甲狀腺功能亢進(jìn)患者的認(rèn)知功能及情緒研究進(jìn)展

劉沙沙,許小明，吳文昌,黃婷婷(綜述),周 瑋，王加林(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八十二醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安 223001)

自1914年Kendall在甲狀腺的提取物中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺素，人們從未停止對甲狀腺激素的研究，目前甲狀腺功能減退對認(rèn)知功能的影響已較為清楚，但是關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)是否能造成認(rèn)知功能損害及其機(jī)制的文獻(xiàn)報道仍然有限[1]。認(rèn)知是指人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應(yīng)用知識的過程。它包括注意、記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。雖然情緒并不是認(rèn)知功能的一部分，但由于情緒能影響認(rèn)知功能，在甲狀腺功能紊亂中常作為研究內(nèi)容。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者存在不同程度的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能障礙，表明甲亢與認(rèn)知功能改變之間可能存在一定關(guān)系[2-3]。本文就甲亢對認(rèn)知功能的影響及其可能機(jī)制作一綜述。

1 甲亢與海馬長時程增強(qiáng)

海馬長時程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)是指高頻刺激傳入纖維所引起的海馬突觸傳遞效能持續(xù)性增強(qiáng)，1973年由Bliss等[4]在海馬神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)。LTP是突觸水平上的一種信息儲存方式，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，在學(xué)習(xí)和記憶中被認(rèn)為是表現(xiàn)突出可塑性的一種形式[5]。

大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與人類學(xué)習(xí)認(rèn)知具有可比性，故常用大鼠來進(jìn)行人類學(xué)習(xí)記憶方面的研究。有研究表明，甲狀腺功能減退大鼠海馬突觸的LTP發(fā)生了損害[6-7]。為了解甲亢的LTP和空間學(xué)習(xí)能力是否也發(fā)生了變化，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)神經(jīng)電生理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)甲亢大鼠較正常大鼠的LTP感應(yīng)能力減弱，并且空間記憶能力嚴(yán)重受損[8]。這可能會導(dǎo)致甲亢患者的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能發(fā)生損害。

2 甲亢與一氧化氮

近年來，一氧化氮(nitric oxide,NO)作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡單的多功能信息分子，已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，它在人體正常功能調(diào)節(jié)和許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中均起著十分重要的作用。

越來越多的研究認(rèn)為，NO可作為一種逆向的信息傳遞物質(zhì)參與海馬的LTP活動，維持正常的學(xué)習(xí)記憶功能[9-11]。生理?xiàng)l件下產(chǎn)生的NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與信息傳遞和對細(xì)胞的保護(hù)作用，促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶，但內(nèi)源性NO產(chǎn)生和釋放過量或外源性供給過量則具有神經(jīng)毒性[12]。在NO過量條件下，NO可與氧自由基共同對組織細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性，還可產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡[13]。

許多研究顯示，甲亢患者體內(nèi)不僅甲狀腺激素分泌增加，而且NO含量也明顯增加[14-16]。過量的NO對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用可能會造成甲亢患者認(rèn)知功能下降。

3 甲亢與腦灌注狀態(tài)及新陳代謝

研究表明，甲狀腺功能減退可導(dǎo)致大腦血流灌注及糖代謝減低[17]，而甲亢對腦灌注狀態(tài)及糖代謝影響的報道目前較為有限。修雁等[18-19]研究表明，甲亢患者邊緣系統(tǒng)、額葉腦血流減少，且其與甲狀腺激素、自身免疫抗體水平及病程相關(guān)，這與于江嬡等[20]的研究結(jié)果較為一致。此外，與修雁等[18-19]研究相類似的是，Schreckenberger等[21]應(yīng)用正電子斷層顯像研究甲亢患者腦葡萄糖代謝，發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)(海馬鉤回和顳下回——長時記憶位置)腦葡萄糖代謝減低，且甲亢患者的焦慮和抑郁癥狀也明顯多于正常人，認(rèn)為正電子斷層掃描顯示的腦邊緣系統(tǒng)糖代謝減低可能與局部葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白濃度異常有關(guān)。甲狀腺激素可調(diào)控大腦內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，動物實(shí)驗(yàn)表明甲亢及甲狀腺功能減退時葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1水平均下降，從而導(dǎo)致葡萄糖經(jīng)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入腦細(xì)胞減少，引起大腦糖代謝下降[22]。修雁等[19]的研究結(jié)果與Schreckenberger等[21]一致，認(rèn)為甲亢患者血流減低主要位于邊緣系統(tǒng)。因此，甲亢患者大腦血流減低可能與局部代謝有關(guān)。Elberling等[23]的研究也表明，Graves病患者的大腦新陳代謝存在異常，且這些異常區(qū)域掌管著執(zhí)行功能和工作記憶等認(rèn)知功能。

