中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診療經(jīng)驗

戚曉昆

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)感染性疾病是全球范圍內(nèi)重要的致殘和致死的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計， 2004年全球大約有70萬腦膜炎發(fā)生，其中死亡人數(shù)約為34萬[1]。CNS感染性疾病致病體包括細(xì)菌、病毒、真菌、微生物和寄生蟲等。大多數(shù)情況下放射科醫(yī)生很難根據(jù)異常的影像學(xué)表現(xiàn)對CNS感染做出定性診斷；而且常有一些神經(jīng)系統(tǒng)感染，臨床醫(yī)生即使綜合了相關(guān)檢查結(jié)果也不能定性而難以診斷。這些感染性疾病既像病毒感染，卻又似乎不能排除結(jié)核性感染，因而導(dǎo)致臨床醫(yī)生為了兼顧各種病因，避免延誤治療，在不明病因的情況下試驗性應(yīng)用抗病毒藥、抗結(jié)核藥，并聯(lián)合抗生素應(yīng)用，甚至再加上糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)等一起使用，結(jié)果即使有效也不能確定是什么藥起效，而有的卻收效甚微，甚至反而加重。為此，本文作者結(jié)合臨床工作中實(shí)際經(jīng)驗，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)臨床研究進(jìn)展，與大家分享神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診療體會。

1 CNS結(jié)核桿菌感染的相關(guān)診斷與鑒別

CNS結(jié)核桿菌感染占結(jié)核桿菌感染的5%～10%，是病情較重、并發(fā)癥較多、致殘率較高及致死率最高的肺外結(jié)核病類型[2]。結(jié)核桿菌在神經(jīng)系統(tǒng)的感染主要表現(xiàn)為結(jié)核性腦膜炎、腦實(shí)質(zhì)結(jié)核等?；颊咭环矫嬗薪Y(jié)核桿菌毒素的全身表現(xiàn)，如低熱、盜汗、頭痛等，一方面有腦或腦脊髓膜受累的癥候。結(jié)核性腦膜炎的三大并發(fā)癥是腦積水、結(jié)核性血管炎、腦神經(jīng)受累。腦實(shí)質(zhì)結(jié)核主要有結(jié)核瘤、結(jié)核性膿腫、結(jié)核性腦炎及結(jié)核性腦病等[3]。

結(jié)核性腦膜炎的臨床癥狀相對較明顯，以頭痛、發(fā)熱為多見。結(jié)核性腦膜腦炎除腦膜受累表現(xiàn)外，還可有腦實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)，表現(xiàn)為精神異?；蛘J(rèn)知功能減退等，也可有局部受損表現(xiàn)，如腦神經(jīng)麻痹、肢體麻木、癲癇癥狀等。腦脊液(CSF)檢查典型表現(xiàn)為白細(xì)胞升高〔常在(50～200)×106/L，極少數(shù)可達(dá)1000×106/L〕，早期以中性粒細(xì)胞為主，其后漸以淋巴細(xì)胞為主。CSF生化常有蛋白升高(多為1～2 g/L)，糖及氯化物顯著降低。但有時結(jié)核性腦膜腦炎也會出現(xiàn)不典型的表現(xiàn)，起病可急可慢，發(fā)熱可有可無，顱內(nèi)壓可高可低，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可突然發(fā)生，也可逐漸緩慢出現(xiàn)，CSF 改變甚至也不典型。這時最需要更多地結(jié)合臨床，頭顱影像學(xué)改變進(jìn)行綜合判斷。結(jié)核性腦膜炎的腦膜強(qiáng)化容易出現(xiàn)在顱底的腦膜、外側(cè)裂、視交叉及腦干周圍，應(yīng)特別注意這些區(qū)域。當(dāng)CSF 蛋白顯著增高時，有的CT像在顱底鞍上池、視交叉池、橋前池可見滲出反應(yīng)，而且呈明顯強(qiáng)化。腦室系統(tǒng)少數(shù)可見增大，表明有腦積水發(fā)生。MRI在CNS結(jié)核感染的診斷方面有較明顯的診斷價值，尤其是磁轉(zhuǎn)化(magnetic transfer)MRI影像技術(shù)診斷意義更大[3]。

目前，結(jié)核瘤患者一般發(fā)熱的癥候臨床已相對較少見，腦脊液改變也可能不典型，主要異常表現(xiàn)是影像上頭顱CT與MRI均可見肉芽腫樣的表現(xiàn)，有結(jié)節(jié)狀的強(qiáng)化或小環(huán)狀強(qiáng)化，腦膜強(qiáng)化不明顯。結(jié)核瘤有時需要與神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病相鑒別，后者血清中及多數(shù)CSF中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(SACE)顯著增高，是重要的鑒別點(diǎn)。

