全氟烷酸類化合物的毒理學(xué)研究

陳思懷　石志敏

[摘要] 全氟烷酸類化合物是一類新型的持久性有機污染物，已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以及生活用品中，在全球各地的環(huán)境介質(zhì)和人群中均檢測到了該化合物的存在，該類化合物的環(huán)境健康效應(yīng)已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。本文對該化合物的特征、來源、毒代動力學(xué)特征、毒性效應(yīng)以及相關(guān)的機制進行了總結(jié)，以進一步了解該化合物毒理學(xué)方面的研究進展。

[關(guān)鍵詞] 全氟烷酸；毒代動力學(xué)；毒性效應(yīng)

[中圖分類號] R114 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）02-32-06

全氟烷酸類化合物（perfluoroalkyl acids，PFAAs）是一類具有高能C-F共價鍵的新型持久性有機污染物（POPs）（圖1），包括全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA，C8）、全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfate，PFOS，C8）、全氟十烷酸（perfluorodecanoic acid，PFDA，C10）和全氟十二烷酸（perfluorododecanonic acid，PFDoA，C12）等不同長度碳鏈的化合物[1]。其中含有羧酸基團的化合物又被稱為全氟羧酸（perfluorocarboxylic acid，PFCAs），分子式為CF3（CF2）nCOOH。PFAAs被廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中，如紡織品、包裝材料、不粘鍋、泡沫滅火劑、化妝品和殺蟲劑等。該類化合物具有耐高溫、耐酸、耐堿、弱的分子間相互作用等特性，在環(huán)境中不會被水解、光解和生物降解，因此能持久存在于環(huán)境中[2]。該類化合物對生態(tài)環(huán)境安全和人類健康所造成的巨大威脅引起了人們的廣泛關(guān)注，已經(jīng)成為全球生態(tài)毒理學(xué)家研究的一個熱點。

1 PFAAs的來源

PFAAs在1947年被生產(chǎn)，目前美國和比利時是PFAAs的最大生產(chǎn)國，其次是意大利和日本。PFAAs通過電化學(xué)氟化、氟聚物碘氧化、氟聚物石蠟氧化、氟聚物碘羧化四種途徑生產(chǎn)，其中電化學(xué)氟化過程的生產(chǎn)量約占總量的80%～90% （Armitage et al.，2006）。1999年估計全球全氟辛銨（APFO）的年產(chǎn)量大約260噸。在2000年，PFAAs生產(chǎn)工廠排放了大約20噸的全氟辛酸鹽（PFO），其中5%排入大氣中，95%排入水中；通過氟聚過程生產(chǎn)的PFAAs約為230～375噸，其中85%是APFO（Wang et al.，2005）。來自氟聚過程中的排放量約占總排放量的60%，其中23%進入空氣中，65%排入水中，12%排入土壤中[3]。從1951～2003年，全球由氟聚過程所排放的PFAAs在2400～5400噸左右，氟聚物工廠是PFAAs的最大排放源。

PFAAs可以用作泡沫滅火劑的材料，來自于泡沫滅火劑排放的PFAAs約在50～100噸左右。PFAAs的另一來源是消費和工業(yè)產(chǎn)品，如紡織品、皮革、紙張和潤滑劑等，從1960～2000年，全球來自于PFAAs產(chǎn)品的排放量在40～200噸左右，這些產(chǎn)品常常是人類直接的暴露源。總之，全球PFAAs的排放主要來自于氟聚物的生產(chǎn)過程，然后通過大氣、洋流和生產(chǎn)生活用品擴散到全球各地。大氣、土壤、水、淤泥、水生動物、陸生生物和普通人群中均檢測到了該類化合物，而且檢測的水平也呈增加的趨勢，其中PFOA和PFOS在各種介質(zhì)中的含量最高。鑒于PFAAs對環(huán)境和人類健康的潛在影響，全球主要的氟聚化合物生產(chǎn)商3M公司已經(jīng)宣布在2002年停止生產(chǎn)PFOS，全球主要PFAAs生產(chǎn)商也將在2015年停止生產(chǎn)和應(yīng)用PFOA在相關(guān)產(chǎn)品中[4]。

