• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展

    2014-03-29 05:37:11
    當(dāng)代化工 2014年7期
    關(guān)鍵詞:研究進(jìn)展耐藥

    田 秋 月

    (銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院, 貴州 銅仁 554300 )

    喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展

    田 秋 月

    (銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院, 貴州 銅仁 554300 )

    喹諾酮類藥物是一類人工合成的抗菌藥物,目前廣泛應(yīng)用于臨床抗感染治療中,具有較強(qiáng)的抗菌活性。本文主要從喹諾酮類藥物的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及耐藥機(jī)制等方面進(jìn)行分析和整理,綜述其研究進(jìn)展并對(duì)其未來的研究方向提出了建議,希望為今后喹諾酮藥物的研究提供一定的參考依據(jù)。

    喹諾酮;作用機(jī)制;耐藥機(jī)制;研究進(jìn)展

    喹諾酮類抗生素(Quinolones)是近年來發(fā)展很快的一類化學(xué)合成類抗菌藥物,由于其抗菌的高效性、廣譜性和組織、細(xì)胞的強(qiáng)力穿透性,目前廣泛用于由革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌、支原體、支原體等引起的各類感染性疾病的治療中[1]。

    1 喹諾酮類藥物的發(fā)展

    1.1 第一代喹諾酮類藥物

    自 1962 年偶然從抗瘧疾藥—氯喹中分離出具有抗菌活性的化合物并對(duì)其進(jìn)行修飾之后,得到了第一個(gè)喹諾酮類藥物——萘啶酸(nalidixan),從此誕生了第一代喹諾酮類藥物。但由于它的抗菌譜窄而且藥效較弱,僅對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌等部分腸桿科菌株具有抗菌作用,現(xiàn)在已基本被淘汰[2]。此后,國內(nèi)外不斷對(duì)喹諾酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造,藥物合成發(fā)展的十分迅速,新的品種相繼開發(fā)面市[3]。

    1.2 第二代喹諾酮類藥物

    第二代喹諾酮類藥物以吡哌酸為代表,它的抗菌譜有所增加,但對(duì)革蘭氏陽性菌的效果不佳,安全性也不理想。

    1.3 第三代喹諾酮類藥物

    第三代藥物因結(jié)構(gòu)中含有氟原子,被稱為氟喹諾酮類藥物(Fluoroquinolones)。由于其藥效和藥性的不斷改良,它的抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大,作用更強(qiáng),增加了抗細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體(衣原體、支原體、結(jié)核分枝桿菌等)的抗菌效果,并增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用。其中一些品種目前在臨床中的應(yīng)用非常廣泛,如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟哌酸、諾氟沙星等。

    1.4 第四代喹諾酮類藥物

    克林沙星、莫昔沙星、曲伐沙星等是近年研發(fā)出的具有“超廣譜”抗菌活性的第四代喹諾酮類抗生素,與第三代喹諾酮類藥物相比,具有更為廣泛的抗菌譜和更好的抗菌效果。在保持原有的抗革蘭氏陰性菌活性的基礎(chǔ)上,引入 8-甲氧基結(jié)構(gòu)增加了抗厭氧菌活性,并增加了對(duì)光的耐受性,使光敏反應(yīng)降低。C-7 位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)使得抗革蘭陽性菌活性也得到了加強(qiáng),并擴(kuò)寬了包括假單胞屬在內(nèi)的抗菌譜[4-8]。

    2 喹諾酮藥物的作用機(jī)制[9-11]

