阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦卒中患者的療效及機(jī)制

潘莉 鐘建 鄧哲

進(jìn)展性腦卒中是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)進(jìn)展，發(fā)生率約占腦梗死的30%［1，2］，患者常因腦損害的加重致使病情惡化，使患者病死率明顯增高，而存活者往往遺留下嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙?？寡“寰奂侵委熯M(jìn)展性腦卒中的重要途徑［3］，氯吡格雷作為抗血小板藥物已廣泛應(yīng)用于進(jìn)展性腦卒中的治療，但與阿司匹林聯(lián)用的臨床療效有待進(jìn)一步研究。2011年7月至2013年7月，我院神經(jīng)內(nèi)科采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦卒中，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年7月至2012年7月期間我院神經(jīng)內(nèi)科收治的進(jìn)展性腦卒中患者182例，均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，患者在發(fā)病6～36 h入院治療，

其中男103例，女79例;年齡39～81歲，平均年齡(65±10)歲;其中合并高血壓55例，高脂血癥31例，糖尿病36例;排除心房纖顫、冠心病、繼發(fā)性腦出血、嚴(yán)重全身合并癥等患者。將182例患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=90)和觀察組(n=92)。2組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予腸溶阿司匹林(拜阿司匹林)100 mg，1次/d，觀察組在此基礎(chǔ)上同時(shí)給予氯吡格雷(波利維)75 mg，1次/d。2組均根據(jù)病情予以降低顱內(nèi)壓、調(diào)整血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、活血化瘀及防治并發(fā)癥等基礎(chǔ)治療。療程為14 d，出院后繼續(xù)口服藥物并隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄2組患者用藥前和治療7、14 d后臨床神經(jīng)功能缺損程度(SSS)評(píng)分以及高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平;臨床療效評(píng)定參照“腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”，分為:基本治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效或惡化、死亡?？傆行?(基本痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%，顯效率=(基本痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%;觀察治療前和隨訪1年的血液流變學(xué)變化和不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后SSS評(píng)分比較 治療前和治療7 d，2組SSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療14 d，觀察組SSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后SSS評(píng)分比較±s

表1 2組治療前后SSS評(píng)分比較±s

14 d對(duì)照組(n=90)組別 治療前 治療后7 d治療后19±518±513±6觀察組(n=92)19±516±69±6 t值0.9441.4805.070 P值0.3460.1410.000

2.2 2組臨床治療比較 治療14 d，觀察組基本痊愈48例，顯效21例、好轉(zhuǎn)13例、無效10例，總有效率為89.1%，顯效率為75.0%;對(duì)照組基本痊愈32例、顯效18例、好轉(zhuǎn)17例、無效23例，總有效率為74.4%，顯效率為55.6%。觀察組總有效率和顯效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.610和7.600，P＜0.01)。

2.3 2組治療前后hs-CRP水平比較 治療前和治療7 d，2組血清hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療14 d，2組血清hs-CRP水平均降低，觀察組hs-CRP濃度明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。2.42組隨訪1年血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前2組各血流變學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隨訪1年，2組血小板聚集率、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原的水平均下降，觀察組各指標(biāo)明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。2組病例均無明顯不良反應(yīng)，未見顱內(nèi)出血，未見肝腎功能損害。見表3。

表2 2組治療前后hs-CRP水平比較±s

表2 2組治療前后hs-CRP水平比較±s

14d對(duì)照組(n=90)組別 治療前 治療后7d治療后8±412±46±5觀察組(n=92)8±411±64±3 t值1.0651.7924.196 P值0.2880.0750.000

表3 2組隨訪1年血液流變學(xué)指標(biāo)比較±s

表3 2組隨訪1年血液流變學(xué)指標(biāo)比較±s

組別 血小板聚集率(%)全血低切黏度(mPa·s)血漿黏度(mPa·s)纖維蛋白原(g/L)治療前 隨訪1年 治療前 隨訪1年 治療前 隨訪1年 治療前 隨訪1年對(duì)照組(n=90)66±760±421.5±2.620.8±2.52.12±0.481.64±0.484.13±1.233.26±1.32觀察組(n=92)67±556±622.1±2.317.2±2.82.06±1.171.32±0.734.07±1.172.85±1.21 t值1.1115.2801.6509.1430.4513.4860.3372.185 P值0.2680.0000.1010.0000.6530.0010.7360.030