2 PFAAs在體內(nèi)的分布與排泄

目前對PFAAs毒代動力學(xué)研究大多集中在PFOA和PFOS。PFOA和PFOS通過腸肝循環(huán)被吸收，主要通過尿液和糞便被排泄，在體內(nèi)很難被代謝和生物轉(zhuǎn)化。PFOS和PFOA對β-脂蛋白、白蛋白和肝脂肪酸結(jié)合蛋白具有較高的親和力。PFAAs進入體內(nèi)后，主要分布在肝臟、腎臟和血液，肝臟中的濃度最高，可以達到血液中的幾倍。恒河猴中PFOS穩(wěn)定態(tài)的分布體積是200mL/kg，這提示PFOS主要分布在細胞外液中[5]。在人嬰兒的臍帶血中也檢測到了PFAAs，這表明PFAAs可以通過胎盤[3，6]。一般來說，PFAAs在體內(nèi)的半衰期隨碳鏈長度的增加而增長，如全氟丁磺酸（PFBS）和全氟丁羧酸（PFBA）的半衰期較PFOS和PFOA的短，PFDoA在野生動物體內(nèi)較PFOA有更強的蓄積能力[7]。對7碳～10碳的PFAAs的研究顯示，這些PFAAs在雄性大鼠體內(nèi)清除率的強弱為C7>C8>C9≥C10，在雌性大鼠中的清除強弱為C7≥C8>C9>C10[8]。PFAAs藥代動力學(xué)特征呈現(xiàn)明顯的種屬差異，例如，PFOS在大鼠的半衰期是100d，在人中的半衰期是5.4年，相似的特征也在PFOA中出現(xiàn)[9]；而且PFOA藥代動力學(xué)特征還呈現(xiàn)明顯的性別差異，在成年雌性大鼠中PFOA的半數(shù)清除率為2～4h，在成年雄性大鼠中的半數(shù)清除率為4～6d [10]。在雄性狗中PFOA的半衰期為20～30d，在雌性狗中為3～5周 [11]。性別差異可能與體內(nèi)性激素的水平有關(guān)，睪酮可以減緩PFOA在雌性和雄性大鼠中的排泄，雌二醇可以加快PFOA在雄性大鼠中的排出。此外，腎臟中的有機陰離子轉(zhuǎn)運載體在排除PFAAs中也起了重要作用，而該離子載體的表達呈現(xiàn)性別差異，因此PFAAs清除的性別差異與該離子有關(guān)[12]。

3 PFAAs的毒性效應(yīng)

已有研究表明該類化合物可以對水生生物和哺乳動物產(chǎn)生廣泛的毒性效應(yīng)，主要包括肝臟毒性、免疫毒性、生殖和發(fā)育毒性以及神經(jīng)毒性，甚至有可能誘發(fā)肝、睪丸、胰臟和乳腺癌[13]。

