兒童骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)問題

馬繼軍(綜述)，胡 堅(jiān)(審校)

(天津市兒童醫(yī)院免疫科，天津 300074)

骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)眾所周知的影響成人健康的問題，尤其是老年人，而骨丟失也是影響兒童健康成長的重要原因。事實(shí)上，對(duì)兒童骨丟失及骨質(zhì)疏松問題的認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致患兒不能得到及時(shí)有效的治療，嚴(yán)重者可能造成骨折。兒童骨丟失多為慢性但嚴(yán)重，由于其骨量不能達(dá)到預(yù)期峰值，相對(duì)于成人起病的骨質(zhì)疏松癥患者，他們將會(huì)面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)。該文將對(duì)兒童骨質(zhì)疏松癥的定義、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防、治療等問題進(jìn)行綜述。

1 兒童骨質(zhì)疏松癥的定義

雖然世界衛(wèi)生組織(WHO)骨密度T值[T值=(所測骨密度值-正常年輕人群平均骨密度)/正常年輕人群骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差]評(píng)分>2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的成年人骨質(zhì)疏松的定義同樣適用于年輕的成年人，但目前適用于所有兒童發(fā)育時(shí)期的骨質(zhì)疏松癥定義仍具有不同的標(biāo)準(zhǔn)。因此，2007年在蒙特利爾召開的國際密度測量學(xué)會(huì)達(dá)成兒童骨質(zhì)疏松癥的共識(shí)：如果他或她有一個(gè)腰椎骨礦物質(zhì)密度低于同年齡同性別兒童平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差并且發(fā)生過一次骨折，就被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥[1]。因此，在兒科不再以單純骨密度測定作為骨質(zhì)疏松癥的診斷依據(jù)；此外，術(shù)語“骨質(zhì)減少”在兒科也已不再使用，因?yàn)樗炔荒艽_定也不能證明是骨折的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2 原發(fā)性骨質(zhì)丟失

在兒科疾病中，導(dǎo)致骨質(zhì)和礦物質(zhì)丟失最多的疾病是遺傳性缺陷，經(jīng)常發(fā)生的疾病見表1。這些疾病包括成骨不全癥，X-連鎖低磷性佝僂病。Ⅰ型膠原蛋白α1鏈(collagen typeⅠalpha1,COL1A1)、COL1A2以及其他的遺傳位點(diǎn)[2]的基因突變和X連鎖磷酸鹽調(diào)節(jié)基因(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked,PHEX)基因突變[3]分別是兩者主要的致病原因。而由于一些酶缺乏導(dǎo)致物質(zhì)代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常，如低磷酸酯酶血癥、高胱氨酸尿癥以及肝豆?fàn)詈俗冃院豌~缺乏綜合征，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥或嚴(yán)重的礦物質(zhì)脫失。這并不是此類疾病的全部，所有這些遺傳條件也是罕見的。

雖然目前推測由于Ⅰ型膠原蛋白的基因缺陷,機(jī)體不能提供一個(gè)正常的骨質(zhì)矩陣結(jié)構(gòu)以及礦化無法正常進(jìn)行導(dǎo)致成骨不全癥，但在大多數(shù)情況下骨質(zhì)疏松癥的確切機(jī)制仍然沒有完全確定。這將改變骨的生物力學(xué)特性并增加發(fā)生骨折危險(xiǎn)性。X-連鎖低磷性佝僂病由于PHEX基因缺陷抑制了成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長因子23，導(dǎo)致骨骼礦化異常，這源于1,25-二羥維生素D產(chǎn)生減少與隨之而來的鈣吸收不良和尿磷酸鹽浪費(fèi)[3]。結(jié)果佝僂病的外觀也使得骨骼生物力學(xué)更薄弱和更易發(fā)生骨折[4]。銅轉(zhuǎn)運(yùn)異常，推測是由于Ⅰ型膠原蛋白交聯(lián)缺陷[5]，導(dǎo)致異常的骨矩陣和礦化減少。然而，這些具體的致病機(jī)制還不得而知。

