乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢的超聲研究現(xiàn)狀與展望

申美瑩 韋 偉

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院 （廣東 汕頭 515041）

2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院乳腺、甲狀腺外科 （廣東 深圳 518036）

乳腺癌前哨淋巴結(jié)(Sentinel lymph node,SLN)是指最先接受原發(fā)腫瘤細(xì)胞引流的第一站區(qū)域淋巴結(jié)。1993年Krag等[1]首先采用放射性同位素定位SLN，隨后Giuliano等[2]報(bào)道了用染料法定位SLN的臨床意義。近20年來(lái)，隨著前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)技術(shù)研究的不斷深入以及臨床應(yīng)用的不斷普及，有望改變近一百多年來(lái)腋窩淋巴結(jié)清掃(Axillary lymph nodes dissection,ALND)作為外科治療乳腺癌不可缺少的組成部分這一歷史，而近年來(lái)逐漸興起的超聲檢查及超聲造影對(duì)腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的診斷更預(yù)示著SLNB正在往更簡(jiǎn)練、創(chuàng)傷更小的方向進(jìn)發(fā)。本文就過(guò)去20余年來(lái)乳腺癌SLNB的研究狀況、新的檢測(cè)方法，以及仍存在的一些問(wèn)題綜述如下。

1 傳統(tǒng)的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)存在的一些問(wèn)題

1.1 引起SLNB假陰性的原因 (1)跳躍性轉(zhuǎn)移：研究[3,4,5]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)中約1.3%～42.9%可出現(xiàn)跳躍轉(zhuǎn)移，且在中晚期乳腺癌患者中多見(jiàn)；(2)非腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位于外上象限的腫瘤，由于距離腋窩較近，腫瘤的生長(zhǎng)可破壞淋巴管的正常結(jié)構(gòu)，示蹤劑可擴(kuò)散至SLN以外的淋巴結(jié)；除此之外，尚有小部分的SLN位于同為第一組腋窩淋巴結(jié)引流水平的內(nèi)乳淋巴結(jié)[6]；(3)由于手術(shù)或放化療所導(dǎo)致的炎癥及斑痕阻塞淋巴管引起局部淋巴循環(huán)的改變；(4)病理學(xué)檢查的準(zhǔn)確性差[7]。

1.2 前哨淋巴結(jié)的病理診斷 對(duì)于前哨淋巴結(jié)的術(shù)中病理確診，普遍采用細(xì)胞學(xué)印片(Imprint cytology)或冰凍切片(Frozen section)技術(shù)，結(jié)合免疫組化技術(shù)的使用對(duì)前哨淋巴結(jié)可疑微轉(zhuǎn)移者進(jìn)一步確認(rèn)提高了靈敏度，但也提高了假陰性率[8]。近年來(lái)，分子診斷技術(shù)由于檢測(cè)組織量更多，具有更高的準(zhǔn)確性和敏感性，檢測(cè)過(guò)程簡(jiǎn)單、快速、易于掌握且重復(fù)性好，檢測(cè)結(jié)果客觀、標(biāo)準(zhǔn)化，可以區(qū)分宏轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移，具有廣闊的應(yīng)用前景。Viale[9]等進(jìn)行了293例BLN檢測(cè)，＞2mm、＞1mm 及＞0.2mm 轉(zhuǎn)移灶的檢出率分別為98.1%，94.7%和77.8%，準(zhǔn)確率為90.8%，特異度為95.0%。Schem等[10]采用SYSMEXGD2100 ASSAY(OSNA檢測(cè))，報(bào)道其靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率分別為94.7%、97.1%和96.8%。但是分子診斷技術(shù)存在其局限性，如因原發(fā)腫瘤活檢或穿刺細(xì)胞學(xué)檢查引起的上皮移位及檢測(cè)操作過(guò)程中上皮組織污染而造成假陽(yáng)性；無(wú)法確切提供轉(zhuǎn)移灶的大小、位置；也無(wú)法保存標(biāo)本以供日后進(jìn)行對(duì)比。因此，分子診斷尚不能完全替代病理診斷，但上述研究的進(jìn)展也將預(yù)示著SLN術(shù)中診斷進(jìn)入分子診斷與病理診斷聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)代。

