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    喹諾酮類藥物的研究進展

    2014-03-29 05:37:11
    當代化工 2014年7期
    關鍵詞:研究進展耐藥

    田 秋 月

    (銅仁職業(yè)技術學院, 貴州 銅仁 554300 )

    喹諾酮類藥物的研究進展

    田 秋 月

    (銅仁職業(yè)技術學院, 貴州 銅仁 554300 )

    喹諾酮類藥物是一類人工合成的抗菌藥物,目前廣泛應用于臨床抗感染治療中,具有較強的抗菌活性。本文主要從喹諾酮類藥物的作用機制、臨床應用、不良反應及耐藥機制等方面進行分析和整理,綜述其研究進展并對其未來的研究方向提出了建議,希望為今后喹諾酮藥物的研究提供一定的參考依據(jù)。

    喹諾酮;作用機制;耐藥機制;研究進展

    喹諾酮類抗生素(Quinolones)是近年來發(fā)展很快的一類化學合成類抗菌藥物,由于其抗菌的高效性、廣譜性和組織、細胞的強力穿透性,目前廣泛用于由革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌、支原體、支原體等引起的各類感染性疾病的治療中[1]。

    1 喹諾酮類藥物的發(fā)展

    1.1 第一代喹諾酮類藥物

    自 1962 年偶然從抗瘧疾藥—氯喹中分離出具有抗菌活性的化合物并對其進行修飾之后,得到了第一個喹諾酮類藥物——萘啶酸(nalidixan),從此誕生了第一代喹諾酮類藥物。但由于它的抗菌譜窄而且藥效較弱,僅對大腸桿菌、痢疾桿菌等部分腸桿科菌株具有抗菌作用,現(xiàn)在已基本被淘汰[2]。此后,國內(nèi)外不斷對喹諾酮結構進行修飾和改造,藥物合成發(fā)展的十分迅速,新的品種相繼開發(fā)面市[3]。

    1.2 第二代喹諾酮類藥物

    第二代喹諾酮類藥物以吡哌酸為代表,它的抗菌譜有所增加,但對革蘭氏陽性菌的效果不佳,安全性也不理想。

    1.3 第三代喹諾酮類藥物

    第三代藥物因結構中含有氟原子,被稱為氟喹諾酮類藥物(Fluoroquinolones)。由于其藥效和藥性的不斷改良,它的抗菌譜進一步擴大,作用更強,增加了抗細胞內(nèi)繁殖的病原體(衣原體、支原體、結核分枝桿菌等)的抗菌效果,并增強了對革蘭氏陽性菌的抗菌作用。其中一些品種目前在臨床中的應用非常廣泛,如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟哌酸、諾氟沙星等。

    1.4 第四代喹諾酮類藥物

    克林沙星、莫昔沙星、曲伐沙星等是近年研發(fā)出的具有“超廣譜”抗菌活性的第四代喹諾酮類抗生素,與第三代喹諾酮類藥物相比,具有更為廣泛的抗菌譜和更好的抗菌效果。在保持原有的抗革蘭氏陰性菌活性的基礎上,引入 8-甲氧基結構增加了抗厭氧菌活性,并增加了對光的耐受性,使光敏反應降低。C-7 位上的氮雙氧環(huán)結構使得抗革蘭陽性菌活性也得到了加強,并擴寬了包括假單胞屬在內(nèi)的抗菌譜[4-8]。

    2 喹諾酮藥物的作用機制[9-11]

    喹諾酮類藥物的抑菌機制主要是通過作用于細菌的促旋酶(gyrase)和拓撲異構酶Ⅳ(topoisomeraseⅣ),阻斷 DNA 的復制而產(chǎn)生抑菌作用。DNA 分子比較大,在合成過程中,必須形成負螺旋結構才能進入到較小的細菌細胞中去,而 DNA 促旋酶的作用在于使正超螺旋結構的 DNA 重新形成負超螺旋結構。DNA促旋酶由A、B兩個亞單位組成,在合成過程中,A 亞基先切斷 DNA 一條后鏈形成缺口,然后B亞基催化ATP水解產(chǎn)生能量使DNA前鏈后移,此時 A亞基再將缺口封閉從而形成負超螺旋結構。而喹諾酮類藥物通過非堿基配對方式與 A亞基結合,使其不能封口。DNA 不能形成正常負超螺旋結構,DNA 單鏈暴露,阻斷 DNA 復制,引起 DNA 斷裂,染色體發(fā)生不可逆損害導致細菌死亡。DNA 促旋酶是革蘭氏陰性菌的主要作用靶點,而拓樸異構酶Ⅳ則主要是革蘭氏陽性菌的作用靶點。拓樸異構酶Ⅳ也含有C、E兩個亞基,其功能及與藥物之間的相互作用與DNA促旋酶相似。DNA促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ都是細菌生長所必須的酶,在細菌 DNA 的復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯中起著重要的作用,而喹諾酮類藥物通過作用于這兩個酶,與之形成喹諾酮藥物-拓撲異構酶-DNA復合體,抑制DNA的復制從而達到殺菌作用。