    喹諾酮類藥物的抑菌機(jī)制主要是通過作用于細(xì)菌的促旋酶(gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(topoisomeraseⅣ),阻斷 DNA 的復(fù)制而產(chǎn)生抑菌作用。DNA 分子比較大,在合成過程中,必須形成負(fù)螺旋結(jié)構(gòu)才能進(jìn)入到較小的細(xì)菌細(xì)胞中去,而 DNA 促旋酶的作用在于使正超螺旋結(jié)構(gòu)的 DNA 重新形成負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。DNA促旋酶由A、B兩個(gè)亞單位組成,在合成過程中,A 亞基先切斷 DNA 一條后鏈形成缺口,然后B亞基催化ATP水解產(chǎn)生能量使DNA前鏈后移,此時(shí) A亞基再將缺口封閉從而形成負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。而喹諾酮類藥物通過非堿基配對(duì)方式與 A亞基結(jié)合,使其不能封口。DNA 不能形成正常負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu),DNA 單鏈暴露,阻斷 DNA 復(fù)制,引起 DNA 斷裂,染色體發(fā)生不可逆損害導(dǎo)致細(xì)菌死亡。DNA 促旋酶是革蘭氏陰性菌的主要作用靶點(diǎn),而拓樸異構(gòu)酶Ⅳ則主要是革蘭氏陽性菌的作用靶點(diǎn)。拓樸異構(gòu)酶Ⅳ也含有C、E兩個(gè)亞基,其功能及與藥物之間的相互作用與DNA促旋酶相似。DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ都是細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的酶,在細(xì)菌 DNA 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯中起著重要的作用,而喹諾酮類藥物通過作用于這兩個(gè)酶,與之形成喹諾酮藥物-拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA復(fù)合體,抑制DNA的復(fù)制從而達(dá)到殺菌作用。

    3 喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用

    喹諾酮藥物經(jīng)過不斷地更新?lián)Q代發(fā)展至今,已憑借其高效性和廣譜性,逐漸成為抗感染治療的一線藥物之一。特別是第三、四代喹諾酮類藥物,它們改變了前幾代產(chǎn)品對(duì)革蘭氏陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體活性低的特點(diǎn),目前在臨床上的使用最為廣泛[12-14]。

    3.1 泌尿生殖道感染

    由于藥物在體內(nèi)代謝后大部分經(jīng)泌尿道排除,尿液中濃度較高,還可滲入前列腺或腹腔,故臨床治療效果甚佳,目前主要用于治療由各種細(xì)菌引起的尿路感染、膀胱炎、前列腺炎、宮頸炎等泌尿生殖系統(tǒng)疾病。

    3.2 胃腸道感染

    喹諾酮類藥物對(duì)螺旋桿菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、沙門氏菌等有很強(qiáng)的抗菌活性,在治療消化道潰瘍、菌痢、傷寒、細(xì)菌性腸炎等疾病時(shí)取得很好的療效,被作為首選藥物。還能與其他藥物聯(lián)用治療發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥和腹腔炎癥

    3.3 呼吸道感染

    喹諾酮類藥物在肺支氣管中有較高濃度,左氧氟沙星、洛美沙星、曲伐沙星等是治療呼吸道感染疾病的安全而有效的藥物。對(duì)引發(fā)急慢性肺炎、支氣管炎等感染的大部分病原菌都有較好的抗菌活性。

    另外喹諾酮類藥物中部分抗菌藥具有抗結(jié)核分支桿菌的作用,如氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星等藥物。這些藥物與其他治療結(jié)核的藥物聯(lián)用時(shí)可治療具有耐藥性的結(jié)核疾病。

    3.4 皮膚與軟組織感染

    在皮膚與軟組織感染中,某些氟喹諾酮類藥物對(duì)治療組織蜂窩炎與壞死的效果甚至可與β-內(nèi)酰胺類抗生素媲美。對(duì)由各種細(xì)菌引起的五官科感染和各類傷口感染,如糖尿病患者的皮膚潰瘍創(chuàng)傷感染也具有良好的效果。

    3.5 其他感染

    骨骼系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。

    4 喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)[15-19]