1.3 其他因素 雖然SLNB的技術(shù)已逐漸成熟，但仍然存在對(duì)腋窩淋巴系統(tǒng)的解剖不熟悉、經(jīng)驗(yàn)不足、術(shù)前淋巴核素顯像的不重視、手術(shù)暴露區(qū)域不足以及以上分析的種種原因致使SLNB存在假陰性率高、成功率低。而根據(jù)沿著染色的淋巴管尋找前哨淋巴結(jié)手術(shù)創(chuàng)傷大，因此迫使研究者們向更加微創(chuàng)、簡(jiǎn)練地檢測(cè)SLN的方向邁進(jìn)。

2 超聲檢查乳腺癌腋窩淋巴結(jié)的應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展

近年來(lái)，超聲技術(shù)以創(chuàng)傷少、使用方便、安全無(wú)輻射、價(jià)格低廉以及可重復(fù)多次檢查等優(yōu)勢(shì)，在協(xié)助早期乳腺癌未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效檢出已逐漸顯示出它的重要性和高度的可操作性，如術(shù)前超聲能準(zhǔn)確判斷腋窩淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移，則可同樣地避免不必要的ALND，同時(shí)也可為臨床醫(yī)師選擇術(shù)式、評(píng)估患者預(yù)后提供重要依據(jù)。

2.1 常規(guī)超聲在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)診斷中的應(yīng)用 正常腋窩淋巴結(jié)在超聲圖像上較頸部淋巴結(jié)飽滿(mǎn)，部分趨于圓形，淋巴門(mén)飽滿(mǎn)，供血?jiǎng)用}為門(mén)型分支血流。Alvarez[11-13]等總結(jié)若以淋巴結(jié)大小改變作為淋巴結(jié)性質(zhì)鑒別條件，敏感性和特異性分別為48.8%～87.1%和55.6%～97.3%；若以淋巴結(jié)形態(tài)作為鑒別條件，敏感性和特異性分別為26.4%～75.9%和88.4%～98.1%，以上的數(shù)據(jù)表明如我們對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確診斷似乎尚需更多的證據(jù)支持。

2.2 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲的多參數(shù)評(píng)估 由于腋窩淋巴結(jié)超聲成像對(duì)于超聲顯像陰性的淋巴結(jié)意義不大，而且乳腺癌腋窩淋巴結(jié)評(píng)估假陰性產(chǎn)生的后果較假陽(yáng)性更加嚴(yán)重，有學(xué)者[14]提出可用多參數(shù)評(píng)估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該方法將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入多參數(shù)分析，最終獲得危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型[15-17]。雖然模型結(jié)果顯示超聲多參數(shù)分析腋窩淋巴結(jié)性質(zhì)較單純的腋窩淋巴結(jié)超聲檢查有較高的臨床指導(dǎo)價(jià)值，但目前尚無(wú)研究證明多參數(shù)預(yù)測(cè)模型可替代腋窩淋巴結(jié)清掃判斷臨床分期。

2.3 超聲造影在腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用 經(jīng)靜脈注入造影劑可有利于判斷腋窩淋巴結(jié)的性質(zhì)，不同性質(zhì)的淋巴結(jié)造影劑的增強(qiáng)模式不同，將其分為均勻增強(qiáng)型(整個(gè)淋巴結(jié)顯著且均勻增強(qiáng))、不均勻增強(qiáng)型(淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)規(guī)則低或無(wú)灌注區(qū))和無(wú)增強(qiáng)型(整個(gè)淋巴結(jié)無(wú)或微弱增強(qiáng))3型，把不均勻性增強(qiáng)和無(wú)增強(qiáng)定為惡性，均勻性增強(qiáng)定為良性。

2.4 超聲造影對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)的診斷價(jià)值 Baiba等[18]認(rèn)為術(shù)前將前哨腋窩淋巴結(jié)切除可準(zhǔn)確指導(dǎo)分期、后續(xù)治療及預(yù)后判斷。雖然目前各項(xiàng)研究已表明應(yīng)用傳統(tǒng)的聯(lián)合示蹤法進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)有無(wú)癌轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性已達(dá)90%以上，但假陰性率(5%～10%)的存在仍然是制約著上述方法廣泛應(yīng)用于臨床的重要原因之一。超聲造影引導(dǎo)下前哨淋巴結(jié)定位活檢技術(shù)為上述問(wèn)題的解決帶來(lái)了新的可行方法。經(jīng)皮下注射超聲造影劑尋找前哨淋巴結(jié)的原理，注射超聲造影劑后通過(guò)超聲探頭可顯示從注射部位到第一個(gè)淋巴結(jié)的線狀增強(qiáng)淋巴管，繼而顯示超聲造影劑局部叢集灌注的前哨淋巴結(jié)，觀察其增強(qiáng)模式，可判定前哨淋巴結(jié)的良惡性，并可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行活檢或引導(dǎo)外科手術(shù)精確切除，以獲得組織學(xué)診斷。其優(yōu)勢(shì)是外科手術(shù)時(shí)無(wú)放射性污染，術(shù)前即可精確定位前哨淋巴結(jié)，減輕病理醫(yī)師的工作量，獲得前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病灶的幾率大為增加。國(guó)外最新研究[19,20]認(rèn)為，經(jīng)皮下注射超聲造影劑(SonoVue)可較好地檢測(cè)出前哨淋巴結(jié)并準(zhǔn)確地判斷轉(zhuǎn)移與否，并可用于指導(dǎo)前哨淋巴結(jié)活檢，較藍(lán)染法(經(jīng)皮注射美藍(lán)、專(zhuān)利藍(lán)等)更有優(yōu)勢(shì)，避免了有創(chuàng)的前哨淋巴結(jié)活檢。