    3 喹諾酮類藥物的臨床應用

    喹諾酮藥物經(jīng)過不斷地更新?lián)Q代發(fā)展至今,已憑借其高效性和廣譜性,逐漸成為抗感染治療的一線藥物之一。特別是第三、四代喹諾酮類藥物,它們改變了前幾代產(chǎn)品對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體活性低的特點,目前在臨床上的使用最為廣泛[12-14]。

    3.1 泌尿生殖道感染

    由于藥物在體內(nèi)代謝后大部分經(jīng)泌尿道排除,尿液中濃度較高,還可滲入前列腺或腹腔,故臨床治療效果甚佳,目前主要用于治療由各種細菌引起的尿路感染、膀胱炎、前列腺炎、宮頸炎等泌尿生殖系統(tǒng)疾病。

    3.2 胃腸道感染

    喹諾酮類藥物對螺旋桿菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、沙門氏菌等有很強的抗菌活性,在治療消化道潰瘍、菌痢、傷寒、細菌性腸炎等疾病時取得很好的療效,被作為首選藥物。還能與其他藥物聯(lián)用治療發(fā)熱性中性白細胞減少癥和腹腔炎癥

    3.3 呼吸道感染

    喹諾酮類藥物在肺支氣管中有較高濃度,左氧氟沙星、洛美沙星、曲伐沙星等是治療呼吸道感染疾病的安全而有效的藥物。對引發(fā)急慢性肺炎、支氣管炎等感染的大部分病原菌都有較好的抗菌活性。

    另外喹諾酮類藥物中部分抗菌藥具有抗結核分支桿菌的作用,如氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星等藥物。這些藥物與其他治療結核的藥物聯(lián)用時可治療具有耐藥性的結核疾病。

    3.4 皮膚與軟組織感染

    在皮膚與軟組織感染中,某些氟喹諾酮類藥物對治療組織蜂窩炎與壞死的效果甚至可與β-內(nèi)酰胺類抗生素媲美。對由各種細菌引起的五官科感染和各類傷口感染,如糖尿病患者的皮膚潰瘍創(chuàng)傷感染也具有良好的效果。

    3.5 其他感染

    骨骼系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。

    4 喹諾酮類藥物的不良反應[15-19]

    隨著喹諾酮類藥物在臨床上應用的越來越廣泛,其使用后出現(xiàn)的相關不良反應也受到人們的廣泛關注。目前臨床上所報導的不良反應大致包括以下幾個方面:(1)胃腸道反應。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等。其產(chǎn)生的原因可能與化學刺激和胃腸道微生態(tài)平衡被打破有關,其不良反應發(fā)生率可因劑量增大而增加。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠等癥狀,嚴重者可導致抽搐、幻聽、精神失常等,具有精神系統(tǒng)疾病的患者使用時應注意。(3)過敏反應。主要表現(xiàn)為皮膚過敏或光毒性反應,與暴露于紫外線下有關?;颊呷展庹丈洳课黄つw出現(xiàn)紅斑、丘疹、光感性皮炎,嚴重者可導致皮膚糜爛、皰疹等癥狀。據(jù)研究發(fā)現(xiàn),幾乎所有的氟喹諾酮類藥物都具有光毒性。因此,使用氟喹諾酮類藥物治療時,應盡量避免直接或間接暴曬在陽光或人工紫外線光源下。(4)心臟毒性。表現(xiàn)為心律失常、QT期間延長、胸悶、心悸等,其發(fā)生的頻率與藥物品種的不同而呈現(xiàn)一定差異。該不良反應的產(chǎn)生可能與藥物阻斷心室肌細胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流,使心肌復極時間延長有關。(5)肝腎毒性。表現(xiàn)為肝腎功能異常,血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血尿、腎功能不全等。(6)其他不良反應:肌腱損傷、關節(jié)炎癥、血糖代謝紊亂等。

    研究表明,喹諾酮類藥物的某些不良反應可能與其化學結構有關。母環(huán)1位控制藥物與茶堿的相互作用和遺傳毒性;3位的羧基和 4位的氧離子可能與金屬螯合作用有關;5位與光毒性和遺傳毒性有關,若該位為甲基則發(fā)生不良反應的幾率增大;7位的哌嗪基或吡咯烷基可增強藥物對革蘭氏陽性菌的作用,還可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應有關;8位取代基與藥物的光毒性直接相關,其光毒性的強弱次序為 F>Cl>N>H>OMe,而克林沙星由于光毒性最強已停止開發(fā)。

    5 喹諾酮類藥物的耐藥機制

    近年來,隨著喹諾酮類藥物在臨床上的頻繁使用,喹諾酮抗性菌株在很多菌種中相繼發(fā)現(xiàn),呈全球蔓延趨勢。目前認為喹諾酮類藥物的耐藥機制主要有:拓撲異構酶突變、細菌細胞膜通透性降低及藥物主動外排和質(zhì)粒介導的喹諾酮抗性。