    隨著喹諾酮類藥物在臨床上應(yīng)用的越來越廣泛,其使用后出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)也受到人們的廣泛關(guān)注。目前臨床上所報(bào)導(dǎo)的不良反應(yīng)大致包括以下幾個(gè)方面:(1)胃腸道反應(yīng)。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等。其產(chǎn)生的原因可能與化學(xué)刺激和胃腸道微生態(tài)平衡被打破有關(guān),其不良反應(yīng)發(fā)生率可因劑量增大而增加。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠等癥狀,嚴(yán)重者可導(dǎo)致抽搐、幻聽、精神失常等,具有精神系統(tǒng)疾病的患者使用時(shí)應(yīng)注意。(3)過敏反應(yīng)。主要表現(xiàn)為皮膚過敏或光毒性反應(yīng),與暴露于紫外線下有關(guān)?;颊呷展庹丈洳课黄つw出現(xiàn)紅斑、丘疹、光感性皮炎,嚴(yán)重者可導(dǎo)致皮膚糜爛、皰疹等癥狀。據(jù)研究發(fā)現(xiàn),幾乎所有的氟喹諾酮類藥物都具有光毒性。因此,使用氟喹諾酮類藥物治療時(shí),應(yīng)盡量避免直接或間接暴曬在陽光或人工紫外線光源下。(4)心臟毒性。表現(xiàn)為心律失常、QT期間延長(zhǎng)、胸悶、心悸等,其發(fā)生的頻率與藥物品種的不同而呈現(xiàn)一定差異。該不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能與藥物阻斷心室肌細(xì)胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流,使心肌復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。(5)肝腎毒性。表現(xiàn)為肝腎功能異常,血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血尿、腎功能不全等。(6)其他不良反應(yīng):肌腱損傷、關(guān)節(jié)炎癥、血糖代謝紊亂等。

    研究表明,喹諾酮類藥物的某些不良反應(yīng)可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。母環(huán)1位控制藥物與茶堿的相互作用和遺傳毒性;3位的羧基和 4位的氧離子可能與金屬螯合作用有關(guān);5位與光毒性和遺傳毒性有關(guān),若該位為甲基則發(fā)生不良反應(yīng)的幾率增大;7位的哌嗪基或吡咯烷基可增強(qiáng)藥物對(duì)革蘭氏陽性菌的作用,還可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān);8位取代基與藥物的光毒性直接相關(guān),其光毒性的強(qiáng)弱次序?yàn)?F>Cl>N>H>OMe,而克林沙星由于光毒性最強(qiáng)已停止開發(fā)。

    5 喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制

    近年來,隨著喹諾酮類藥物在臨床上的頻繁使用,喹諾酮抗性菌株在很多菌種中相繼發(fā)現(xiàn),呈全球蔓延趨勢(shì)。目前認(rèn)為喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制主要有:拓?fù)洚悩?gòu)酶突變、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低及藥物主動(dòng)外排和質(zhì)粒介導(dǎo)的喹諾酮抗性。

    5.1 拓?fù)洚悩?gòu)酶突變[20]

    大多數(shù)革蘭氏陰性菌耐藥性的產(chǎn)生與此相關(guān),一般被認(rèn)為是引起喹諾酮耐藥性的主要原因。喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)主要是拓?fù)洚悩?gòu)酶(DNA 促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ),通過與之結(jié)合抑制 DNA 的復(fù)制而產(chǎn)生抑菌效果。DNA 促旋酶的 A、B 亞基分別是由 gyrA 和 gyrB 編碼,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的 C、E 亞基分別由 parC 和 parE 編碼。如果編碼這兩種酶的任何一個(gè)或多個(gè)基因發(fā)生突變,會(huì)導(dǎo)致喹諾酮類藥物與靶點(diǎn)酶的親和力降低,從而產(chǎn)生耐藥性。這些含有突變位點(diǎn)的序列被稱為喹諾酮抗性決定區(qū)(quinolone resistance-determining regions, QRDRs)。

    5.2 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低和主動(dòng)外排[21,22]

    許多研究表示,喹諾酮類藥物耐藥性的產(chǎn)生除了與 QRDRs 發(fā)生的突變有關(guān)之外,還與細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低和細(xì)胞的主動(dòng)外排機(jī)制有關(guān)。細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性降低則藥物進(jìn)入細(xì)胞受阻,胞內(nèi)藥量減少甚至藥物無法進(jìn)入,無法正常發(fā)揮藥效而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。而細(xì)菌內(nèi)源性的主動(dòng)外排機(jī)制是導(dǎo)致喹諾酮類耐藥的另一條途徑。大部分細(xì)菌如大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等胞內(nèi)都含有能量依賴的多藥外排泵,能將進(jìn)入胞內(nèi)的藥物選擇或非選擇性地排出細(xì)胞外。如果相關(guān)蛋白在細(xì)菌胞內(nèi)高水平表達(dá),則會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)藥物濃度降低,成為細(xì)菌耐藥的原因之一。