有研究表明，動物和人的腦慢性低灌注及低代謝狀態(tài)能夠使其認(rèn)知功能發(fā)生廣泛減退[2,24]。慢性低灌注狀態(tài)下，腦組織會產(chǎn)生一系列的損傷級聯(lián)反應(yīng)，包括鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性氨基酸的毒性作用、氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙等，以及隨之產(chǎn)生的蛋白酶激活、基因表達(dá)的改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和死亡。由于神經(jīng)元在功能和數(shù)量上的改變，導(dǎo)致其生理功能的改變，使其記憶、學(xué)習(xí)功能受到損害，這可能是腦慢性低灌注狀態(tài)下記憶、學(xué)習(xí)能力下降的主要原因。

4 甲亢與氧化應(yīng)激

機(jī)體在進(jìn)行有氧代謝時可產(chǎn)生活性氧類。在正常情況下，體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除是平衡的。當(dāng)自由基產(chǎn)生過多或體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)出現(xiàn)故障，體內(nèi)氧自由基代謝就會出現(xiàn)失衡，自由基蓄積過多，攻擊機(jī)體，即為氧化應(yīng)激。

李花英等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Graves病初發(fā)患者體內(nèi)髓過氧化物酶、丙二醛明顯高于健康人群，而治療后的甲狀腺激素正常的Graves病患者其水平明顯下降；髓過氧化物酶參與氧化應(yīng)激過程，它和重要氧化終產(chǎn)物標(biāo)志物丙二醛兩者聯(lián)合檢測能較客觀地反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，甲亢患者中兩者的水平增高，表明甲亢患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激。與此相似，Erdamar等[26]認(rèn)為氧化應(yīng)激在甲亢患者中明顯增加，隨著甲亢控制，氧化應(yīng)激明顯改善。甲亢時過多的三碘甲狀腺原氨酸能夠激發(fā)氧化應(yīng)激[27]，與此同時，氧化應(yīng)激在甲亢的發(fā)生中也起到了重要作用[28-29]。大腦作為機(jī)體代謝率最高的器官,脂質(zhì)含量也很豐富，大部分以有氧代謝獲取能量，且本身抗氧化能力較弱，自由基的產(chǎn)生明顯超過自身內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的清除能力[30]。氧化應(yīng)激使腦細(xì)胞發(fā)生損傷，引起學(xué)習(xí)記憶功能減退。趙玲等[24]研究表明，腦部慢性低灌注狀態(tài)也可導(dǎo)致腦組織自由基代謝紊亂，而在缺血性腦損傷中，氧化應(yīng)激不但可以直接損傷細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，它還可以通過介導(dǎo)線粒體途徑、DNA修復(fù)酶及轉(zhuǎn)錄因子等間接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[31]。所以，甲亢引起的腦慢性低灌注也可能使患者的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能發(fā)生減退。

5 神經(jīng)心理學(xué)研究

一項(xiàng)關(guān)于甲亢導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降的神經(jīng)心理學(xué)研究顯示，甲亢患者與正常對照者相比，注意、動作記憶、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能有明顯下降[3]。與此相一致，汪洪等[2]的研究認(rèn)為甲亢患者存在不同程度的記憶障礙，且與甲狀腺激素水平和疾病程度相關(guān)。修雁等[18]的研究也表明，甲亢患者存在明顯抑郁、焦慮情緒，且大腦血流灌注異?？赡苁瞧浒l(fā)生情緒障礙的病理生理機(jī)制之一。此外，吳玉琴等[32]也就彌漫性甲狀腺腫伴甲亢患者的情緒狀況及其影響因素進(jìn)行了研究探討，認(rèn)為甲亢患者抑郁、焦慮情緒的發(fā)生明顯增多，且其情緒障礙的發(fā)生與個性特征存在相關(guān)性，認(rèn)為甲狀腺疾病與精神疾患可能是相同生化異常的結(jié)果。還有學(xué)者認(rèn)為，抑郁、焦慮情緒的發(fā)生是過高的甲狀腺素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[33]。

但是，也有研究認(rèn)為甲亢患者雖抑郁、焦慮等情緒障礙明顯，但是注意、記憶等認(rèn)知功能并沒有發(fā)生顯著改變[34]。

6 結(jié) 語

明確甲亢患者認(rèn)知功能及情緒狀態(tài)，對臨床治療甲亢具有重大意義。雖然有個別神經(jīng)心理學(xué)研究認(rèn)為甲亢對認(rèn)知功能并沒有影響，有關(guān)甲亢對認(rèn)知功能的影響的直接報道也有限，但是有關(guān)甲亢對LTP、NO、腦灌注狀態(tài)、氧化應(yīng)激等影響的研究均提示甲亢可能導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能下降，且臨床工作中也發(fā)現(xiàn)甲亢患者可能存在認(rèn)知功能減退，有待進(jìn)一步深入研究。而關(guān)于甲亢對情緒的影響則比較一致，認(rèn)為甲亢能顯著影響患者的焦慮、抑郁等情緒。

[2] 汪洪，劉詩翔，舒子正，等.甲狀腺功能亢進(jìn)患者記憶功能的研究[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2007，16(6)：507-508.

[3] Yudiarto FL,Muliadi L,Moeljanto D,etal.Neuropsychological findings in hyperthyroid patients[J].Acta Med Indones,2006,38(1):6-10.

[4] Bliss TV,Lomo T.Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path[J].J Physiol,1973,232(2):331-356.