    5.1 拓撲異構酶突變[20]

    大多數(shù)革蘭氏陰性菌耐藥性的產(chǎn)生與此相關,一般被認為是引起喹諾酮耐藥性的主要原因。喹諾酮類藥物的作用靶點主要是拓撲異構酶(DNA 促旋酶和拓撲異構酶Ⅳ),通過與之結合抑制 DNA 的復制而產(chǎn)生抑菌效果。DNA 促旋酶的 A、B 亞基分別是由 gyrA 和 gyrB 編碼,拓撲異構酶Ⅳ的 C、E 亞基分別由 parC 和 parE 編碼。如果編碼這兩種酶的任何一個或多個基因發(fā)生突變,會導致喹諾酮類藥物與靶點酶的親和力降低,從而產(chǎn)生耐藥性。這些含有突變位點的序列被稱為喹諾酮抗性決定區(qū)(quinolone resistance-determining regions, QRDRs)。

    5.2 細菌細胞膜通透性降低和主動外排[21,22]

    許多研究表示,喹諾酮類藥物耐藥性的產(chǎn)生除了與 QRDRs 發(fā)生的突變有關之外,還與細菌細胞膜通透性降低和細胞的主動外排機制有關。細菌細胞膜的通透性降低則藥物進入細胞受阻,胞內(nèi)藥量減少甚至藥物無法進入,無法正常發(fā)揮藥效而導致耐藥性的產(chǎn)生。而細菌內(nèi)源性的主動外排機制是導致喹諾酮類耐藥的另一條途徑。大部分細菌如大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等胞內(nèi)都含有能量依賴的多藥外排泵,能將進入胞內(nèi)的藥物選擇或非選擇性地排出細胞外。如果相關蛋白在細菌胞內(nèi)高水平表達,則會導致胞內(nèi)藥物濃度降低,成為細菌耐藥的原因之一。

    近年來報道了一些與喹諾酮類耐藥相關的外排蛋白,如銅綠假單胞菌中表達的MexAB-OprM蛋白、大腸桿菌中表達的 AcrAB-TolC 蛋白、肺炎鏈球菌中表達的 PmrA 蛋白和金黃色葡萄球菌中表達 NorA蛋白等。

    5.3 質(zhì)粒介導的耐藥性

    1987 年在使用萘啶酸臨床治療痢疾志賀菌Shigella dysenteriae 時,首次提出喹諾酮耐藥性是由抗性質(zhì)粒介導的,但緊接著就受到了反駁[22]。然而1998 年 Martinez-Martinez等不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn)了與多重耐藥相關(包括喹諾酮類耐藥)的質(zhì)粒 pMG252,并把編碼喹諾酮耐藥性基因命名為 qnr。之后發(fā)現(xiàn)的新變體也以 qnr作為命名基礎,如 qnrA、qnrB、qnrS。該質(zhì)粒宿主廣泛,并能在不同宿主之間進行轉(zhuǎn)移、結合,并把其攜帶的喹諾酮抗性在不同宿主之間進行傳播。雖然 qnr基因所導致的喹諾酮藥物抗性水平不高,但它的存在卻可能產(chǎn)生逐步高水平耐 藥[23]。原 先不耐 藥的 細菌 在結 合了 qnr 質(zhì) 粒之后就可能具備了抗性,所以有可能造成喹諾酮類藥物耐藥性在不同地點、不同菌種之間的迅速蔓延和擴散。

    6 結 語

    喹諾酮類藥物近年來發(fā)展十分快速,隊伍不斷壯大,在臨床上的應用也越來越廣泛。但其耐藥性問題及存在的不良反應還有待進一步研究、解決。喹諾酮類藥物作為一類合成抗菌藥物,可通過研究其作用機制、進行結構修飾等方式篩選出更為安全有效的藥物。隨著不斷改良和發(fā)展,喹諾酮類藥物必能憑借其優(yōu)勢,保持其持續(xù)的增長趨勢,成為治療臨床上各種感染疾病的首選藥物之一。

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    Research Progress of Quinolones

    TIAN Qiu-yue
    (Tongren Polytechnic College, Guizhou Tongren 554300,China)

    Quinolones are a group of synthetic antibacteril drugs with strong antibacterial activity which have a broad range of clinic applications in recent years. In this article, research progress of quinolones was analyzed and summarized from the aspects of action mechanism, clinical application, adverse reactions and drug resistance mechanism, and the future research direction of quinolones was proposed.

    Quinolone; Action mechanism; Drug resistance mechanism; Research progress

    TQ 460

    : A文獻標識碼: 1671-0460(2014)07-1283-03

    2014-04-29

    田秋月(1986-),女,湖南吉首人,碩士學位,2012 年畢業(yè)于西南大學微生物與生化藥學專業(yè),現(xiàn)從事藥學相關教學工作。E-mail:tqy172@163.com。

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