    近年來報(bào)道了一些與喹諾酮類耐藥相關(guān)的外排蛋白,如銅綠假單胞菌中表達(dá)的MexAB-OprM蛋白、大腸桿菌中表達(dá)的 AcrAB-TolC 蛋白、肺炎鏈球菌中表達(dá)的 PmrA 蛋白和金黃色葡萄球菌中表達(dá) NorA蛋白等。

    5.3 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性

    1987 年在使用萘啶酸臨床治療痢疾志賀菌Shigella dysenteriae 時(shí),首次提出喹諾酮耐藥性是由抗性質(zhì)粒介導(dǎo)的,但緊接著就受到了反駁[22]。然而1998 年 Martinez-Martinez等不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn)了與多重耐藥相關(guān)(包括喹諾酮類耐藥)的質(zhì)粒 pMG252,并把編碼喹諾酮耐藥性基因命名為 qnr。之后發(fā)現(xiàn)的新變體也以 qnr作為命名基礎(chǔ),如 qnrA、qnrB、qnrS。該質(zhì)粒宿主廣泛,并能在不同宿主之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移、結(jié)合,并把其攜帶的喹諾酮抗性在不同宿主之間進(jìn)行傳播。雖然 qnr基因所導(dǎo)致的喹諾酮藥物抗性水平不高,但它的存在卻可能產(chǎn)生逐步高水平耐 藥[23]。原 先不耐 藥的 細(xì)菌 在結(jié) 合了 qnr 質(zhì) 粒之后就可能具備了抗性,所以有可能造成喹諾酮類藥物耐藥性在不同地點(diǎn)、不同菌種之間的迅速蔓延和擴(kuò)散。

    6 結(jié) 語

    喹諾酮類藥物近年來發(fā)展十分快速,隊(duì)伍不斷壯大,在臨床上的應(yīng)用也越來越廣泛。但其耐藥性問題及存在的不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究、解決。喹諾酮類藥物作為一類合成抗菌藥物,可通過研究其作用機(jī)制、進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾等方式篩選出更為安全有效的藥物。隨著不斷改良和發(fā)展,喹諾酮類藥物必能憑借其優(yōu)勢(shì),保持其持續(xù)的增長(zhǎng)趨勢(shì),成為治療臨床上各種感染疾病的首選藥物之一。

    [1]朱珊梅.諾酮類藥物的合理應(yīng)用[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2006 23(9):963-964.

    [2]Lescher GY, Froelich ED, Gruet MD, Bailey JH, Brundage RP.1-8 naphthyridine derivatives. A new class of chemotherapeutic agents [J]. Med Pharmaceut Chem., 1962(5):1063–1068.

    [3]馮連順,劉明亮.喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)修飾及“非經(jīng)典”生物活性研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2010,37(2):139-143.

    [4]侯淑鳳. 喹諾酮類抗菌藥的藥理作用和臨床合理應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)藥指南,2010,8(14):37-38.

    [5]張澤鋒,李有俊.喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展及合理應(yīng)用[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志,2007,16(11):1045-1048.

    [6]夏昆華,周魯?shù)? 喹諾酮類抗生素的研究進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2004,25(3):138-141.

    [7]王素芳, 向東麗. 喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展[J].中外醫(yī)療,2009(11):120.

    [8]P.C. Appelbaum, P.A. Hunter. The fluoroquinolone antibacterials: past, present and future perspectives [J]. International Journal of Antimicrobial Agents,2000,16(2000):5-15.

    [9]徐雨. 喹諾酮類藥物致細(xì)菌死亡的作用機(jī)制[J]. 國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2008,29(6):262-267.

    [10]Joseph M. Blondeau, MSc, PhD. Expanded Activity and Utility of the New Fluoroquinolones: A Review[J]. CLINICAL THERAPEUT ICS,1999,21(1):3-40.

    [11]Ping Wu, Laura E Lawrence, Kenneth L Denbleyker, et al.Mechanismof action of the Des- F( 6) quinolone BMS-284756 measured by supercoiling inhibition and cleavablecom-plex assays [ J] . Antimicorb Agents Chemother , 2001, 45(14) :3660.

    [12]顏廷旭,楊玲,王宇. 喹諾酮類藥物的發(fā)展與應(yīng)用[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,5 (24):137.

