長托寧對老年冠心病患者腹部手術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

吳林納 孟海兵 丁國友

解放軍第九四醫(yī)院麻醉科，江西南昌 330006

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD） 是老年手術(shù)麻醉患者常見的術(shù)后不良反應(yīng)，表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知、意識及精神狀態(tài)異常。 POCD 與大腦乙酰膽堿紊亂有關(guān)，由于老年人乙酰膽堿衰退則更易發(fā)生POCD，術(shù)前應(yīng)用抗膽堿能藥物是誘發(fā)術(shù)后POCD 的主要因素[1]。 與傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物相比，長效莨菪類藥物長托寧對術(shù)后認(rèn)知功能的影響尚存爭議，由于其對神經(jīng)元突觸前膜和內(nèi)臟M2受體無明顯阻斷，對心血管系統(tǒng)影響較小而具有一定的心肌保護(hù)作用[2]。 本研究通過分析不同劑量長托寧對合并冠心病老年腹部手術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能和術(shù)中循環(huán)系統(tǒng)的影響，探討合并心臟病老年手術(shù)患者合理用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012 年3 月～2014 年2 月解放軍第九四醫(yī)院進(jìn)行腹部手術(shù)的患者120 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；均為開腹手術(shù)；合并冠心病紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅰ～Ⅲ級；美國麻醉師協(xié)會ASA 分級Ⅰ～Ⅲ級；術(shù)前簡易智力量表評分（MMSE）＞27 分；患者及家屬對手術(shù)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心臟手術(shù)史；既往急性心肌梗死、腦血管事件等病史；肝腎功能障礙或惡性腫瘤；認(rèn)知障礙或精神障礙病史。 納入患者年齡60～83 歲，平均（68.44±5.95）歲；男79 例，女41 例；肝臟手術(shù)49 例，膽囊手術(shù)34 例，胃腸道手術(shù)25 例，胰腺手術(shù)12 例；體重指數(shù)（24.83±2.32）kg/m2；合并高血壓89 例，頸動脈粥樣硬化45 例，糖尿病53 例。 將所有納入患者隨機(jī)分為A、B、C 組和對照組，每組30 例，四組年齡、性別、ASA 分級、手術(shù)類型、體重指數(shù)及合并癥等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。

1.2 方法

術(shù)前40 min A 組患者給予肌注長托寧（通用名：鹽酸戊乙奎醚，成都力思特制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020606）0.005 mg/kg，B 組患者給予肌注長托寧0.01 mg/kg，C 組患者給予肌注長托寧0.02 mg/kg，對照組患者給予肌注東莨菪堿0.006 mg/kg。 患者進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)連接多功能生命體征監(jiān)護(hù)儀、腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測儀連續(xù)監(jiān)控心率（HR）、血壓、心電圖及BIS，開放靜脈通道，靜脈注射芬太尼2.0 μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、羅庫溴銨1.0 mg/kg 誘導(dǎo)，行氣管插管機(jī)械通氣維持PETCO230～40 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），以瑞芬太尼6～12 μg/kg、丙泊酚6～8 mg/kg 靜脈輸注，按需間斷追加維庫溴銨維持麻醉，BIS 維持在40～60。 記錄給藥前（T1）、給藥30 min（T2）、手術(shù)30 min（T3）、術(shù)畢5 min（T4）的HR、血壓、心率變異性等血液流動力學(xué)參數(shù)，術(shù)前、術(shù)后24 h 抽取患者外周靜脈血3 mL 測定心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ）水平。

表1 四組一般資料比較（例）

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄T1～4各時(shí)段HR、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低頻功率/高頻功率（LF/HF），術(shù)前、術(shù)后24 h cTnⅠ，手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量，術(shù)前及術(shù)后24、48、72 h 簡易精神狀況檢查（MMSE）評分及POCD 發(fā)生率。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用MMSE 量表評估患者認(rèn)知功能，包括定向力、注意力、即刻記憶、計(jì)算力、語言、臨摹等方面，總分0～30 分，術(shù)后評價(jià)時(shí)較術(shù)前減少≥2 分為發(fā)生POCD[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)、組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組手術(shù)情況比較

四組手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表2。

表2 四組手術(shù)情況比較（）

表2 四組手術(shù)情況比較（）

?