結(jié)核性腦膜炎容易與隱球菌性腦膜炎相混淆。后者也可有發(fā)熱、頭痛、腦膜刺激征等與結(jié)核性腦膜炎的相似表現(xiàn)，但具有顱內(nèi)壓升高更顯著，CSF氯化物更低，而且少有紅細(xì)胞的特點(diǎn)，可通過將CSF離心后進(jìn)行特殊的墨汁染色方法發(fā)現(xiàn)隱球菌來確診。而結(jié)核性腦膜炎CSF中常有紅細(xì)胞，白細(xì)胞數(shù)變化波動有時較大，CSF蛋白增高比較顯著，臨床應(yīng)對此關(guān)注。

盡管結(jié)核桿菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(T-SPOT.TB試驗)和利福平耐藥實(shí)時熒光定量核酸擴(kuò)增技術(shù)(Xpert MTB/RIF)系統(tǒng)提高了CSF中結(jié)核桿菌的陽性檢出率，但其在結(jié)核性腦膜炎的診斷中仍有明顯的局限性。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對傳統(tǒng)抗酸染色方法進(jìn)行改進(jìn)，采用結(jié)核分枝桿菌蛋白抗原b的夾心ELISA等方法，顯著提高了CSF結(jié)核桿菌陽性檢出率[4]。因此，臨床應(yīng)注意新的、更有效的結(jié)核桿菌檢測方法的應(yīng)用[5]，以提高結(jié)核菌檢出率。

抗結(jié)核治療本身也是結(jié)核病的治療性診斷方法之一。對于十分難以確定的結(jié)核感染有時可采取藥物療效觀察(臨床癥候的改善、CSF表現(xiàn)變化)來輔助診斷。作為CNS結(jié)核感染的患者而言，抗結(jié)核治療一定要正規(guī)，堅持用藥18～24個月，必須根據(jù)醫(yī)生的建議更換或停用藥物，患者不得自己擅自停藥。

2 CNS病毒性感染的診斷與鑒別診斷

大多數(shù)CNS病毒性感染容易診斷，如病毒性腦膜炎、單純皰疹病毒性腦炎等。臨床上主要根據(jù)其不同病毒感染后腦病典型的臨床表現(xiàn)、腦脊液學(xué)的改變及相應(yīng)血清或腦脊液病毒抗體的檢測結(jié)果、神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)等進(jìn)行診斷。如蟲媒病毒性腦炎的代表——流行性乙型腦炎，其發(fā)病有一定的好發(fā)季節(jié)性(夏秋季)，病理改變主要累及丘腦、基底節(jié)、腦干、小腦等部位，容易出現(xiàn)高熱、嗜睡、昏迷、癲癇等表現(xiàn)，影像學(xué)改變位于上述病理改變部位[6]。單純皰疹病毒性腦炎容易累及雙側(cè)顳葉、額葉，容易出現(xiàn)癲癇、精神癥狀，一般根據(jù)其典型的影像學(xué)表現(xiàn)診斷不難(圖1)?？袢《拘阅X炎常有狗咬或貓咬史，有的患者可在被狗咬后10余年才發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制目前還很難解釋?？袢《拘阅X炎的臨床表現(xiàn)除一般病毒性腦炎表現(xiàn)外，尚有一些特殊癥候，如喉肌痙攣發(fā)生，出現(xiàn)“恐水癥”，還有頸項強(qiáng)直、角弓反張等表現(xiàn)；頭顱影像學(xué)一般無明顯改變；病情嚴(yán)重進(jìn)展迅速者可在數(shù)天內(nèi)昏迷死亡。