表1 兒童常見骨質(zhì)丟失性遺傳性疾病

3 繼發(fā)性骨質(zhì)丟失

并不是所有的嬰幼兒的骨質(zhì)丟失都由原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥造成。溫和但更持久的骨質(zhì)丟失以及骨質(zhì)疏松癥，可能是機(jī)體對(duì)各種急慢性刺激的適應(yīng)性反應(yīng)。值得注意的是，兒童繼發(fā)性骨丟失的特點(diǎn)是緩慢而不易察覺的。與具有突出臨床表現(xiàn)的疾病相比，兒科醫(yī)師和外科醫(yī)師更容易忽略這樣的無癥狀性問題，其結(jié)果是未能及早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)丟失，直至發(fā)生骨折或骨測量提示嚴(yán)重的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

雖然并不了解所有的兒童繼發(fā)性骨丟失的易患因素，但可以推測其所涉及的機(jī)制。最常見的可能引起繼發(fā)性骨丟失的機(jī)制見表2。有些骨質(zhì)丟失可繼發(fā)于機(jī)體對(duì)潛在因素的適應(yīng)性反應(yīng)，而有些可能是因素本身的間接結(jié)果。

表2 可能導(dǎo)致繼發(fā)性骨丟失的機(jī)制

引起骨丟失的兩個(gè)適應(yīng)性反應(yīng)是炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，與此相關(guān)的信息大部分來自于燒傷后的骨質(zhì)流失的研究。在炎癥反應(yīng)中，白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生核轉(zhuǎn)錄因子κB配體，刺激骨髓干細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，從而增加骨吸收。在應(yīng)激反應(yīng)中，涉及產(chǎn)生大量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺，也刺激成骨細(xì)胞增加核轉(zhuǎn)錄因子κB配體的生產(chǎn)以及因此導(dǎo)致骨吸收活躍。還從燒傷研究中得知應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡持續(xù)約2周[7]。此時(shí)盡管存在高循環(huán)水平的骨吸收細(xì)胞因子，實(shí)際上尿脫氧吡啶啉(Ⅰ型膠原蛋白障礙的生物標(biāo)志物)是下降的[22]。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素不僅導(dǎo)致成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞凋亡，還可以損害骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞。因此，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼產(chǎn)生雙相反應(yīng)，急性期它們產(chǎn)生積極骨吸收，而慢性期則產(chǎn)生再生不良型骨。

另一種導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的機(jī)制涉及營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，包括脂肪及伴隨的鈣和維生素D缺乏癥。對(duì)于正常的膠原蛋白的交聯(lián)所需要的鋅和銅也可以在某些情況下發(fā)生吸收不良。此外，堿性磷酸酶是一個(gè)鋅依賴性酶，是成骨細(xì)胞分化的一個(gè)標(biāo)志。因此，鋅不足可能會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能異常。

肌肉減少癥或肌肉萎縮，由于骨骼肌負(fù)荷減少導(dǎo)致骨量丟失。同樣，制動(dòng)或臥床休息可導(dǎo)致骨量丟失，可能是相同的機(jī)制，但后者是由交感神經(jīng)系統(tǒng)和成骨細(xì)胞上的β腎上腺素受體介導(dǎo)的。肌肉萎縮的化學(xué)介質(zhì)可能會(huì)影響骨質(zhì)流失，但這種潛在的機(jī)制還有待評(píng)估。自身免疫性或浸潤性疾病及放射或藥物治療可能抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，從而造成骨質(zhì)丟失。

各種藥物也可導(dǎo)致骨質(zhì)流失，其中最為眾所周知的是糖皮質(zhì)激素。作為應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)果，外源性和內(nèi)源性類固醇表現(xiàn)為相同的形式。很多時(shí)候，醫(yī)師觀察到慢性炎癥性疾病的骨量丟失，但并不能確定是藥物抑或疾病本身引起。傳統(tǒng)的抗驚厥藥，如苯妥英鈉已經(jīng)顯示通過干擾維生素D代謝并可能影響鈣吸收[22]導(dǎo)致大量骨丟失。具有骨髓抑制作用的藥物，如抗腫瘤的藥物或移植后的免疫抑制藥，尤其是他克莫司已被報(bào)道可造成骨質(zhì)丟失[21]。使用利尿劑，特別是呋塞米可導(dǎo)致腎排泄鈣增加和可能出現(xiàn)的骨質(zhì)流失。