2.2 四組各時(shí)間點(diǎn)心率、血壓、心率變異性及cTnⅠ水平變化比較

四組患者均未出現(xiàn)心動過緩。 T1～4各組HR、SBP、DBP 和LF/HF 比值均有顯著變化（P ＜0.05），其中A 組、對照組T2、T3HR 顯著高于T1，B、C 組T2HR 顯著高于T1（P ＜0.05）；各組T3、T4SBP 均顯著高于T1（P ＜0.05）；各組T3DBP 均顯著高于T1（P ＜0.05）；各組T2、T3LF/HF 均與T1有顯著差異（P ＜0.05）。 T1、T4各組間HR、SBP、DBP 和LF/HF 比值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 T2、T3各組間HR、SBP 和LF/HF 比值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其中A、B、C 組HR、SBP、LF/HF 均低于對照組 （P ＜0.05），DBP 組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3～6。 各組術(shù)前、術(shù)后24 h 外周血cTnⅠ水平無顯著變化，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表7。

表3 四組各時(shí)間點(diǎn)心率比較（次/min，）

表3 四組各時(shí)間點(diǎn)心率比較（次/min，）

注：與本組T1 比較，q ＝3.412，*P ＜0.05；q ＝2.229，**P ＜0.05；q ＝3.952，***P ＜0.05；q ＝2.452，****P ＜0.05；q ＝4.657，*****P ＜0.05；q ＝4.203，******P ＜0.05。與對照組比較，q ＝4.372，#P ＜0.05；q ＝3.623，##P ＜0.05；q ＝4.056，###P ＜0.05；q ＝3.829，####P ＜0.05；q ＝4.529，#####P ＜0.05；q ＝3.715，######P ＜0.05

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對照組F 值P 值30 30 30 30 73.83±10.45 72.28±10.71 73.08±10.29 73.05±10.92 0.952＞0.05 76.04±11.26*#76.19±10.53***###75.24±10.64****#####82.95±12.68*****4.276＜0.05 75.65±9.98**##75.21±10.19####73.29±10.14######78.05±11.06******3.569＜0.05 73.05±9.12 72.82±9.26 72.16±10.02 74.21±10.54 1.698＞0.05 3.134 3.143 3.025 4.935＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表4 四組各時(shí)間點(diǎn)收縮壓比較（mm Hg，）

表4 四組各時(shí)間點(diǎn)收縮壓比較（mm Hg，）

注：與本組T1 比較，q ＝5.654，*P ＜0.05；q ＝3.215，**P ＜0.05；q ＝5.095，***P ＜0.05；q ＝3.654，****P ＜0.05；q ＝5.312，*****P ＜0.05；q ＝5.469，******P ＜0.05；q ＝6.216，*******P ＜0.05；q ＝5.894，********P ＜0.05。 與對照組比較，q ＝7.056，#P ＜0.05；q ＝5.095，##P ＜0.05；q ＝6.859，###P ＜0.05；q ＝4.789，####P ＜0.05；q ＝6.536，#####P ＜0.05；q ＝4.895，######P ＜0.05。 1 mm Hg＝0.133 kPa

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對照組F 值P 值30 30 30 30 125.23±10.45 125.02±10.34 126.98±11.05 125.68±10.83 0.792＞0.05 125.13±10.28#125.05±10.68###125.01±9.28#####146.27±12.05 6.662＜0.05 130.05±10.28*##129.39±10.15***####129.56±10.24*****######139.65±11.52*******4.824＜0.05 127.29±10.68**127.54±10.42****126.38±10.16******128.39±10.52********0.989＞0.05 3.415 3.356 3.315 6.398＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表5 四組各時(shí)間點(diǎn)舒張壓比較（mm Hg，）

表5 四組各時(shí)間點(diǎn)舒張壓比較（mm Hg，）

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對照組F 值P 值30 30 30 30 70.26±8.26 69.79±9.21 70.15±8.92 70.16±8.92 0.652＞0.05 70.53±7.25 70.18±8.06 70.41±7.49 71.05±8.16 0.698＞0.05 74.95±8.16*74.62±7.59**74.06±7.92***76.16±8.42****0.925＞0.05 71.62±7.92 71.72±7.64 71.05±7.42 72.49±7.82 0.624＞0.05 3.285 3.215 3.004 3.652＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