    [13]胡瑞華,張麗萍,等. 喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(5):472-474.

    [14]白玫, 蔣云根. 論喹諾酮類抗菌藥物的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 中國 醫(yī) 藥 指 南, 2011, 9(12):45-46.

    [15]金少華. 喹諾酮類藥物的耐藥、聯(lián)合用藥及不良反應(yīng)的探討[J].中國醫(yī)療前沿,2008,3(14): 98-99.

    [16]盧健聰,蔡紹曦.關(guān)注氟喹諾酮類藥物的安全性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2009,25(6):534-538.

    [17]劉展心,李麗瑩,胡寶榮.喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].中國藥事,2005,19(6): 380-382.

    [18]孫慧萍,蔡力力等.喹諾酮類藥物的作用機(jī)制及不良反應(yīng)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(7):1014-1016.

    [19]洪蘭,劉曉晴,夜樺.喹諾酮類藥品上市后安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的系統(tǒng)性分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志,2010,19(5):303-306.

    [20]Yen-Hung Liu,Shu-Chen Kuo, Yi-Tzu Lee,et al. Amino acid sub stitutions of quinolone resistance determining regions in GyrA an d ParC associated with quinolone resistance in Acinetobacter bau mannii and Acinetobacter genomic species 13TU[J]. Journal of Mi crobiology, Immunology and Infection,2012,45(2):108-112.

    [21]范柏. 喹諾酮類抗菌藥的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2004,25(1):27-30.

    [22]Xian-Zhi Li. Quinolone resistance in bacteria: emphasis on plasm id-mediated mechanisms [J]. International Journal of Antimicrobia l Agents,2005, 25:453-463.

    [23]Katie L. Hopkins, Robert H. Davies, E. John Threlfall. Mechanisms of quinolone resistance in Escherichia coli and Salmonella: Recent developments [J]. International Journal of Antimicrobial Agents,2005,184:358-373.

    Research Progress of Quinolones

    TIAN Qiu-yue
    (Tongren Polytechnic College, Guizhou Tongren 554300,China)

    Quinolones are a group of synthetic antibacteril drugs with strong antibacterial activity which have a broad range of clinic applications in recent years. In this article, research progress of quinolones was analyzed and summarized from the aspects of action mechanism, clinical application, adverse reactions and drug resistance mechanism, and the future research direction of quinolones was proposed.

    Quinolone; Action mechanism; Drug resistance mechanism; Research progress

    TQ 460

    : A文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: 1671-0460(2014)07-1283-03

    2014-04-29

    田秋月(1986-),女,湖南吉首人,碩士學(xué)位,2012 年畢業(yè)于西南大學(xué)微生物與生化藥學(xué)專業(yè),現(xiàn)從事藥學(xué)相關(guān)教學(xué)工作。E-mail:tqy172@163.com。