3 討論

3.1 兩藥聯(lián)用對(duì)神經(jīng)功能缺損的影響 進(jìn)展性腦卒中嚴(yán)重影響卒中患者的預(yù)后，發(fā)病原因包括腦部因素和全身因素［5，6］，腦部因素包括動(dòng)脈狹窄及斑塊、腦水腫、腦內(nèi)動(dòng)脈盜血，全身因素包括不適當(dāng)?shù)慕祲褐委煛⒏哐?、發(fā)熱、感染、電解質(zhì)紊亂等。20%～40%的患者在發(fā)病早期很難查明病因，難以及早采取針對(duì)性控制措施，臨床上除加強(qiáng)規(guī)范治療、控制血壓、針對(duì)腦梗死的危險(xiǎn)因素治療外，加強(qiáng)抗血小板聚集治療可能為有效的方法之一［7］。目前常用的抗血小板聚集藥物主要有兩類:環(huán)氧化酶抑制劑(如:阿司匹林)和ADP受體阻滯劑(如:氯吡格雷)。阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)過氧化物，抑制血小板聚集，具有較理想的抗栓作用，但長期應(yīng)用可能出現(xiàn)阿司匹林抵抗、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用［8］。氯吡格雷可非競(jìng)爭(zhēng)選擇性地與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲ受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集，其作用比阿司匹林強(qiáng)，同時(shí)又不干擾阿司匹林對(duì)血小板環(huán)氧化酶的作用。兩者聯(lián)合有協(xié)同抗血小板活化作用［9，10］。研究顯示，治療14 d，觀察組SSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，臨床評(píng)價(jià)總有效率和顯效率均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，表明采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，可顯著改善進(jìn)展性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損。

3.2 兩藥聯(lián)用對(duì)hs-CRP的影響 進(jìn)展性腦卒中患者中不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率高，是腦梗死早期進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［11］，其機(jī)制可能與不穩(wěn)定斑塊促使血栓形成并引起進(jìn)一步炎性反應(yīng)有關(guān)［12］。hs-CRP是炎癥的敏感預(yù)測(cè)因子［13］，腦組織出現(xiàn)病理變化，導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放，誘導(dǎo)hs-CRP產(chǎn)生，局部腦缺血2 h，hs-CRP水平即明顯升高。早期進(jìn)行hs-CRP監(jiān)測(cè)，可以識(shí)別易損斑塊和高?；颊?，可作為腦卒中病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。試驗(yàn)顯示，氯吡格雷和阿司匹林均可縮小斑塊面積，減輕內(nèi)膜增生的作用相當(dāng)，兩藥聯(lián)合使用后作用增強(qiáng)，可使血清hs-CRP濃度明顯降低，此外，還可抑制斑塊中巨噬細(xì)胞的遷移和增殖，增加斑塊的穩(wěn)定性［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療7 d，觀察組和對(duì)照組hs-CRP濃度均明顯增加，原因可能與腦卒中后繼發(fā)的炎性反應(yīng)有關(guān);治療14 d，觀察組hs-CRP濃度均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，表明兩藥聯(lián)用后較單用阿司匹林作用增強(qiáng)，可有效減輕腦卒中過程中炎性反應(yīng)，具有更強(qiáng)的抗栓作用。

3.3 兩藥聯(lián)用對(duì)血液流變學(xué)的影響 血液流變學(xué)異常是缺血性腦腦卒中的病理基礎(chǔ)，并與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。資料顯示，缺血性腦卒中患者血液流變學(xué)的多項(xiàng)指標(biāo)較正常對(duì)照組高，而進(jìn)展性腦卒中組升高更為顯著［15］。血粘度的增高易致腦組織缺血受損，引起腦微循環(huán)血流減慢或瘀滯，出現(xiàn)閉塞性微血管病變或微血栓形成，影響血液對(duì)腦組織的灌注，進(jìn)而導(dǎo)致能量衰竭及腦中毒，引起神經(jīng)功能損傷;纖維蛋白是一種血漿糖蛋白，主要作為凝血因子直接參與凝血過程，促進(jìn)紅細(xì)胞和血小板聚集，進(jìn)一步升高全血黏度，使血液處于高凝和高粘狀態(tài)，促使血栓形成。因此，改善血液流變性也是預(yù)防缺血性腦卒中以及降低其復(fù)發(fā)率的有效手段。本研究表明，觀察組經(jīng)治療后血小板聚集率、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原的水平均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可有效促進(jìn)血流狀態(tài)改善，防止梗死面積擴(kuò)大，更有效地抑制發(fā)作誘因，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)。

綜上所述，阿司匹林和氯吡格雷能從不同的途徑抑制血小板凝集，二者聯(lián)用可有效抑制血栓形成，顯著改善神經(jīng)功能缺損以及進(jìn)展性腦卒中患者的預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

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