A：T2像； B：FLAIR像；C：DWI像

圖1一例精神智能障礙伴癲癇發(fā)作的單純皰疹病毒性腦炎患者的MRI表現(xiàn)：雙顳葉、島葉可見明顯的對側(cè)長T2、FLAIR及DWI高信號病變

隨著病毒的變異以及新病毒發(fā)現(xiàn)的不斷出現(xiàn)，臨床上有很多病毒性腦膜腦炎難以通過現(xiàn)有檢測手段進(jìn)行診斷。而且這些病因不清的病毒感染其臨床表現(xiàn)也不典型，容易被誤診。李長清等[7]總結(jié)了15例精神癥狀突出、重要實(shí)驗室檢查結(jié)果陰性、按病毒性腦炎擬診治療獲得臨床治愈的不典型病毒性腦炎患者。這些患者臨床實(shí)驗室檢查，包括血清病毒學(xué)、腦MRI、腦電圖、CSF表現(xiàn)均相對正常，臨床表現(xiàn)開始是以意識清晰度下降、譫妄為主的精神癥狀，給臨床診斷帶來了極大困難，導(dǎo)致相當(dāng)一部分患者曾被各大醫(yī)院的神經(jīng)科醫(yī)生作為精神疾病患者轉(zhuǎn)送至精神病院或精神心理專科診治，這說明對表現(xiàn)不典型的病毒性腦炎診斷仍有待提高。其關(guān)鍵應(yīng)該抓住病毒性腦炎會存在認(rèn)知能力下降，尤其是近記憶力迅速減退或障礙(這是器質(zhì)性腦損傷所致)這一關(guān)鍵點(diǎn)，與原發(fā)的精神疾病相鑒別。因此，對于病毒性腦炎的診斷，即使腦電圖、CSF及腦MRI表現(xiàn)均正常的情況下，也不能輕易排除病毒性腦炎的診斷，這就需要采取正確的臨床判斷思維。本文作者曾遇到過1例有過病毒性腦炎病史的大學(xué)生再次出現(xiàn)多疑、妄想、焦慮不安等癥狀，但實(shí)驗室檢查全部正常，被神經(jīng)科醫(yī)生懷疑為精神分裂癥，兩次請精神科專家會診，一位精神科專家認(rèn)為存在情感障礙的可能，但另一位精神科專家經(jīng)過仔細(xì)詢問，從患者父親手機(jī)上發(fā)現(xiàn)患者所發(fā)信息存在諸多拼寫錯誤，斷定患者存在器質(zhì)性認(rèn)識障礙，病毒性腦炎可能性大，結(jié)果按病毒性腦炎給予治療，患者逐漸好轉(zhuǎn)。當(dāng)然，對于這類表現(xiàn)不典型且實(shí)驗室檢查結(jié)果均正常的病毒性腦炎臨床仍應(yīng)予關(guān)注，繼續(xù)隨訪現(xiàn)有患者，注意新的有效檢查方法在新發(fā)患者的診治中的應(yīng)用，為以后及時正確診斷此類疾病積累經(jīng)驗和資料。

對于病毒性腦炎的抗病毒治療應(yīng)該首選阿昔洛韋，而不是更昔洛韋。而且按病毒治療要堅持足量足療程，一般至少用藥3～4周，少數(shù)可能要用8周或以上。對于治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高需要區(qū)分是病毒感染本身導(dǎo)致的暫時性升高，還是抗病毒藥物所致，有的可以觀察或適當(dāng)予保肝藥物治療，不必馬上更換藥物。作者曾遇一例被懷疑為克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)的45歲男性患者，有精神認(rèn)知障礙，伴肢體的陣顫，谷丙轉(zhuǎn)氨酶達(dá)400 IU/L以上，盡管現(xiàn)有的血液及CSF病毒學(xué)檢查正常，但依據(jù)臨床表現(xiàn)仍診斷為病毒性腦炎，其肝酶高考慮為病毒感染而非治療藥物所致，遂堅持用阿昔洛韋靜脈滴注，并予相應(yīng)降酶治療，患者在2周后精神障礙與認(rèn)知功能明顯改善，而且肝酶逐漸恢復(fù)正常，最終完全康復(fù)，恢復(fù)正常工作狀態(tài)。

3 寄生蟲與真菌感染的診斷

寄生蟲感染有一定的地域性、季節(jié)性。如腦型肺吸蟲(食生的或未熟的石蟹、蝲蛄)及萊姆病(被蜱叮咬)多見于北方地區(qū)，裂頭蚴(接觸或食用青蛙)、阿米巴腦膜腦炎(常在溫暖泥濘的或不流動淡水溝中游泳)多見于南方，包蟲病多見于牧區(qū)牧民等。腦囊蟲病現(xiàn)在已經(jīng)比較少見，因為豬肉的衛(wèi)生檢疫在不斷加強(qiáng)，各地衛(wèi)生條件也有很大改變，已經(jīng)很少有“米豬肉”。但有些以前臨床“治愈”的腦囊蟲病患者，極少數(shù)若干年后可以再次復(fù)燃或復(fù)發(fā)。有些臨床醫(yī)生會問腦囊蟲病患者有無食“米豬肉”史，實(shí)際上腦囊蟲病患者是吃了被絳蟲卵污染的食物(常為生菜)所致病，而吃“米豬肉”患的是絳蟲病。不同種類的寄生蟲感染在影像學(xué)上各有其特點(diǎn)，如腦囊蟲病的影像可見頭節(jié)及明顯的囊壁；裂頭蚴病可見腦實(shí)質(zhì)內(nèi)穿鑿的、游走的“隧道樣”病變等[8]。上述多種寄生蟲感染性疾病均可通過對致病蟲體的特異性抗體進(jìn)行檢測而確診。

