功能磁共振成像在開角型青光眼研究中應(yīng)用

鄭亞潔+潘英姿

[摘 要] 青光眼是全球第一大不可逆致盲性眼病。 原發(fā)性開角型青光眼神經(jīng)損傷累及視覺通路的中樞神經(jīng)元，利用功能磁共振技術(shù)評估視神經(jīng)損傷是一種新型無創(chuàng)技術(shù)。用于原發(fā)性開角型青光眼研究的功能磁共振成像技術(shù)主要包括：血氧水平依賴的功能性磁共振成像、彌散張量成像、磁共振波譜法。本文就其在原發(fā)性開角型青光眼研究中應(yīng)用進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性開角型青光眼；功能磁共振成像；血氧水平依賴的功能性磁共振成像；彌散張量成像；磁共振波譜法

中圖分類號：R775，R445 文獻標識碼：A 文章編號：2055-5200（2014）01-022-05

Doi：10.11876/mimt201401006

Application of fMRI in the study of primary open angle glaucoma ZHENG Ya-jie，PAN Ying-zi. （Department of Ophthalmology， Peking University First Hospital，Beijing 100034）

[Abstract] Glaucoma is one of the leading causes of irreversible blindness worldwide. Primary open angle glaucoma is considered to be a neurodegenerative disease that affects central nervous system of the visual pathway. functional magnetic resonance imaging（fMRI） technologies provide a new and noninvasive device in assessing the injury of optic nerve. Now there are some kinds of method used in primary open angle glaucoma（POAG）：blood oxygen level dependent fMRI （BOLD-fMRI）、Diffusion Tensor Imaging （DTI）、Magnetic Resonance Spectroscopy， （MRS）。their application progress in POAG were summarized in this paper.

[Key words] Primary open angle glaucoma； functional magnetic resonance imaging； DTI；BOLDfMRI；MRS

青光眼是全球第一大不可逆致盲性眼病，在一項新加坡華人中進行的調(diào)查表明，60 歲以上的老人青光眼發(fā)病率為4.8%[1]。其中原發(fā)性開角型青光眼（Primary open angle glaucoma， POAG）的房角始終是開放的，通常進展緩慢，許多患者覺察不出自己的變化，也無任何警告癥狀，被稱作視野“不易察覺的小偷”。除體檢發(fā)現(xiàn)外，往往到了病變晚期，或因其他眼病才來就診。據(jù)統(tǒng)計估計，2010年世界范圍40歲以上人群原發(fā)性開角型青光眼發(fā)病占整個原發(fā)性青光眼的比例約73.96%[2]。其發(fā)病機制不明，主要包括視神經(jīng)灌注壓降低導(dǎo)致缺血缺氧性神經(jīng)損傷，小梁網(wǎng)功能障礙導(dǎo)致房水排出受阻，神經(jīng)調(diào)節(jié)功能異常或血管通透性增加引起的房水生成增多等眾多因素。

近年來，隨著對于青光眼研究的不斷深入，一些新的發(fā)現(xiàn)對傳統(tǒng)的青光眼發(fā)病機制提出了挑戰(zhàn)，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)， 外側(cè)膝狀體神經(jīng)元的萎縮要早于視神經(jīng)纖維的丟失[3]軸索末梢損傷可先于視網(wǎng)膜RGC損傷， 且軸漿運輸障礙早于軸索結(jié)構(gòu)的改變[4]。人們逐漸認識到青光眼并不僅僅是一種眼部疾病，青光眼性神經(jīng)損害可能包括視覺皮層在內(nèi)的整個視覺通路[5]。其跨突觸神經(jīng)變性累及視覺通路的中樞神經(jīng)元，具體包括外側(cè)膝狀體神經(jīng)元的萎縮丟失[6]、神經(jīng)元密度的減小[7]，外側(cè)膝狀體神經(jīng)元樹突的復(fù)雜性和長度均下降[8]，外側(cè)膝狀體和視皮質(zhì)存在明顯星型膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞的激活[9]，外側(cè)膝狀體萎縮[7， 10， 11]，視皮質(zhì)的細胞色素氧化酶的代謝活性明顯下降[12]。有研究證實視覺皮層的變化與視功能損傷有關(guān)[13]，與視野負相關(guān)[14-15]。