注：與本組T1 比較，q ＝3.389，*P ＜0.05；q ＝3.245，**P ＜0.05；q ＝3.124，***P ＜0.05；q ＝3.732，****P ＜0.05；1 mm Hg＝0.133 kPa

表6 四組各時(shí)間點(diǎn)LF/HF 比較（）

表6 四組各時(shí)間點(diǎn)LF/HF 比較（）

注：與本組T1 比較，q ＝3.258，*P ＜0.05；q ＝5.264，**P ＜0.05；q ＝3.012，***P ＜0.05；q ＝5.421，****P ＜0.05；q ＝3.114，*****P ＜0.05；q ＝5.271，******P ＜0.05；q ＝5.023，*******P ＜0.05；q ＝6.436，********P ＜0.05。 與對照組比較，q ＝5.315，#P ＜0.05；q ＝5.262，##P ＜0.05；q ＝5.405，###P ＜0.05；q ＝5.312，####P ＜0.05；q ＝5.452，#####P ＜0.05；q ＝5.714，######P ＜0.05

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對照組F 值P 值30 30 30 30 1.61±0.16 1.54±0.12 1.55±0.16 1.63±0.15 0.829＞0.05 1.33±0.11*#1.32±0.12***###1.32±0.11*****#####2.21±0.19*******5.269＜0.05 2.55±0.16**##2.56±0.15****####2.52±0.13******######3.92±0.21********5.349＜0.05 1.76±0.14 1.78±0.13 1.75±0.13 2.01±0.17 2.624＞0.05 3.725 3.759 3.669 6.895＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表7 四組手術(shù)前后外周血cTnⅠ水平比較（ng/mL，）

表7 四組手術(shù)前后外周血cTnⅠ水平比較（ng/mL，）

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后24 h F 值 P 值A(chǔ) 組B 組C 組對照組F 值P 值30 30 30 30 0.022±0.008 0.021±0.009 0.019±0.008 0.020±0.010 0.259＞0.05 0.025±0.010 0.025±0.008 0.022±0.008 0.026±0.012 0.369＞0.05 0.469 0.425 0.433 0.445＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 四組手術(shù)前后認(rèn)知功能變化比較

A 組術(shù)前至術(shù)后72 h MMSE 評分無顯著變化（P ＞0.05），B、C 組和對照組術(shù)前至術(shù)后72 h MMSE 評分有顯著變化（P ＜0.05），B、C 組和對照組術(shù)后24、48、72 h MMSE 評分均顯著低于術(shù)前（P ＜0.05）；術(shù)后24、48、72 h 各組間MMSE 評分有顯著差異 （P ＜0.05），其中A 組術(shù)后24、48 h MMSE 評分均高于B 組（P ＜0.05），術(shù)后24、48、72 h MMSE 評分均高于C 組和對照組（P ＜0.05），B 組術(shù)后24、48 h MMSE 評分均高于C 組和對照組（P ＜0.05），見表8。 A、B、C 組和對照組POCD 的發(fā)生率分別為6.67%（2/30）、10.00%（3/30）、26.67%（8/30）、30.00%（9/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.839，P ＜0.05）。

表8 四組手術(shù)前后MMSE 評分比較（分，）

表8 四組手術(shù)前后MMSE 評分比較（分，）

注：與本組術(shù)前比較，q ＝4.265，*P ＜0.05；q ＝4.025，**P ＜0.05；q ＝3.025，***P ＜0.05；q ＝5.258，****P ＜0.05；q ＝5.041，*****P ＜0.05；q ＝4.012，******P ＜0.05；q ＝5.675，*******P ＜0.05；q ＝4.432，********P ＜0.05；q ＝3.421，********P ＜0.05。 與對照組比較，q ＝5.026，#P ＜0.05；q ＝4.365，##P ＜0.05；q ＝3.215，###P ＜0.05；q ＝4.894，####P ＜0.05；q ＝3.852，#####P ＜0.05；q ＝3.205，######P ＜0.05。 與C 組比較，q ＝4.185，△P ＜0.05；q ＝3.845，△△P ＜0.05；q ＝3.341，△△△P ＜0.05；q ＝3.021，△△△△P ＜0.05；q ＝3.056，△△△△△P ＜0.05。 與B 組比較，q ＝3.195，▲P ＜0.05；q ＝3.359，▲▲P ＜0.05

?