真菌感染近些年來逐漸增多，主要由于艾滋病患者增多，移植手術(shù)增加，以及對抗真菌藥物治療的不敏感等。當(dāng)然最多見的仍是新型隱球菌感染，神經(jīng)系統(tǒng)曲真菌及毛真菌等感染相對少見。真菌感染一般是機(jī)會感染。與養(yǎng)鴿子(醫(yī)師常問患者是否養(yǎng)鴿)等并無直接關(guān)系。健康人群的鼻腔也可有隱球菌等真菌存在，但不致病。通常在機(jī)體免疫力下降或有免疫缺陷時才發(fā)生隱球菌感染，如在惡性腫瘤、艾滋病、長期使用免疫抑制劑、激素的患者。朱文佳等[9]報道的1例尸檢證實(shí)的曲真菌感染患者并無免疫功能下降，卻也發(fā)生了曲真菌感染形成腦內(nèi)占位病變，其臨床表現(xiàn)與Antinori等[10]報道的93例曲真菌感染的病例相似，這組資料中55.9% (52例)發(fā)病前無免疫功能下降和前驅(qū)誘發(fā)因素。因此，免疫功能正常者同樣可以發(fā)生真菌感染。真菌侵犯腦實(shí)質(zhì)深部形成肉芽腫的占位病變時不容易與腦腫瘤、腦膿腫相鑒別，這時要結(jié)合CSF檢查，并進(jìn)行相應(yīng)地細(xì)菌及真菌檢查，以及致病菌的培養(yǎng)、PCR檢測核酸等進(jìn)行診斷。但在不明病因前不要盲目進(jìn)行腦部的放射性治療或病灶切除術(shù)，以免造成誤診誤治，甚至因真菌擴(kuò)散而加重病情。真菌感染的治療目前主要是采用兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑、伏立康唑等，其療效較好，安全性和不良反應(yīng)與以往使用的兩性霉素B、大蒜素比較要小的多。

4 朊蛋白病的診斷

CJD是朊蛋白病中的一種，是由正常朊蛋白(PrPc)結(jié)構(gòu)改變形成異常朊蛋白(PrPsc)在神經(jīng)元內(nèi)沉積所致的分子構(gòu)象病。朊蛋白病又稱為可傳播性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathies，TSEs)，是一類侵襲人類及多種動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性腦病，人畜共患，潛伏期長，致死率100%。除CJD外，人的朊蛋白病還包括致死性家族型失眠癥(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)、庫魯病(Kuru)、吉斯特曼-施特勞斯綜合征(Gerstmann straussler-Scheinker syndrome，GSS)。人朊蛋白病最常見的是散發(fā)的CJD，近年發(fā)病率似有升高。

CJD典型三聯(lián)征為：進(jìn)行性癡呆、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣。臨床表現(xiàn)大體可分為三個階段：早期以乏力、疲勞、注意力不集中、記憶減退等為主要表現(xiàn)；中期(癡呆-痙攣期) 表現(xiàn)為記憶障礙、性格改變、癡呆，可伴失語、失認(rèn)，2/3 患者出現(xiàn)肌陣攣，大腦皮質(zhì)、錐體外系、錐體束及小腦受損的癥狀交替或相繼在此期出現(xiàn)；晚期表現(xiàn)為尿失禁、無動性緘默或去皮質(zhì)強(qiáng)直。診斷主要根據(jù)迅速進(jìn)展的近記憶障礙，無感染癥狀，影像學(xué)特別是DWI和FLAIR像上常可見沿著大腦皮質(zhì)有彩帶樣病變(ribbon-like lesion)，這是極具特征的表現(xiàn)(圖2A、B)。但是疾病后期患者腦組織萎縮極其嚴(yán)重，腦室擴(kuò)大，彩帶樣病變也不再明顯(圖2C、D)。 CJD患者CSF中也可能出現(xiàn)一定數(shù)量的白細(xì)胞，如CSF檢查有10～30個白細(xì)胞的存在時，不要誤認(rèn)為該患者一定是病毒性腦炎或其他感染。目前對于CJD尚無治療方法。但也不必?fù)?dān)心該病患者對正常人的傳染，至少到目前為止，國內(nèi)尚未見患者與家人及醫(yī)務(wù)人員之間通過一般性接觸傳播的案例。

