低分子肝素臨床抗凝治療的安全性

韓萬隆，王皓宇，李 杰，王 蕾

抗凝治療在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病中發(fā)揮著重要作用[1]。低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)是近年臨床用于抗凝治療的有效藥物，常用制劑包括達(dá)肝素鈉，依諾肝素鈉，那曲肝素鈣等，分子量在3.5～5.0 KD之間。由于分子量減小，其生化和藥理特性有所改善，因而比標(biāo)準(zhǔn)肝素有更多的優(yōu)越性。本文就抗凝治療的安全性進(jìn)行評估，為臨床用藥提供參考。

1 用于骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥(VTE)預(yù)防

VTE是骨科大手術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道[2]，在不預(yù)防情況下，髖膝關(guān)節(jié)置換形成的深靜脈血栓(DVT)的風(fēng)險(xiǎn)為40% ～60%。國內(nèi)的預(yù)防指南[3]綜合研究結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE發(fā)生率在未預(yù)防組為30.8% ～58.2%。LMWH在骨科對高?；驑O高?；颊咝g(shù)后預(yù)防性應(yīng)用已普遍開展。大量的臨床研究[2-3]證實(shí)，骨科大手術(shù)后12～24 h給予常規(guī)劑量或術(shù)后4～6 h常規(guī)半劑量，次日增加至常規(guī)劑量，全劑量24 h 1次或半劑量12 h 1次，首選半劑量12 h 1次用藥，少見明顯的不良反應(yīng)，治療期間不會出現(xiàn)局部較多出血或嚴(yán)重的器官出血，比普通肝素更為安全。用于脊柱手術(shù)大出血的發(fā)生率低于4.3%，是否會增加椎管內(nèi)血腫的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論。骨科大手術(shù)圍手術(shù)期VTE的高發(fā)期是術(shù)后24 h內(nèi)，但術(shù)前12 h內(nèi)或術(shù)后硬膜外腔導(dǎo)管拔管后4h內(nèi)應(yīng)用LMWH出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 用于以形成的血栓栓塞癥治療

LMWH目前已知的抗凝機(jī)制是選擇性抑制凝血因子的活性，較普通肝素具有明顯而持久的抗血栓作用，且半衰期長。其通過促進(jìn)組織型纖維蛋白溶解酶激活物的釋放而發(fā)揮纖溶作用，經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)作用使血管內(nèi)皮和組織中的纖溶酶原激活，轉(zhuǎn)化為纖溶酶而促進(jìn)纖溶作用，并能保護(hù)血管內(nèi)皮增加抗栓作用。臨床應(yīng)用于治療已經(jīng)形成的血栓，其抗凝治療的劑量通常針對個體體質(zhì)量給予，一般要比標(biāo)準(zhǔn)肝素大得多，但不會產(chǎn)生明顯的非抗凝性止血效應(yīng)。

3 用于缺血性心腦血管疾病治療

從動脈粥樣硬化到動脈硬化形成是一個漫長的全身炎癥反應(yīng)過程。急性冠脈綜合癥，是冠狀動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破損和表面血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血流量減少的一系列病理生理過程的綜合癥。LMWH可有效治療穩(wěn)定和不穩(wěn)定性心絞痛和無癥狀缺血等冠心病[4]。缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制是在動脈硬化的基礎(chǔ)上，由于血管內(nèi)壁病變造成血流淤滯。血液高凝狀態(tài)致血栓形成并漸性發(fā)展終為梗塞。其治療的關(guān)鍵是及時阻斷梗塞過程，盡快改善缺血半暗區(qū)的供血，以恢復(fù)缺血區(qū)域腦組織的功能。LMWH具有增強(qiáng)纖溶活性，改善血液流變學(xué)指標(biāo)等作用，已被用于多種缺血性腦血管的治療。治療缺血性腦卒中在癥狀發(fā)生后48 h內(nèi)給藥可以改善6個月時的結(jié)局[5]。對完全性猝中的治療效果不肯定，且有增加出血的危險(xiǎn)。

4 用于急，慢性腎功能衰竭血液透析治療

LMWH能有效地防止血液在體外循環(huán)中凝固，且不發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥[6]。但可累及不良反應(yīng)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。較為有效地避免藥物累積的辦法是減少使用劑量，監(jiān)測血液藥物濃度或抗凝效果2。在血液透析或血液濾過時防止體外循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生血栓或血液凝血，其給藥途徑，給藥劑量，給藥方法均不同于其他預(yù)防和治療的抗凝常規(guī)方案。用于急性腎衰伴有出血高危因素者，使用達(dá)肝素納，初始劑量以5～10 U/kg快速靜脈注射，繼后再以每小時4～5 U/kg靜脈滴注;若使用依諾肝素納則以100 U/kg，或可使用那曲肝素鈣以調(diào)節(jié)劑量(體重量 ＜ 50 kg 0.3 ml，50 ～ 70 kg 0.4 ml，＞ 70 kg 0.6 ml)，于透析開始時，通過動脈血管通路給藥較為安全。對于慢性腎衰患者不伴有已知出血危險(xiǎn)時，可以達(dá)肝素鈉40 U/kg的單劑量快速靜脈注射。繼后改為10～15 U/kg每小時1次靜脈輸注為宜。

5 孕婦使用的安全性

臨床研究表明，LMWH不能通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒的血循環(huán)[7]。不會因此導(dǎo)致胎兒出血或形成畸形，但可能會導(dǎo)致胎盤子宮壁交界區(qū)的出血，一般不會出現(xiàn)嚴(yán)重出血，但對有出血傾向的孕婦應(yīng)當(dāng)慎用。應(yīng)用LMWH治療和預(yù)防靜脈血栓形成，甚至用于機(jī)械性心臟瓣膜時，均沒有發(fā)生對母親或胎兒產(chǎn)生不良后果的報(bào)道[8]。

6 臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)

LMWH具有療效明顯，半衰期長，出血不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[9]。皮下注射生物利用度好，其抗凝效果可預(yù)測，常規(guī)應(yīng)用一般無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。治療劑量下的不良反應(yīng)報(bào)道最多的是外科切口出血[10]。皮膚黏膜瘀斑和注射部位皮下血腫[2]，偶見血小板減少，肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高及局部或全身過敏反應(yīng)，超劑量長期使用或可誘發(fā)重要部位出血或器官出血。通常引起血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)約為0.2%，血小板低于20×109/L應(yīng)視為禁忌。對肝腎功能的影響49例骨科患者術(shù)后有3例(6.1%)出現(xiàn)尿素氮，肌酐升高，未見明顯腎功能損害[11]。對伴有肝腎功能損害的患者應(yīng)注意調(diào)整劑量。引起骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較低，可能與LMWH對骨細(xì)胞的親和力較低有關(guān)，常規(guī)劑量下不會降低骨密度。

7 結(jié)語

LMWH為多種解聚分組法制成的短鏈肝素制劑，根據(jù)鏈末端結(jié)構(gòu)和化合物結(jié)合鹽類的不同，其作用機(jī)制、分子量、單位、劑量以及抗Xa和抗IIa因子的活性存在差異，不同的品種并不等效，同一病人同一療程中不可使用兩種不同的產(chǎn)品，在缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，不建議與其他抗凝劑聯(lián)合使用，以減少安全隱患。

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