    猜你喜歡
    研究進(jìn)展耐藥
    如何判斷靶向治療耐藥
    Ibalizumab治療成人多耐藥HIV-1感染的研究進(jìn)展
    miR-181a在卵巢癌細(xì)胞中對(duì)順鉑的耐藥作用
    MiRNA-145在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展
    超級(jí)耐藥菌威脅全球,到底是誰惹的禍?
    離子束拋光研究進(jìn)展
    獨(dú)腳金的研究進(jìn)展
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:44
    EVA的阻燃研究進(jìn)展
    中國塑料(2016年4期)2016-06-27 06:33:22
    PDCA循環(huán)法在多重耐藥菌感染監(jiān)控中的應(yīng)用
    肝衰竭的研究進(jìn)展
    免费观看人在逋| 在线a可以看的网站| 神马国产精品三级电影在线观看| 天堂√8在线中文| 嫩草影院入口| 亚洲av不卡在线观看| 国产午夜精品论理片| 日韩欧美 国产精品| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美日韩国产亚洲二区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲精品粉嫩美女一区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲在线自拍视频| 国产高潮美女av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久性视频一级片| 怎么达到女性高潮| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 99热只有精品国产| 99在线视频只有这里精品首页| 国产综合懂色| 身体一侧抽搐| 十八禁网站免费在线| 久久性视频一级片| 免费一级毛片在线播放高清视频| 男人舔奶头视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 很黄的视频免费| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 悠悠久久av| 亚洲18禁久久av| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久伊人香网站| 激情在线观看视频在线高清| 99久久精品热视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 午夜久久久久精精品| 国产精品1区2区在线观看.| avwww免费| 国产伦人伦偷精品视频| 校园春色视频在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产三级黄色录像| 亚洲成a人片在线一区二区| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 免费看a级黄色片| 国产黄a三级三级三级人| 18禁在线播放成人免费| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 超碰av人人做人人爽久久 | 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产99白浆流出| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜福利18| 午夜a级毛片| 国产91精品成人一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 变态另类丝袜制服| 免费搜索国产男女视频| 国产亚洲精品久久久com| 国产成人av教育| 亚洲欧美激情综合另类| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 亚洲精品日韩av片在线观看 | 日韩大尺度精品在线看网址| 午夜福利高清视频| 变态另类丝袜制服| 国产69精品久久久久777片| 一本综合久久免费| 精品国产三级普通话版| 国产亚洲av嫩草精品影院| 男女那种视频在线观看| 欧美日韩黄片免| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 一级毛片高清免费大全| 在线视频色国产色| 色播亚洲综合网| 国产高清videossex| 99视频精品全部免费 在线| 深夜精品福利| 真人一进一出gif抽搐免费| 免费观看精品视频网站| 又粗又爽又猛毛片免费看| 成人特级av手机在线观看| 免费在线观看成人毛片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产69精品久久久久777片| 日本熟妇午夜| 在线观看一区二区三区| 亚洲成av人片免费观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 伊人久久精品亚洲午夜| 久久久久久久久大av| 久久久久九九精品影院| 成人精品一区二区免费| 亚洲自拍偷在线| 丝袜美腿在线中文| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲自拍偷在线| 亚洲国产精品成人综合色| 精品久久久久久久久久久久久| 熟女电影av网| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美中文综合在线视频| 亚洲成人久久性| 色综合站精品国产| 国产69精品久久久久777片| 国产精品国产高清国产av| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 午夜免费激情av| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 村上凉子中文字幕在线| 高清毛片免费观看视频网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲美女视频黄频| 无人区码免费观看不卡| 欧美日韩国产亚洲二区| 久久久久久久久久黄片| 两人在一起打扑克的视频| 日本熟妇午夜| 国产黄a三级三级三级人| av片东京热男人的天堂| 在线a可以看的网站| 天堂√8在线中文| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美中文日本在线观看视频| 日本黄大片高清| 中文字幕熟女人妻在线| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产爱豆传媒在线观看| 极品教师在线免费播放| 中文在线观看免费www的网站| 1000部很黄的大片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品99久久99久久久不卡| www.999成人在线观看| aaaaa片日本免费| 国产毛片a区久久久久| 他把我摸到了高潮在线观看| av片东京热男人的天堂| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 露出奶头的视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲国产高清在线一区二区三| 麻豆国产97在线/欧美| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲激情在线av| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品亚洲美女久久久| 精品国产美女av久久久久小说| 日韩亚洲欧美综合| 欧美乱码精品一区二区三区| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美午夜高清在线| 动漫黄色视频在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 欧美成狂野欧美在线观看| 成人欧美大片| 美女大奶头视频| 国产成人影院久久av| 免费一级毛片在线播放高清视频| 一进一出好大好爽视频| 免费看日本二区| 国产老妇女一区| 国产精品一区二区三区四区久久| www.www免费av| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 成年版毛片免费区| 五月伊人婷婷丁香| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美+日韩+精品| 丰满的人妻完整版| 国产成人欧美在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 俺也久久电影网| 国产精品电影一区二区三区| 小说图片视频综合网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧美zozozo另类| 