激素缺乏及其他內(nèi)分泌疾病在骨質(zhì)流失中也扮演了角色，包括性腺功能不全和生長激素缺乏的重型地中海貧血患者。但所有導(dǎo)致骨吸收占優(yōu)勢的因素并沒有得到確認(rèn)。

4 診 斷

與成人骨質(zhì)密度測定不同，對(duì)兒童骨密度的解釋是復(fù)雜的。目前美國和歐洲已制訂出適用于7歲及以上男女兒童的骨密度正常值[23-24]。然而，目前通用的容積骨密度測定并不能描述為代償丟失骨的生物力學(xué)改變而發(fā)生二次骨質(zhì)流失所致骨容積的變化。雖然四肢骨骼的容積和強(qiáng)度可以安全地由周邊定量計(jì)算機(jī)斷層掃描測量，但由于缺少適用于中軸骨骼的低輻射量設(shè)備及相應(yīng)的應(yīng)用程序，在臨床中的應(yīng)用仍然受到限制。因此，在大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)師受限于雙能量X射線吸收測定使用及兒科專用軟件。根據(jù)2007年國際密度測量學(xué)會(huì)會(huì)議制訂的兒童骨質(zhì)疏松共識(shí)，最具價(jià)值的雙能量X射線吸收測定在兒科的應(yīng)用是測量腰椎骨質(zhì)密度和骨礦含量，以代表除頭部的全身骨密度。頭部的骨礦含量是無法測量的，因?yàn)轱B骨是骨膜成骨，其性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)均不同于骨皮質(zhì)和骨小梁。由于全身骨骼包括80%的骨皮質(zhì)和20%骨小梁，目前通常以腰椎骨質(zhì)密度作為骨小梁的指標(biāo)，而以除頭部的骨礦含量作為骨皮質(zhì)的指標(biāo)。

5 治 療

由于骨質(zhì)疏松癥的確切致病機(jī)制并沒有闡明，也很難對(duì)其進(jìn)行合理的特異性藥物治療，基因缺陷所致原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可進(jìn)行基因治療或干細(xì)胞移植。目前尚沒有一種藥物獲得美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)用于兒童骨質(zhì)疏松的治療。在某些情況下，如X-連鎖低磷性佝僂病的治療僅僅是通過補(bǔ)充1,25-二羥維生素D3來維持正常的磷酸鹽循環(huán)水平。對(duì)兒童成骨不全癥使用靜脈雙膦酸鹽類藥物、特別是帕米膦酸二鈉治療，可以有效地減輕骨骼疼痛和降低脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)[25]，但停止治療后仍可再出現(xiàn)骨痛和骨折。并且雙膦酸鹽類藥物并無影響兒童身體發(fā)育的不良反應(yīng)。有學(xué)者主張帕米膦酸應(yīng)使用至達(dá)到預(yù)期值骨量，甚至更長時(shí)間。對(duì)于帕米膦酸二鈉短程使用的成功病例，其原因并不是很清楚?；蛟S這樣的患者即使骨質(zhì)量差，但只要防止骨質(zhì)進(jìn)一步吸收，使其骨骼生物力學(xué)強(qiáng)度維持在一定水平，就可以顯著降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