[5] Bliss TV,Collingridge GL.A synaptic model of memory:long-term potentiation in the hippocampus[J].Nature,1993,361(6407):31-39.

[6] Gerges NZ,Alkadhi KA.Hypothyroidism impairs late LTP in CA1 region but not in dentate gyrus of the intact rat hippocampus: MAPK involvement[J].Hippocampus,2004,14(1):40-45.

[7] Fernández-Lamo I,Montero-Pedrazuela A,Delgado-García JM,etal.Effects of thyroid hormone replacement on associative learning and hippocampal synaptic plasticity in adult hypothyroid rats[J].Eur J Neurosci,2009,30(4):679-692.

[8] Ta?klna E,Artisa AS,Bitiktas S,etal.Experimentally induced hyperthyroidism disrupts hippocampal long-term potentiation in adult rats[J].Neuroendocrinology,2011,94(3):218-227.

[9] Bon CL,Garthwaite J.On the role of nitric oxide in hippocampal long-term potentiation[J].J Neurosci,2003,23(5):1941-1948.

[10] Schafe GE,Bauer EP,Rosis S,etal.Memory consolidation of Pavlovian fear conditioning requires nitric oxide signaling in the lateral amygdala[J].Neurosci,2005,22(1):201-211.

[11] Sunico CR,Portillo F,Gonzalez-Forero D,etal.Nitric-oxide-directed synaptic romodeling in the adult mammal CNS[J].J Neurosci,2005,25(6):1448-1458.

[12] 劉鵬，偉忠民，佟宇.NO、NOS對學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)毒性作用的研究進(jìn)展[J].遼寧醫(yī)學(xué)院院報，2009，30(4)：369-375.

[13] Adams JA,Wu D,Bassuk J,etal.Nitric oxide synthase isoform inhibition before whole body ischemia reperfusion in pigs:vital or protective?[J]Resuscitation,2007,74(3):516-525.

[14] 顧向明，王勝嵐，黃階勝.甲亢患者血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和一氧化氮檢測的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，20(1)：39-40.

[15] 張秀文.甲亢患者血漿內(nèi)源性一氧化氮水平及其意義[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，19(1)：43-44.

[16] 宋長祥，劉永，陸武，等.131I對甲亢性心臟病患者NO和ET水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2011，22(15)：35-36.

[17] Jorde R,Waterloo K,Storhaug H,etal.Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(1)：145-153.

[18] 修雁，石洪成，劉文官，等.甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者情緒障礙及SPECT腦灌注相關(guān)分析[J].復(fù)旦學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2009，36(5)：637-641.

[19] 修雁，石洪成，劉文官，等.甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者SPECT腦血流灌注統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志，2010，30(1)：46-50.

[20] 于江嬡，李亞明，尹雅芙，等.Graves病患者抑郁和焦慮狀態(tài)及其腦血流變化[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志，2006，26(3)：162-164.

[21] Schreckenberger MF,Egle UT,Drecker S,etal.Positron emission tomography reveals correlations between brain metabolism and mood changes in hyperthyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(12):4786-4791.

[22] Mooradian AD,Girgis W,Shah GN.Thyroid hormone-induced GLUT-1 expression in rat cerebral tissue:effect of age[J].Brain Res，1997,747(1):144-146.

[23] Elberling TV,Danielsen ER,Rasmussen AK,etal.Reduced myo-inositol and total choline measured with cerebral MRS in acute thyrotoxic Graves′ disease[J].Neurology,2003,60(1):142-145.

[24] 趙玲，劉麗，李雅莉，等.慢性腦低灌注狀態(tài)對大鼠學(xué)習(xí)記憶功能及腦組織自由基代謝的影響[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2005，14(11)：961-963.

[25] 李花英，邱曉萍，劉小鶯，等.Graves病患者血清氧化及抗氧化能力指標(biāo)的觀察[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(6)：495-497.

[26] Erdamar H,Demirci H,Yaman H,etal.The effect of hypothyroidism,hyperthyroidism,and their treatment on parameters of oxidative stress and antioxidant status[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(7):1004-1010.

[27] 廖二元.內(nèi)分泌學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：562.

[29] Venditti P,Di Meo S.Thyroid hormone-induced oxidative stress[J].Cell Mol Life Sci,2006,63(4):414-434.

[30] Liu PK,Grossman RG,Hsu CY,etal.Ischemic injury and faulty gene transcripts in the brain[J].Trends Neurosci,2001,24(10):581-588.

[31] Hue RT,Padmaja S.The reaction of NO with superoxide[J].Free Radic Res Commun,1993,18(4):195-199.

[32] 吳玉琴，賀丹軍，李勇，等.彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的情緒狀況及其影響因素[J].中國臨床康復(fù)，2006，10(2)：12-14.

[33] Trzepacz PT,McCue M,KleinI,etal.A psychiatric and neuropsychological study of patients with untreated Graves′disease[J].Gen Hosp Psychiatry,1988,10(1):49-55.

[34] Vogel A,Elberling TV,Hording M,etal.Affective symptoms and cognitive functions in the acute phase of Graves′ thyrotoxicosis[J].Psychoneuroendocrinology,2007,32(1):36-43.