3.1 肝臟毒性

肝臟是PFAAs作用的主要靶器官之一，PFAAs對動物具有明顯的肝臟毒性，已經(jīng)有大量報道表明PFAAs可以引起肝臟腫大、壞死、甚至腫瘤[7]。PFOA能誘導(dǎo)過氧化物酶體乙酰CoA氧化酶（脂肪酸氧化的限速酶）活性升高，引起脂肪酸氧化作用增強，從而產(chǎn)生大量的過氧化氫，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、引起生物膜以及DNA的損傷。重復(fù)劑量的PFOS可以導(dǎo)致嚙齒動物和非人靈長類動物體重降低，肝臟腫大，膽固醇水平降低 [14-15]。長鏈的PFDoA在慢性暴露大鼠110d后，大鼠肝臟出現(xiàn)脂肪樣變性，肝細胞腫大，肝臟脂肪的合成、吸收與氧化出現(xiàn)紊亂，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的一些基因在mRNA和蛋白水平上均出現(xiàn)了變化，這提示了PFAAs的肝臟毒性與脂質(zhì)代謝的紊亂有關(guān)[16-17]。一個2年的研究顯示：食物中20ppm的PFOS劑量可以引發(fā)大鼠的肝腫瘤[18]。PFOA已經(jīng)被表明可以引起雄性大鼠的肝腫瘤、睪丸腫瘤和胰腺腫瘤的發(fā)生 [19-20]，但是并沒有研究顯示PFAAs可以導(dǎo)致基因發(fā)生突變[15]。PFAAs的肝毒性與過氧化物增殖激活受體（PPAR）的激活有關(guān)，一些短期實驗顯示PFOA和PFOS可以誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖[21]。PFAAs誘導(dǎo)PPAR激活的一個關(guān)鍵亞型是PPAR-α。檢測PFAAs轉(zhuǎn)錄活性的實驗顯示，PFOA（包括直鏈和支鏈）和PFOS可以激活小鼠、大鼠和人的PPARα和PPARγ，但是對PPARγ的激活作用相對較弱，這表明PFOA和PFOS主要通過激活PPARα來發(fā)揮作用的。但與天然脂肪酸相比，PFOA和PFOS是較弱的PPARα配體。物種間比較發(fā)現(xiàn)PFOS和PFOA對人的PPARα的激活作用最強，對大鼠的PPARα的激活作用最弱[22]。在轉(zhuǎn)染了熒光素酶報告系統(tǒng)的COS-1細胞中，PFOS可以激活小鼠和人的PPARα，PFOS的半數(shù)最大激活濃度是13～15?M[23]；PFOA也可以激活PPARα，對小鼠PPARα的最大激活濃度是10?M，對人PPARα的最大激活濃度是20?M[24]。體外研究顯示，PFOA，PFOS和全氟辛烷磺酰胺（PFOSA）可以干擾脂肪酸和其它內(nèi)源性配體同大鼠肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）的結(jié)合[25]。因此，除了激活PPARα外，PFAAs同內(nèi)源性L-FABP的結(jié)合可能是誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖的一個機制。

3.2 免疫毒性

Yang等[26-27]的研究表明，雄性C57Bl/6小鼠被PFOA連續(xù)處理7～10d后，小鼠胸腺和脾臟出現(xiàn)明顯萎縮，胸腺和脾臟的絕對重量和相對重量被顯著減少，胸腺細胞和脾細胞數(shù)分別減少90%和50%，血清中IgG和IgM水平降低，T細胞和B細胞免疫功能也被影響。在胸腺細胞中未成熟的CD4+和CD8+細胞減少最為顯著。小鼠停止PFOA 染毒后，胸腺和脾臟質(zhì)量分別在10d和5d恢復(fù)到正常。毒理基因組學(xué)的研究證實PFOA抑制炎性反應(yīng)，體外實驗也顯示PFOA抑制脾細胞的增殖活性[26]。PPARα基因敲除的小鼠暴露PFOA后并不會導(dǎo)致胸腺和脾臟的萎縮，說明PFOA可能通過PPARα信號介導(dǎo)其免疫毒性[27]。另一些研究顯示PFAAs免疫毒性與細胞因子有關(guān)，PFOA和PFOS的暴露可以改變與腫瘤壞死因子、白細胞介素和核因子κB的信號相關(guān)的通路。100μg/mL的PFOA和PFOS聯(lián)合處理可刺激人血中白細胞介素6的合成，相同濃度的PFOS可抑制腫瘤壞死因子α的合成[28]。當(dāng)PFOS濃度低于100ng/mL時，PFOS對細胞因子釋放的影響并不依賴于PPARα，對PFOA來說，當(dāng)濃度高于100ng/mL時，其對細胞因子的影響程度與PPARα有關(guān)[29]。另一研究顯示PFOS可以抑制細胞免疫，因而PFOS具有抑制腫瘤細胞以及病原微生物的能力。流行病學(xué)調(diào)查顯示，5歲小孩血清中疫苗抗體濃度與血清PFAAs的水平呈強烈的負相關(guān)[30]。產(chǎn)前暴露PFOS和PFOA與嬰兒臍帶血IgE的水平有明顯的相關(guān)性[31]。PFNA連續(xù)暴露小鼠2周，脾臟淋巴細胞產(chǎn)生的白細胞介素4和γ干擾素被抑制，血清中可的松和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平被增加，但PFNA并不影響刀豆蛋白A誘導(dǎo)的T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率[32]。