5 神經(jīng)系統(tǒng)梅毒感染

梅毒感染是由蒼白密螺旋體感染引起，近年來發(fā)病呈上升趨勢，因此神經(jīng)系統(tǒng)梅毒也逐漸增多。神經(jīng)系統(tǒng)梅毒可分類為無癥狀神經(jīng)梅毒、梅毒性腦膜炎或脊髓膜炎、梅毒性腦炎或脊髓血管炎、實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒(包括麻痹性癡呆、脊髓癆、視神經(jīng)梅毒)、梅毒性樹膠腫、多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎等。特別是麻痹性癡呆的患者，一般發(fā)生于梅毒感染后數(shù)年～20年，潛伏期很長。發(fā)病年齡以35～45歲多見，老年亦可發(fā)生。麻痹性癡呆起病隱襲，主要癥狀為進(jìn)行性記憶力減退，易被診斷為早老性癡呆；早期性格改變、焦慮不安、情緒波動、人格改變，易被誤診為焦慮抑郁癥。血清檢測梅毒抗體呈陽性，腦脊液中白細(xì)胞多數(shù)可見白細(xì)胞輕度升高，蛋白也輕度增加，但腦脊液的TRUST和TPPA檢測少數(shù)可以正常。影像學(xué)主要表現(xiàn)為顳葉海馬為優(yōu)勢的腦萎縮、腦室擴(kuò)大[11]。對麻痹性癡呆的驅(qū)梅治療與普通的梅毒感染不一樣，其所需要的治療時間跨度較長，一般6個月～1年，有時可能更長。患者癥狀改善的程度也因人因發(fā)現(xiàn)的早晚而異。

圖2一例散發(fā)CJD患者的MRI表現(xiàn)：2009-06-16 FLAIR像(A)、DWI像(B)均可見沿皮質(zhì)的彩帶樣病變，以DWI像更顯著；2011-07-13(患者此時基本為植物人狀態(tài))T2像(C)、DWI像(D)腦萎縮非常明顯，且腦室系統(tǒng)顯著擴(kuò)大，

除上述小部分CNS感染性疾病之外，還有像人類免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷、布氏桿菌感染、Whipple病、廣州管圓線蟲病、瘧疾等，這些感染性疾病都有特定的臨床特點(diǎn)，但鑒別需要相關(guān)特殊檢查。需要指出的是，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展、臨床經(jīng)驗的積累以及時間和環(huán)境變遷，臨床有些觀點(diǎn)也在發(fā)生變化，如腦內(nèi)寄生蟲感染，過去認(rèn)為其CSF中可發(fā)現(xiàn)大量嗜酸細(xì)胞或嗜酸細(xì)胞計數(shù)增高，但實(shí)際上，多數(shù)寄生蟲感染的患者CSF中嗜酸細(xì)胞計數(shù)并不增高(廣州管圓線蟲病容易升高)，外周血白細(xì)胞計數(shù)中嗜酸細(xì)胞計數(shù)有相當(dāng)數(shù)量也不增高，或僅輕度升高。有的外周血嗜酸細(xì)胞計數(shù)升高伴發(fā)熱的患者，應(yīng)注意除外嗜酸性粒細(xì)胞升高癥或變態(tài)反應(yīng)性肉芽腫(Churg-Strauss syndrome)。對于常規(guī)腦電圖、頭顱MRI、CSF表現(xiàn)均正常，且查不到已知病毒的其他病毒性腦膜腦炎，要學(xué)會根據(jù)臨床進(jìn)行擬診，臨床診斷思維應(yīng)著重建立在對患者病史的詢問及系統(tǒng)細(xì)致地神經(jīng)系統(tǒng)查體上，而不是盲目地完全依賴于實(shí)驗室檢查，當(dāng)然也應(yīng)注意與免疫介導(dǎo)的腦炎或自身抗體介導(dǎo)邊緣性腦炎(如抗NMDA受體腦炎、抗VGKC腦炎等)相鑒別[12]。

總之，臨床要重視CNS感染性疾病的篩查，更要了解不同CNS感染性疾病的地域分布、流行季節(jié)，以及致病體的生存史、致病途徑、進(jìn)入人體后的致病機(jī)制等，重視對臨床病史及癥候的詢問和檢查等，這樣才能更好地理解不同CNS感染性疾病的全過程，為進(jìn)一步采取相應(yīng)診治措施提供理論依據(jù)。

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