2.5 超聲造影下前哨淋巴結(jié)的掃查與定位 我院[21]自2011年至今探討了超聲造影指導(dǎo)乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用價(jià)值，方法是選擇經(jīng)穿刺活檢或切除活檢，病理學(xué)確診為乳腺癌的患者，于近腫瘤側(cè)乳暈區(qū)皮內(nèi)及皮下注射造影劑，觀察SLN的超聲造影增強(qiáng)情況，記錄SLN的大小、個(gè)數(shù)、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、淋巴門(mén)、縱橫比、淋巴結(jié)內(nèi)部血流情況、增強(qiáng)時(shí)間及增強(qiáng)模式等，并結(jié)合經(jīng)靜脈注入造影劑后淋巴結(jié)增強(qiáng)時(shí)間及增強(qiáng)的模式進(jìn)行雙重對(duì)比，在超聲引導(dǎo)下將亞甲藍(lán)注入SLN內(nèi)，對(duì)其定位。手術(shù)中取出標(biāo)記的SLN送病理檢查，并根據(jù)結(jié)果分為SLN轉(zhuǎn)移組和SLN非轉(zhuǎn)移組。結(jié)合目前已完成的100多例的例數(shù)結(jié)果顯示，術(shù)中病理成功取出前哨淋巴結(jié)為87.5%，前哨淋巴結(jié)預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀況的準(zhǔn)確率達(dá)90%以上，假陰性率為7.0%～7.7%(低于染料法及示蹤法指導(dǎo)SLNB的5%～10%)，敏感性93%，特異性100%。因此我們可以看到，超聲造影可以清楚顯示檢測(cè)到的淋巴管與SLN。超聲造影聯(lián)合亞甲藍(lán)定位，不僅有助于術(shù)中順利找到SLN，提高檢出率，而且根據(jù) SLN的造影聲像圖特征能夠初步判斷其是否轉(zhuǎn)移。超聲造影與病理雙把關(guān)，將減少SLNB的假陰性率。超聲造影聯(lián)合亞甲藍(lán)定位指導(dǎo)SLN活檢，定位準(zhǔn)確，方法簡(jiǎn)練，成本低，效果好，因此我們有理由相信，今后通過(guò)更大宗病例總結(jié)，將有可能代替目前所有的SLN檢測(cè)方法。

3 國(guó)內(nèi)外關(guān)于SLNB的研究展望

目前國(guó)際上多項(xiàng)涉及乳腺癌SLNB的大樣本前瞻性多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)仍然正在進(jìn)行當(dāng)中，初步的研究結(jié)果顯示出行SLNB能獲得與ALND同等的臨床信息，同時(shí)能減少ALND引起的上肢水腫、活動(dòng)障礙、神經(jīng)損傷等相關(guān)并發(fā)癥，其中最具代表性的研究包括共有5611例患者參與的NSABPB32(美國(guó))隨機(jī)臨床試驗(yàn)、入組1031例患者的ALMANAC試驗(yàn)(英國(guó))、EORTC10981試驗(yàn)(英國(guó))、ACOSOGZOO10和ACOSOGZOO11試驗(yàn)(美國(guó))[22-25]；但目前仍存在的SLNB技術(shù)操作規(guī)范、適應(yīng)癥的選擇、患者長(zhǎng)期局部的控制力、生存率以及SLN的微轉(zhuǎn)移的臨床意義等的問(wèn)題還需等待各項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)得到的最終結(jié)果，SLNB才有可能真正取代ALND。

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