3 討論

長托寧是一種對M1和M3受體有高度選擇性的抗膽堿能藥物，麻醉前用藥可有效抑制腺體分泌，改善氣道阻力，有研究認(rèn)為長托寧對心、肝、腦等功能有保護(hù)作用[4-5]。乙酰膽堿是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，抗膽堿能藥物通過對乙酰膽堿受體的作用影響其所調(diào)控的認(rèn)知、意識、感覺等神經(jīng)功能，傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物是引起POCD 的重要原因之一，有研究認(rèn)為長托寧對術(shù)后認(rèn)知功能的影響可能與劑量有關(guān)[6-7]。 冠心病是老年常見基礎(chǔ)疾病，對非心臟手術(shù)麻醉安全要求高，傳統(tǒng)抗膽堿能藥物由于對M2受體的作用可能導(dǎo)致HR、血壓等波動可能增加心肌負(fù)擔(dān)造成對合并冠心病患者的不良影響。

本研究選擇合并冠心病的老年腹部手術(shù)患者作為研究對象，同時(shí)觀察長托寧對認(rèn)知功能和心肌功能的影響，結(jié)果顯示，四組患者均未出現(xiàn)心動過緩，由于對M1受體的阻斷作用可能導(dǎo)致HR 下降造成心動過緩影響麻醉過程的循環(huán)穩(wěn)定，提示長托寧和東莨菪堿規(guī)范應(yīng)用并不增加合并冠心病老年患者心動過緩發(fā)生，可能與M1受體分布密度隨年齡增加減少有關(guān)[8]；而東莨菪堿對M2受體的阻斷作用用藥后明顯提高了患者HR，在T2、T3時(shí)均明顯高于其他各組，A、B、C 組分別應(yīng)用低、中、高劑量長托寧，HR 均有所升高但組間差異并不明顯，SBP 呈現(xiàn)相似的波動趨勢，說明長托寧高選擇性避免了對M2受體的阻斷作用引起的心血管系統(tǒng)大幅波動，同時(shí)由于HR、血壓等受到應(yīng)激反應(yīng)等多種因素影響仍會出現(xiàn)小幅升高，盛絢宇等[9]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸戊乙奎醚可有效降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，可能是A、B、C 組HR、血壓更穩(wěn)定的原因之一，同時(shí)其解痙、擴(kuò)血管的作用可改善微循環(huán)，具有細(xì)胞保護(hù)作用。

心率變異性是評價(jià)自主神經(jīng)活動的指標(biāo)，LF/HF反映交感和副交感神經(jīng)平衡狀態(tài)，交感與副交感神經(jīng)的相互作用是維持心臟正常功能的重要機(jī)制，LF/HF升高說明交感神經(jīng)緊張度升高占優(yōu)勢，平衡改變可能引起心血管系統(tǒng)興奮[10]。 本研究結(jié)果顯示，A、B、C 組LF/HF 改變均明顯小于對照組，與HR、SBP 的變化趨勢相符，結(jié)果與韓文勇等[11]一致，鹽酸戊乙奎醚對圍術(shù)期患者具有心肌保護(hù)作用，但組間差異并不明顯。戴晉等[12]采用不同劑量觀察鹽酸戊乙奎醚對體位循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)患者心肌作用顯示應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚的患者cTnⅠ水平主動脈開放后1 h 和24 h 升高幅度明顯低于空白對照組，但大劑量并不優(yōu)于小劑量。本研究也觀察了各組外周血cTnⅠ水平，由于患者既往無急性心肌梗死等病史，通過術(shù)前評估符合手術(shù)適應(yīng)證，麻醉及手術(shù)操作規(guī)范并未對患者心臟造成損傷，術(shù)后各組外周血cTnⅠ水平未出現(xiàn)明顯變化。