同化激素類藥物通常不適用于兒童以達(dá)到促進(jìn)骨量增加和減少骨丟失的目的，事實(shí)上，燒傷患兒使用此類藥物后并不能預(yù)防骨丟失。可用于兒童的同化激素類藥物有兩種：重組人生長激素[26]和氧雄龍(oxandrolone)[27]，但兩者都會(huì)造成骨骺過早閉合和男性化。在成人中最有效的同化激素類藥物，重組人甲狀旁腺激素(recombinant human parathyroid hormone，rhPTH)，未被批準(zhǔn)兒童使用，美國食品藥品管理局的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，rhPTH使骨肉瘤的發(fā)病率升高[28]。但成年人使用rhPTH并未發(fā)現(xiàn)骨肉瘤發(fā)病率升高，此外，在rhPTH治療甲狀旁腺功能減退癥兒童的長期隨訪研究中亦未發(fā)現(xiàn)骨肉瘤的發(fā)病率升高。迄今為止兒童骨質(zhì)疏松癥的治療并無用藥指南可以借鑒，兒科醫(yī)師需要建立共識(shí)，選擇適當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)和藥物種類，以期獲得利益最大化。

在很多情況下，骨質(zhì)丟失的原因是多方面的，處理也應(yīng)個(gè)體化。如由于吸收不良或者反復(fù)感染的炎癥反應(yīng)所致骨質(zhì)丟失，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)補(bǔ)充和抗生素使用是必要的。同樣，對(duì)于制動(dòng)引起的骨丟失，無論是負(fù)重運(yùn)動(dòng)還是連續(xù)振動(dòng)治療均應(yīng)予以考慮。在處理與營養(yǎng)不良相關(guān)的肌肉萎縮病例時(shí)，滿足兒童的熱量和蛋白質(zhì)的需求顯然是關(guān)鍵的。隨著醫(yī)療水平的提高，寄希望于探索更安全的抗腫瘤藥物，以減少對(duì)骨髓的抑制，減少骨質(zhì)丟失。

6 小 結(jié)

兒童的骨質(zhì)疏松可由原發(fā)性和繼發(fā)性骨丟失引起。原發(fā)性骨質(zhì)丟失，包括基因突變和酶缺乏，使得膠原蛋白合成障礙和(或)骨礦物質(zhì)丟失增加；而繼發(fā)性骨丟失是機(jī)體對(duì)各種急慢性疾病應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)果。成人骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不適用于兒童，應(yīng)參考當(dāng)?shù)赝挲g、同性別兒童腰椎骨質(zhì)密度值及除頭部的骨礦含量值慎重作出診斷。廣大兒科醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)骨質(zhì)丟失的認(rèn)識(shí)，普及相關(guān)知識(shí)，適時(shí)選擇治療藥物及措施，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生，提高生活質(zhì)量。

[1] Bianchi ML,Baim S,Bishop NJ,etal.Official positions of the International Society for Clinical Densitometry on DXA evaluation in children and adolescents[J].Pediatr Nephrol,2010,25(1):37-47.

[2] Marini JC,Forlino A,Cabral WA,etal.Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type Ⅰ collagen:regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans[J].Human Mutat,2007,28(3):209-221.

[3] Carpenter TO.The expanding family of hypophosphatemic syndromes[J].J Bone Miner Metab,2012,30(1):1-9.

[4] Juarez Jiminez HG,Mier Cisneros R,Peralta Cruz S.Mid-third femoral shaft fracture in a patient with hypophosphatemic rickets with a locking centromedullary nail[J].Acta Ortop Mex,2009,23(4):193-196.

[5] Jonas J,Burns J,Abel EW,etal.Impaired mechanical strength of bone in experimental copper deficiency[J].Ann Nutr Metab,1993,37(5):245-252.

[6] Whyte MP,Reinus WR,Podgornik MN,etal.Familial expansile osteolysis(excessive RANK effect) in a 5-generation American kindred[J].Medicine(Baltimore),2002,81(2):101-121.

[7] Klein GL,Bi LX,Sherrard DJ,etal.Evidence supporting a role of glucocorticoids in the short-term bone loss in burned children[J].Osteoporos Int 2004,15(6):468-474.

[8] Murphey ED,Chattopadhyay N,Bai M,etal.Up-regulation of the parathyroid calcium-sensing receptor after burn injury in sheep:a potential contributory factor to post-burn hypocalcemia[J].Crit Care Med,2000,28(12):3885-3890.

[9] Thayu M,Leonard MB,Hyams JS,etal.Improvement in biomarkers of bone formation during infliximab therapy in pediatric Crohn′s disease:results of the REACH study[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1378-1384.