国产成人欧美在线观看| 香蕉久久夜色| 久久国产乱子伦精品免费另类| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲午夜理论影院| 97碰自拍视频| 成人特级av手机在线观看| 一进一出抽搐动态| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 成人一区二区视频在线观看| 日本与韩国留学比较| 国产精品 国内视频| 亚洲在线观看片| 97碰自拍视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 久久6这里有精品| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 在线观看av片永久免费下载| 日本 欧美在线| 国产精品电影一区二区三区| 精品国产三级普通话版| 国内精品久久久久久久电影| 在线观看免费视频日本深夜| 九九热线精品视视频播放| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲成人久久性| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 在线免费观看不下载黄p国产 | 男女那种视频在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美一级毛片孕妇| 午夜福利高清视频| 午夜精品在线福利| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| av视频在线观看入口| 99久久精品一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 欧美中文日本在线观看视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 午夜免费激情av| 日韩国内少妇激情av| 九色成人免费人妻av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| av在线蜜桃| 嫩草影院入口| 成人国产综合亚洲| 欧美一区二区亚洲| 免费在线观看日本一区| avwww免费| 老司机午夜十八禁免费视频| 91久久精品电影网| 黄片大片在线免费观看| 网址你懂的国产日韩在线| 乱人视频在线观看| 中文字幕高清在线视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品日产1卡2卡| 神马国产精品三级电影在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 国产精品久久久久久久电影 | 国产精品亚洲美女久久久| 精品国产美女av久久久久小说| 色视频www国产| 精品不卡国产一区二区三区| 日本a在线网址| 国产久久久一区二区三区| 内射极品少妇av片p| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产精品久久电影中文字幕| 免费无遮挡裸体视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费搜索国产男女视频| 欧美极品一区二区三区四区| 免费无遮挡裸体视频| 99久国产av精品| 国产精品女同一区二区软件 | 男人和女人高潮做爰伦理| 手机成人av网站| 国产精品爽爽va在线观看网站| 高清在线国产一区| 91av网一区二区| 久久久久国内视频| 国产乱人伦免费视频| 久久久久久大精品| 成人欧美大片| 麻豆国产97在线/欧美| 黄色丝袜av网址大全| 国产真实伦视频高清在线观看 | 一本久久中文字幕| 九九在线视频观看精品| 99riav亚洲国产免费| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲男人的天堂狠狠| 精品人妻1区二区| 99在线视频只有这里精品首页| 国产视频一区二区在线看| 日本a在线网址| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲av成人av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 香蕉av资源在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久久久性生活片| 99国产极品粉嫩在线观看| 久99久视频精品免费| 国产一级毛片七仙女欲春2| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| aaaaa片日本免费| 午夜福利高清视频| 亚洲人与动物交配视频| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲av熟女| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 欧美性猛交黑人性爽| 国产探花在线观看一区二区| eeuss影院久久| 久久午夜亚洲精品久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美在线黄色| 久久久色成人| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品av视频在线免费观看| 高清毛片免费观看视频网站| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 午夜两性在线视频| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲av熟女| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 18禁国产床啪视频网站| 精品一区二区三区视频在线 | 一a级毛片在线观看| 午夜激情福利司机影院| 99国产极品粉嫩在线观看| 无人区码免费观看不卡| 国产精品影院久久| 一级黄片播放器| 成人国产一区最新在线观看| 三级毛片av免费| 国产高潮美女av| 99在线视频只有这里精品首页| 不卡一级毛片| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲专区中文字幕在线| 免费在线观看亚洲国产| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲欧美日韩无卡精品| 色av中文字幕| avwww免费| 精品久久久久久成人av| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99久久精品热视频| xxx96com| 深夜精品福利| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 床上黄色一级片| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产一区二区在线av高清观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 五月玫瑰六月丁香| 精品国内亚洲2022精品成人| 色综合站精品国产| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国内精品一区二区在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 在线观看免费视频日本深夜| tocl精华| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 熟女人妻精品中文字幕| av天堂在线播放| 国产成人aa在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产真实乱freesex| 日韩免费av在线播放| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日韩精品青青久久久久久| 热99re8久久精品国产| 欧美+亚洲+日韩+国产| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲国产精品999在线| 91麻豆av在线| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 精华霜和精华液先用哪个| 少妇的丰满在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99热只有精品国产| 国产激情偷乱视频一区二区| 18禁在线播放成人免费| 欧美不卡视频在线免费观看| 听说在线观看完整版免费高清| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产爱豆传媒在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 