術(shù)后24 h 各時(shí)段MMSE 評分均出現(xiàn)不同程度的下降，隨著時(shí)間延長則逐漸回升。 其中A 組MMSE 評分各時(shí)段比較無明顯差異，而B、C 組和對照組MMSE評分均有顯著下降，并呈現(xiàn)隨劑量增加降幅增加的趨勢，是否存在劑量依賴性關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，A、B、C 組和對照組POCD 的發(fā)生率分別為6.67%、10.00%、26.67%、30.00%，提示長托寧對手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知可能造成劑量依賴性，低劑量長托寧對術(shù)后認(rèn)知功能的影響小，與其對乙酰膽堿影響較小有關(guān)，用于老年手術(shù)患者安全性更高，結(jié)果與國內(nèi)外報(bào)道結(jié)果相似[13-14]。術(shù)后48 h 內(nèi)是出現(xiàn)短暫認(rèn)知功能障礙的主要時(shí)間段，隨著藥物代謝增加，影響逐漸消失，術(shù)后72 h 可見MMSE回升明顯，而低劑量給藥代謝時(shí)間進(jìn)一步縮短，更有利于患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)。 有研究顯示，不同劑量鹽酸戊乙奎醚抑制腺體分泌的作用相當(dāng)[13]。

綜上所述，長托寧對圍術(shù)期患者心血管系統(tǒng)影響較小，有利于循環(huán)穩(wěn)定，具有心肌保護(hù)功能，適用于合并冠心病患者；低劑量長托寧對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能影響小，對合并冠心病老年非心臟手術(shù)患者安全性更高。

[1] 彭丹濤，陳海波.認(rèn)知障礙診治新進(jìn)展解析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（41）：2884-2886.

[2] 何云燕，何德沛，羅云俐，等.鹽酸戊乙奎醚降低體外循環(huán)患者心肌損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2007，36（7）：597-598.

[3] 吉宏明，胡昌辰，張剛利，等.簡易精神狀態(tài)檢查表在膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知功能評價(jià)中的初步應(yīng)用[J].腫瘤研究與臨床，2012，24（5）：311-312，315.

[4] 詹佳，王焱林，賈寶輝，等.鹽酸戊乙奎醚對腹腔感染敗血癥小鼠肝臟病理組織學(xué)改變及生存率的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2007，33（1）：45-46，封3.

[5] 曹惠鵑，周錦，孫瑩杰，等.鹽酸戊乙奎醚對體外循環(huán)致大鼠腦損傷的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2010，30（9）：1081-1084.

[6] 高晶，呂國義.不同劑量鹽酸戊乙奎醚對老年病人術(shù)后認(rèn)知功能的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2012，32（10）：1192-1194.

[7] 疏樹華，柴小青，周玲，等.不同劑量鹽酸戊乙奎醚對老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（1）：28-30.

[8] 孔莉，胡志超，許鵬程.長托寧、東莨菪堿、阿托品對接受全身麻醉的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（10）：1358-1360

[9] 盛絢宇，陳珊，俞華芹，等.鹽酸戊乙奎醚對老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2013，22（11）：1081-1083.

[10] 趙雷，陳昕，張江玲.鹽酸右美托咪定聯(lián)合阿托品對老年患者心率變異性的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17（4）：713-715.

[11] 韓文勇，吳瓊，郭向陽.東莨菪堿與鹽酸戊乙奎醚對老年患者心率變異性及循環(huán)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（2）：100-103.

[12] 戴晉，張斌.不同劑量鹽酸戊乙奎醚對體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)患者心肌保護(hù)作用[J].中國心血管病研究，2014，12（1）：90-92.

[13] 上官明化.鹽酸戊乙奎醚對中國人群術(shù)后認(rèn)知功能影響的薈萃分析[J].中國醫(yī)師雜志，2014，23（6）：827-829.

[14] Sun YJ，Song DD，Diao YG，et al.Penehyclidine hydrochloride preserves the intestinal barrier function in patients undergoing cardiopulmonary bypass[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2013，146（1）：179-185.