功能性磁共振成像技術(shù)（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是近年來發(fā)展的一種新的磁共振技術(shù)， 不但可以無創(chuàng)地測量白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，還可以評價灰質(zhì)功能、評價視覺通路、測量后膝狀體纖維軸索密度。它使臨床磁共振成像從單一的形態(tài)學(xué)研究進入了形態(tài)與功能相結(jié)合的領(lǐng)域。其作為無創(chuàng)的影像學(xué)設(shè)備，被越來越多地運用于青光眼發(fā)病機制的探索中，是目前研究臨床腦疾病最重要的技術(shù)之一。近年來，fMRI技術(shù)在實驗設(shè)計、影像采集、和數(shù)據(jù)處理等方面的發(fā)展日新月異。涌現(xiàn)出彌散張量影像（DTI）、功能磁共振波譜（fMRS）、血氧水平依賴的功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）等多種新的技術(shù)。其中DTI及BOLD成為用于開角型青光眼研究的主要手段。本文將對fMRI在POAG研究中的進展進行敘述。

1 血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLDfMRI）

BOLD-fMRI是目前使用最廣泛的fMRI 方法，此技術(shù)利用體內(nèi)去氧血紅蛋白作為內(nèi)源性的對比劑進行成像。在血液中，脫氧血紅蛋白帶有順磁性，會引起周圍磁場的畸變（不均勻效果增強）。當腦激活時，局部腦組織血流和血氧消耗增加的比例不同， 靜脈中血流量增加明顯超過氧耗量的增加， 這種差異導(dǎo)致腦激活區(qū)的靜脈血氧合血紅蛋白增加， 脫氧血紅蛋白比例相對減少，磁場均勻度好，引起T2*延長，因此在T2*WI上，此局部區(qū)域相對于靜息狀態(tài)信號增強。BOLD-fMRI因其具有很高的安全性和實用性，已被廣泛用于腦功能和心理學(xué)方面的研究[16- 17]

對青光眼的BOLD研究發(fā)現(xiàn)，POAG患者初級視皮層的BOLD信號下降[18-19]，并且與視敏度、視野檢測雙眼PSD差值[19]、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維厚度具有相關(guān)性[14]；視皮質(zhì)信號下降可能與POAG患者慢性病程所導(dǎo)致的視皮質(zhì)萎縮，局部血流下降，體積減少有關(guān)，同時增生的角質(zhì)細胞可能會擾亂血管代償，導(dǎo)致BOLD信號下降；研究還發(fā)現(xiàn)POAG患者外側(cè)膝狀體區(qū)神經(jīng)活動下降，BOLD信號下降。

2007年，Duncan等[20-21]對6例單眼POAG患者進行BOLD-fMRI研究。發(fā)現(xiàn)POAG患者雙眼視敏度相差越大，雙側(cè)V1區(qū)的BOLD信號的差異也越大；且BOLD信號的波幅值與視野檢測雙眼PSD差值、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維厚度、平均高度輪廓線均相關(guān)。

我國學(xué)者王寧利等[22]也進行了相關(guān)研究 ，對6例青光眼患者進行視覺功能刺激及BOLD-fMRI掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BOLD信號與視野檢測PSD結(jié)果呈負相關(guān)。他們認為，視皮質(zhì)BOLD信號的下降可能與POAG患者慢性病程所導(dǎo)致的視皮質(zhì)萎縮，局部血流下降，體積減少有關(guān)。同時，增生的膠質(zhì)細胞可能會擾亂血管代償，導(dǎo)致BOLD下降。

上述結(jié)果表明，BOLD可用于研究青光眼全視路功能損害，能直接檢測神經(jīng)退行性變化，特別是能對活體視路的神經(jīng)功能活動區(qū)進行檢測，檢測出青光眼特異的神經(jīng)退行性改變， 為青光眼的活體研究方法提供新思路。

2 彌散張量成像（DTI）

DTI是目前唯一能在活體觀察腦白質(zhì)纖維走行及形態(tài)結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)性檢查技術(shù)。它利用組織水分子彌散的各向異性來探測組織微觀結(jié)構(gòu)。腦白質(zhì)的各向異性是由于平行走行的髓鞘軸索纖維所致，腦白質(zhì)彌散在平行神經(jīng)纖維方向最大，即彌散各向異性比值（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）最大，接近于1。這一特性用彩色標記可反映腦白質(zhì)的空間方向性，即彌散最快的方向指示纖維走行的方向。DTI對于神經(jīng)科學(xué)是一個新的突破，使得研究者得以了解活體的神經(jīng)纖維走行，這不僅有助于深入了解人腦纖維的結(jié)構(gòu)，而且在臨床上有很大的價值，被認為是評價疾病的神經(jīng)病理學(xué)改變的敏感方法[23-24]，成為近期腦功能成像技術(shù)研究的最新熱點之一。