成人一区二区视频在线观看| www.999成人在线观看| 国产激情欧美一区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 少妇高潮的动态图| 免费看十八禁软件| 成人av一区二区三区在线看| x7x7x7水蜜桃| 一a级毛片在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久久成人免费电影| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 色综合婷婷激情| 日本免费a在线| 国内精品一区二区在线观看| 高清毛片免费观看视频网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲人成伊人成综合网2020| 搡老岳熟女国产| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 久久中文看片网| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 午夜日韩欧美国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 麻豆成人av在线观看| tocl精华| 2021天堂中文幕一二区在线观| 特大巨黑吊av在线直播| 国内揄拍国产精品人妻在线| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产成人福利小说| 国产午夜精品论理片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品国产亚洲在线| 国内精品久久久久久久电影| 在线观看一区二区三区| 久久久精品大字幕| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产伦在线观看视频一区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 精品不卡国产一区二区三区| 久久久国产成人免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产 一区 欧美 日韩| 国产成人福利小说| 伊人久久精品亚洲午夜| 十八禁人妻一区二区| 午夜福利高清视频| 国产精品久久久久久久久免 | 久久久久久久久久黄片| 免费av观看视频| 日本a在线网址| 99视频精品全部免费 在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产91精品成人一区二区三区| 国产欧美日韩精品一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲精品av在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 手机成人av网站| 亚洲精品影视一区二区三区av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 色视频www国产| 黄色女人牲交| 午夜视频国产福利| 亚洲av熟女| 国产99白浆流出| 欧美色欧美亚洲另类二区| 久久亚洲精品不卡| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 男女之事视频高清在线观看| 一区二区三区激情视频| 美女 人体艺术 gogo| 午夜福利欧美成人| 高潮久久久久久久久久久不卡| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产黄片美女视频| 国产成人aa在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美一区二区亚洲| 全区人妻精品视频| 日本黄色片子视频| 日韩欧美三级三区| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲自拍偷在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 床上黄色一级片| 亚洲欧美日韩东京热| 成年人黄色毛片网站| 日韩免费av在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 男女床上黄色一级片免费看| 欧美乱色亚洲激情| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲久久久久久中文字幕| АⅤ资源中文在线天堂| 757午夜福利合集在线观看| tocl精华| 五月伊人婷婷丁香| 免费人成在线观看视频色| 亚洲七黄色美女视频| 女同久久另类99精品国产91| 无人区码免费观看不卡| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产激情偷乱视频一区二区| 男女视频在线观看网站免费| 91字幕亚洲| 亚洲国产精品久久男人天堂| 成人特级av手机在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 一区福利在线观看| 丁香六月欧美| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲 国产 在线| 日本在线视频免费播放| a级毛片a级免费在线| 老司机在亚洲福利影院| 国产成人aa在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 少妇的逼水好多| 亚洲五月天丁香| 在线观看av片永久免费下载| 色尼玛亚洲综合影院| a级毛片a级免费在线| 在线a可以看的网站| 99久久精品国产亚洲精品| 色吧在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 又爽又黄无遮挡网站| 免费看光身美女| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 欧美激情在线99| 国产老妇女一区| 夜夜夜夜夜久久久久| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产精品乱码一区二三区的特点| 午夜精品久久久久久毛片777| 一a级毛片在线观看| 麻豆一二三区av精品| 欧美成人a在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 观看免费一级毛片| 一夜夜www| 精品一区二区三区人妻视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲国产欧美人成| 国产老妇女一区| 女人被狂操c到高潮| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲av二区三区四区| 在线免费观看不下载黄p国产 | 好男人电影高清在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 欧美一区二区亚洲| 麻豆久久精品国产亚洲av| 老司机福利观看| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲中文字幕日韩| 久久久国产成人精品二区| 少妇的逼好多水| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 白带黄色成豆腐渣| av片东京热男人的天堂| 长腿黑丝高跟| av福利片在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| АⅤ资源中文在线天堂| 波野结衣二区三区在线 | 中文字幕av成人在线电影| 欧美大码av| 天美传媒精品一区二区| 日韩人妻高清精品专区| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲七黄色美女视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 一本精品99久久精品77| 欧美成人性av电影在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲在线自拍视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产精品影院久久| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产精品久久视频播放| 美女大奶头视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 一本一本综合久久| 国产免费av片在线观看野外av| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 午夜激情欧美在线| 国产高清视频在线观看网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久国产成人精品二区| 欧美一区二区国产精品久久精品|