3.3 神經(jīng)毒性

腦是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一，尤其是在腦的發(fā)育階段。胚胎期是腦發(fā)育的關(guān)鍵階段，在這一階段，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育依賴于甲狀腺激素的調(diào)節(jié)。已有研究顯示PFAAs的神經(jīng)毒性與干擾甲狀腺素的合成有關(guān)。Cassone 等[33]研究了全氟己烷磺酸（PFHxS）和全氟己酸（PFHxA）的暴露對雞胚神經(jīng)細胞中甲狀腺激素反應(yīng)基因表達的影響，PFHxS促進大腦皮質(zhì)中2型脫碘酶、神經(jīng)顆粒素和八聚體基序結(jié)合因子1 mRNA水平的增加，同時雞胚血漿中甲狀腺激素的水平被抑制，但這一效應(yīng)并沒有在PFHxA中觀察到。PFOS瞬時增加大鼠血清游離甲狀腺激素的水平，但抑制促甲狀腺激素的分泌，血清中總甲狀腺素的水平在PFOS處理后24h降低了45%[34]。流行病學(xué)研究顯示血清PFNA水平在20至30歲的男性中與血清游離甲狀腺素的水平呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)[35]。另一些研究顯示大腦的膽堿酯酶系統(tǒng)也參與了PFAAs的神經(jīng)毒性效應(yīng)。Johansson等[36]報道了10日齡小鼠以21?mol/kg的單劑量暴露PFOA或PFOS，2個月后的行為學(xué)觀察顯示PFOA和PFOS造成成年小鼠出現(xiàn)活動過度，對新環(huán)境的適應(yīng)能力缺乏或被弱化，進一步研究顯示這與PFOA或PFOS干擾了神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿系統(tǒng)有關(guān)。但相同劑量的PFDA對小鼠的神經(jīng)行為卻沒有顯著的影響。體外實驗也證實PFAAs對神經(jīng)元的分化和發(fā)育具有明顯的毒性，而且也影響神經(jīng)細胞中膽堿酯酶的功能[37]。在隨后的研究中，Johansson的研究小組確認了PFOA和PFOS顯著增加大腦皮質(zhì)中突觸素和tau蛋白的水平，PFOA也增加海馬中tau蛋白的水平[36]。由于這兩個蛋白是大腦發(fā)育的關(guān)鍵蛋白，因此這提示PFOA和PFOS所導(dǎo)致的動物行為異?？赡芘c這兩個蛋白有關(guān)。

