抗血管生成治療進(jìn)展

武麗

摘 要：血管生成是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，與血管病理性再生相關(guān)的疾病有很多，如癌癥，動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)炎，肥胖，肺動(dòng)脈高壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病。這些疾病影響著全球近10%的人口。許多科學(xué)家致力于尋找新的治療藥物，抑制病理性血管生成。自1971年以來(lái)，人們認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)是依賴血管生成的，且抑制其血管再生可能可以治療腫瘤。在已批準(zhǔn)的藥物的列表中已經(jīng)添加了一些新的抗血管再生藥物，并且已有許多新的抗血管生成藥物正在臨床試驗(yàn)中。本文綜述了抗血管生成治療的一些進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：血管生成；腫瘤；酪氨酸激酶抑制劑

從胚胎發(fā)育到成年，血管供應(yīng)氧和養(yǎng)分、去除分解代謝廢物，發(fā)揮了重要的生理作用，同時(shí)血細(xì)胞還起到了免疫監(jiān)視的作用[1，2]，這也就導(dǎo)致了許多與血管再生相關(guān)的疾病[3，4]。這些疾病可以分成兩類：一類是血管再生不足，包括疾病，如心肌急性心肌梗死，中風(fēng)，神經(jīng)變性或肥胖相關(guān)性疾病，需要促血管生成治療；而另一類是血管過(guò)度再生，包括癌癥，眼科新生血管性疾病，這些需要抗血管生成治療。促血管再生治療的藥物所取得的臨床意義及其有限，而抑制血管再生的藥物取得了很大療效。

1血管生成

功能性血管生成通過(guò)生長(zhǎng)因子家族，及其相關(guān)受體，許多類型的細(xì)胞，并且需要某些特殊條件的存在，比如缺氧[5]。了解這一過(guò)程就為我們抑制血管生成提供了基礎(chǔ)。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（也稱為VEGF-A）是VEGF家族的主要成員，在血管生成中起主要作用，通過(guò)與其兩種受體的結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR-1，也稱為FLT-1）和VEGFR-2（也稱為KDR或的Flk-1）。后者在內(nèi)皮活化中起著主要作用，神經(jīng)纖毛蛋白（NRP）受體1和2作為輔助受體可以增強(qiáng)VEGFR-2的活性[6] 。VEGF- C是VEGFR-2和VEGFR- 3受體的配體。它在刺激內(nèi)皮細(xì)胞變形中起著重要作用，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞具有浸潤(rùn)性，并伸出絲狀偽足，驅(qū)動(dòng)新的血管的形成[7] 。 VEGFR-3在胚胎發(fā)育早期血管形成過(guò)程中發(fā)揮作用。

胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF ）僅在病理情況促進(jìn)血管再生[8-10] ，可以激活受體VEGFR - 1 ，直接或間接刺激血管生成。PlGF能夠刺激骨髓再生的內(nèi)皮祖細(xì)胞[ 11 ]。在臨床前研究中觀察到，PlGF和VEGF-B可以刺激新血管生長(zhǎng)，并且不會(huì)產(chǎn)生不利的影響，如增加組織滲透性[12，13]。VEGFR-1在血管生成方面的功能仍然是最難以捉摸的，它可能在不同的細(xì)胞類型表達(dá)，是由三個(gè)激活的 VEGF家族的成員：VEGF-A，VEGF-B，PlGF表達(dá)的[14]。

3 血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）家族

血管再生是由成熟的動(dòng)脈血管通過(guò)出芽再生血管的， FGF是發(fā)現(xiàn)最早的血管生成因子，這個(gè)家庭的其他成員，如FGF1和FGF9，具有促進(jìn)動(dòng)脈血管生成的作用。通過(guò)FGF受體（FGFR）的活化，通過(guò)促進(jìn)血管生成因子的釋放或者直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管再生。已有研究證實(shí)FGF可以促進(jìn)腫瘤血管生成[15]。所以降低FGF水平，有可能可以抑制腫瘤的發(fā)展。

4 鈣粘蛋白家族

在血管中，內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互連接的細(xì)胞是至關(guān)重要的，血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白是非常重要的內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子。鈣粘蛋白還可通過(guò)VEGFR-2和TGFR途徑促進(jìn)血管的穩(wěn)定[16]。鈣粘蛋白是收到氧濃度的調(diào)節(jié)，使血管灌注成為調(diào)節(jié)鈣粘蛋白表達(dá)的重要因素。鈣粘蛋白在相鄰細(xì)胞之間通過(guò)內(nèi)吞作用對(duì)血管生成刺激起反應(yīng)。

抗血管生成治療在臨床上的獲益是延長(zhǎng)在晚期腫瘤患者的生存期，如大腸，肺，腎，胰腺，神經(jīng)內(nèi)分泌和卵巢癌癥患者。但許多癌癥療法對(duì)總體生存時(shí)間的影響有限。過(guò)去的30年，貝伐單抗，曲妥珠單抗在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示分別增加總生存期只有12 %左右 [17 ] 。腫瘤能夠耐受血管生成抑制劑的存在，使得抗血管再生治療效果較差。傳統(tǒng)觀念下，耐藥是通過(guò)基因突變或改變藥物的攝取和排出來(lái)實(shí)現(xiàn)的，然而抗血管再生藥物阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，可加重缺氧，導(dǎo)致PlGF，F(xiàn)GFs等血管生成因子表達(dá)上調(diào)，從而刺激那些促進(jìn)血管生成的骨髓細(xì)胞增殖，這些反應(yīng)反而促進(jìn)腫瘤血管再生。正由于這個(gè)原因，許多專家懷疑抗血管生成治療是否會(huì)導(dǎo)致更多侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。這就為未來(lái)的抗血管生成藥物治療提出了新的挑戰(zhàn)，抗VEGF藥物和重組蛋白是否需要用組合化療，使用劑量和持續(xù)時(shí)間都沒(méi)有經(jīng)過(guò)臨床優(yōu)化，總之，從第一個(gè)十年的抗血管生成療法的臨床資料中，我們知道人們對(duì)血管生成的治療作用的認(rèn)識(shí)正在進(jìn)一步深入。

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