[10] Lim SH,Benseler SM,Tyrrell PN,etal.Low bone mineral density is present in newly-diagnosed paediatric systemic lupus erythematosus patients[J].Ann Rheum Dis,2011,70(11):1991-1994.

[11] Baker JF,George M,Baker DT,etal.Associations between body mass,radiographic joint damage,adipokines,and risk factors for bone loss in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology(Oxford),2011,50(11):2100-2107.

[12] De Schepper J,Roggin I,Van Biervliet S,etal.Comparative bone status assessment by dual energy x-ray absorptiometry,peripheral quantitative computed tomography,and quantitative ultrasound in adolescents and young adults with cystic fibrosis[J].J Cyst Fibros,2012,11(2):119-124.

[13] Klein GL,Soriano H,Shulman RJ,etal.Hepatic osteodystrophy in chronic cholestasis:evidence for a multifactorial etiology[J].Pediatr Transplant，2002,6(2):136-140.

[14] Blazina S,Bratanic N,Campa AS,etal.Bone mineral density and importance of strict gluten-free diet in children and adolescents with celiac disease[J].Bone,2010,47(3):598-603.

[15] Bredella MA,Fazeli PK,Freedman LM,etal.Young women with cold-activated brown adipose tissue have higher bone mineral density and lower Pref-1 than women without brown adipose tissue:a study in women with anorexia nervosa,women recovered from anorexia nervosa,and normal-weight women[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(4):E584-E590.

[16] Rufo A,Del Fattore A,Capulli M,etal.Mechanisms inducing low bone density in Duchenne muscular dystrophy in mice and humans[J].J Bone Miner Res,2011,26(8):1891-1903.

[17] Ooi HL,Briody J,McQuade M,etal.Zoledronic acid improves bone mineral density in pediatric spinal cord injury[J].J Bone Miner Res,2012,27(7):1536-1540.

[18] Galotto M,Berisso G,Delfino L,etal.Stromal damage as a consequence of high-dose chemo/radiotherapy in bone marrow transplant recipients[J].Exp Hematol,1999,27(9):1460-1466.

[19] Oetila S,Sievanen H,Ala-Houhala M,etal.Bone mineral density is reduced in brain tumour patients treated in childhood[J].Acta Paediatr,2006,95(10):1291-1297.

[20] Acott PD,Crocker JF,Wong JA.Decreased bone mineral density in the pediatric renal transplant population[J].Pediatr Transplant,2003,7(5):358-363.

[21] Drezner MK.Treatment of anticonvulsant drug-induced bone disease[J].Epilepsy and Behavior,2004,5(Suppl 2):41-47.

[22] Klein GL,Herndon DN,Goodman WG,etal.Histomorphometric and biochemical characterization of bone following acute severe burns in children[J].Bone，1995,17(5):455-460.

[23] Cohen A,Shane E.Osteoporosis after solid organ and bone marrow transplantation[J].Osteoporos Int,2003,14(8):617-630.

[24] Zemel BS,Kalkwarf HJ,Gilsanz V,etal.Revised curves for bone mineral content and areal bone mineral density according to age and sex for black and non-black children:results of the bone mineral density in childhood study[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(10):3160-3169.

[25] Glorieux FH.Treatment of osteogenesis imperfecta:Who，Why，What?[J].Horm Res,2007,68(Suppl 5):8-11.

[26] Branski LK,Herndon DN,Barrow RE,etal.Randomized controlled trial to determine the efficacy of long-term growth hormone treatment in severely burned children[J].Ann Surg,2009,250(4):514-523.

[27] Porro LJ,Herndon DN,Rodriguez NA,etal.Five-year outcomes after oxandrolone administration in severely burned children:a randomized clinical trial of safety and efficacy[J].J Am Coll Surg,2012,214(4):489-504.

[28] Subbiah V,Madsen VS,Raymond AK,etal.Of mice and men:divergent risks of teriparatide-induced osteosarcoma[J].Osteoporos Int,2010,21(6):1041-1045.