3.4 生殖和發(fā)育毒性

懷孕期暴露PFOS，大鼠后代呈現(xiàn)劑量依賴性的毒性效應(yīng)。母體高劑量的PFOS（10mg/kg）暴露導(dǎo)致子代在出生后30～60min內(nèi)出現(xiàn)虛弱、活動能力差和垂死的現(xiàn)象，這些子代鼠在出生后不久即死去；在5mg/kg的PFOS組中也出現(xiàn)了子代垂死的癥狀，但存活了8～12h[38]。流行病學(xué)的調(diào)查顯示，在含有高濃度PFOA的工人中，其血清雌二醇的水平也很高，這提示PFOA可能干擾人性激素的合成[39]。動物實驗表明PFOA和PFOS暴露黑頭呆魚后血清雌二醇水平顯著升高；芳香化酶活性降低，血清中睪酮濃度顯著減少[40]；PFOA暴露稀有鮈鯽導(dǎo)致其肝臟卵黃蛋白酶原顯著升高，并在雄魚出現(xiàn)雌雄同體現(xiàn)象[41]。以1mg/（kg·d）和10mg/（kg·d）劑量的PFOS經(jīng)過腹腔注射成年雌性大鼠連續(xù)14d，可以導(dǎo)致大鼠發(fā)情周期的紊亂和內(nèi)分泌狀態(tài)的改變[42]；但相同劑量的PFOS經(jīng)口灌注雌性大鼠28d，并不影響大鼠的發(fā)情周期[43]，這說明PFAAs對雌性動物的生殖毒性還有待深入研究。在一個兩年的PFOA（300 ppm）慢性毒性實驗中，PFOA導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細胞瘤的發(fā)生，進一步研究發(fā)現(xiàn)該腫瘤的出現(xiàn)與大鼠血清雌二醇水平的升高有關(guān)[44]。在14d PFOA暴露的實驗中，大鼠血清和睪丸間液中睪酮水平減少、血清雌二醇水平增加和睪丸損傷被觀察到。睪丸已經(jīng)被表明是PFDA作用的一個靶器官，PFDA處理大鼠8d后睪丸功能出現(xiàn)退性行變化，到16d時睪丸細胞出現(xiàn)壞死；PFDA處理大鼠7d后導(dǎo)致減少的血清睪酮和雙氫睪酮水平，其半數(shù)有效劑量為30mg/kg；而且這個PFDA處理并不影響血清睪酮的清除率和LH的水平，這一結(jié)果暗示PFDA可能通過直接作用于睪丸干擾睪酮的合成[45]。除了在整體水平上影響類固醇激素水平外，PFDA也可以抑制hCG刺激的原代大鼠睪丸間質(zhì)細胞和小鼠睪丸間質(zhì)腫瘤細胞（MA-10）類固醇激素的分泌，在這兩類細胞中的半數(shù)有效劑量均為3×10-6M，進一步的研究發(fā)現(xiàn)PFDA通過減少外周型苯二氮卓受體（PBR）的mRNA和蛋白水平來抑制類固醇的合成[46]。對長鏈PFDoA的研究表明，不論亞急性暴露（14d）還是慢性暴露（110d），PFDoA干擾大鼠睪丸的結(jié)構(gòu)，特別是導(dǎo)致睪丸細胞線粒體分解，抑制睪酮的合成，而且擾亂睪丸類固醇激素合成相關(guān)基因的表達；分子水平的研究揭示睪丸間質(zhì)細胞中的類固醇急速合成蛋白可能是PFDoA毒性的靶蛋白[47-48]。這些研究表明PFAAs可以影響動物的生長和發(fā)育、干擾類固醇激素的合成、影響動物的生殖功能，具有潛在的生殖內(nèi)分泌干擾作用。由于PFAAs類似于短鏈脂肪酸，其結(jié)構(gòu)不同于含苯環(huán)的雌激素，因此不大可能作為雌激素的類似物來發(fā)揮作用，目前仍然不清楚其生殖和發(fā)育毒性在基因水平和蛋白水平上的分子機制。

4 研究展望

目前關(guān)于PFAAs的毒性的研究大多是圍繞PFOA和PFOS來開展的，盡管該類化合物具有相似的結(jié)構(gòu)，但它們的物理化學(xué)特征并不完全一致，因此這可能導(dǎo)致不同碳鏈長度的PFAAs有不同的毒理學(xué)特征。PFAAs在體內(nèi)的清除率隨碳鏈長度的增加而減弱，因此碳鏈越長的PFAAs在體內(nèi)的負荷越大，對機體所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)可能也越強。而且體內(nèi)和體外實驗也證實不同的PFAAs可能通過不同的機制來介導(dǎo)其毒性效應(yīng)。因此有必要對不同鏈長的PFAAs進行比較毒理學(xué)研究，以為該類化合物的毒作用模式和風(fēng)險評估提供依據(jù)。

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（收稿日期：2013-11-20）

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（收稿日期：2013-11-20）