(xiàn)為中樞性性早熟時下丘腦-垂體-性腺軸的啟動激活生長軸，進而刺激GH的分泌。相應(yīng)地，主要介導(dǎo)GH促生長作用的胰島素樣生長因子-1以及與胰島素樣生長因子-1結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)二者的水平均顯著增加。其中，IGF-1的增加大于IGFBP-3的增加。因此，游離的胰島素樣生長因子-1濃度顯著增加，被認(rèn)為是青春生長加速的主要內(nèi)分泌基礎(chǔ)。另外，IGF-1對GH的分泌有反饋抑制作用。因此，胰島素樣生長因子-1是營養(yǎng)和生殖相互聯(lián)系的紐帶，是啟動青春發(fā)育的重要信號之一［19］。

由于促生長激素軸是人類在生長過程中的一個重要調(diào)控環(huán)節(jié)，因而GH-IGF-1軸對青春期發(fā)育的影響備受人們關(guān)注。Bachelot等［20］研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠敲除胰島素樣生長因子-1基因后，小鼠的卵泡在無腔卵泡期或有腔卵泡早期既停止了發(fā)育，并且不排卵，也沒有初情期，因此證明游離胰島素樣生長因子可能促進了小鼠卵泡的發(fā)生。Suter等［9］對去除性腺的雄性猴進行了研究，在青春發(fā)育啟動前，他們監(jiān)測這些猴子夜間的血清GH和IGF-1濃度，發(fā)現(xiàn)此時已經(jīng)有一個明顯和持續(xù)的增加。這說明生長激素-胰島素樣生長因子-1軸在靈長類動物的青春發(fā)育啟動中能夠促進促性腺激素釋放激素脈沖式分泌，因此胰島素樣生長因子-1可能是靈長類動物青春發(fā)育啟動的信號。甘西倫等［21］在對性早熟女孩子血液中胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3和雌二醇含量的檢測后發(fā)現(xiàn)，性早熟患者胰島素樣生長因子-1和雌二醇含量明顯高于同齡對照組，而胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3含量則明顯低于同齡對照組，因而提出檢測血液中IGF-1和E2的含量對女性性早熟具有重要的診斷價值。由此可見，大量實驗研究表明血清IGF-1及IGFBP-3水平測定對于ICPP患兒有重要的臨床意義。

3.3 LH峰值 HPG軸功能被激活時，GnRH分泌量增加，刺激FSH和LH的合成和釋放，后者作用于卵巢合成雌激素，雌激素作用于生長板，導(dǎo)致生長加速，骨骼成熟，骨齡超前［8］。注射外源性GnRH后，CPP患兒因HPG軸已啟動，注射后LH、FSH均升高，并以LH升高為主;而 PPP患兒因無 HPG軸的啟動，故 LH、FSH不升高，或兩者均略升高，且以 FSH升高為主［22］。據(jù)相關(guān)研究顯示，對于性早熟患兒，做單次性激素檢查并不能很好的對其進行鑒別診斷，GnRH刺激試驗才是CPP診斷的重要指標(biāo)［23］。

4 問題與展望

4.1 青春發(fā)動的可能機制及影響因素研究 數(shù)十年來，大多數(shù)的研究結(jié)果認(rèn)為青春發(fā)動機制與下丘腦有關(guān)，近年來，雖然進行了大量的動物實驗及臨床實驗觀察、研究，但均無法用單一的機制進行完全解釋，這可能是一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，具體的內(nèi)在變化和確切調(diào)控機制仍未了解得十分清楚。另外，瘦素、胰島素樣生長因子-1與其他性激素和子宮、卵巢、乳房的發(fā)育及骨齡的提前關(guān)系如何，仍有待于研究者進行進一步的實驗研究和觀察。

4.2 青春發(fā)育中的生長加速并不單純是生長激素-胰島素樣生長因子-1對骨骼的促生長作用，其中不可缺少下丘腦-垂體-性腺軸的放大、協(xié)同等效應(yīng)，而下丘腦-垂體-性腺軸與生長激素-胰島素樣生長因子-1軸之間的相互影響機制十分復(fù)雜，目前尚無發(fā)現(xiàn)一確定的影響因素，仍有待于進行進一步的實驗研究。

4.3 月經(jīng)初潮和乳房發(fā)育年齡的分離現(xiàn)象大多認(rèn)為可能與環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的直接或間接影響有關(guān)，但確切機制尚需進一步研究。

4.4 最新研究表明雌激素受體基因突變或者基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致兒童性早熟的一個原因，有待進一步研究［24］。

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