DTI常用的各向異性參數(shù)包括FA、RA 和VR值，其中FA 值最常用，F(xiàn)A 值高提示該部位白質(zhì)纖維的完整性好。Garaci 等[25]將l6例青光眼患者根據(jù)視野損害程度分為6級， 并使用高場MRI進行DTI檢查。與正常對照組相比，青光眼患者的視放射和視神經(jīng)纖維的MD值明顯升高，F(xiàn)A 值明顯降低。視神經(jīng)纖維的平均MD 值與青光眼分期呈正相關(guān)（r=0.8087，P<0.0001）。視神經(jīng)的平均FA 值與青光眼分期呈負相關(guān)（r=- 0.7464，P<0.0001）。還得出相關(guān)理論：FA值的降低比MD值的升高對于青光眼視神經(jīng)損害的評估更具有可靠性。這一假說與之前 Khong 等[26]提出的理論相一致，即在評估神經(jīng)退變時，F(xiàn)A 值這類量化白質(zhì)纖維各項異向程度的值較MD 值這類描述水分子彌散強度變化的值更加敏感。

Zikou AK[27]利用DTI技術(shù)觀察18例POAG患者及18例正常人的腦損害，結(jié)果顯示POAG患者下方額枕葉纖維束、殼核、尾狀核、前部和后部丘腦輻射、內(nèi)囊前后肢等部分腦區(qū)存在明顯FA值的降低，而這些腦區(qū)是與立體視覺功能或者視覺記憶功能存在密切聯(lián)系，提示青光眼神經(jīng)變性累及與視功能相關(guān)的其它腦區(qū)或核團。

Engdhom T等[28-29] 對50例青光眼及50例正常對照者行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)44%的青光眼患者視放射體積明顯減小，并且與青光眼視神經(jīng)萎縮程度分級相關(guān)，其為半自動分割的定量分析，可能會遺漏部分視放射組織。El-Rafei A等[30]使用基于體素的DTI形態(tài)學(xué)分析法，也發(fā)現(xiàn)了青光眼視放射的纖維變性。

2007年，Hui ES等[31]首次利用7.0T-MR進行高眼壓大鼠視神經(jīng)變性的DTI研究，發(fā)現(xiàn)高眼壓鼠視神經(jīng)FA值較正常明顯降低，MD值明顯升高，并且與節(jié)細胞軸突數(shù)目下降的組織學(xué)檢查結(jié)果相關(guān)。在另一項青光眼鼠模型中[32]，DTI技術(shù)可在測到的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞組織學(xué)變化之前，活體發(fā)現(xiàn)節(jié)細胞軸突的DTI彌散參數(shù)的改變。青光眼患者在發(fā)生視野損害時，己有50-60%視網(wǎng)膜祌經(jīng)節(jié)細胞丟失[33， 34]。而節(jié)細胞的變性還要早于節(jié)細胞的丟失[35]。

DTI技術(shù)可精確定位視路各個部分纖維微小的形態(tài)及功能損害，明確POAG視路神經(jīng)纖維損害的時間窗口及進展特點，不但為臨床青光眼的早期診斷提供幫助，也為視神經(jīng)保護藥物的應(yīng)用提供依據(jù)和評估方法。

3 磁共振波譜（MRS）

磁共振波譜（MRS）是醫(yī)學(xué)影像學(xué)近年來發(fā)展的新的檢查手段，作為一種無創(chuàng)傷性研究活體器官組織代謝、生化變化及化合物定量分析的方法，隨著MRI、MRS裝置不斷改進，軟件開發(fā)及臨床研究的不斷深入，人們通過MRS對各種疾病的生化代謝的認識將不斷提高，為臨床的診斷、鑒別、分期、治療和預(yù)后提供更多有重要價值的信息。MRS能夠檢測和量化大腦中的某些生化化合物， 如： N2乙酰天門冬氨酸， 肌酸， 膽堿， 脂質(zhì)[36]。N2乙酰天門冬氨酸濃度的降低已經(jīng)作為神經(jīng)元丟失和功能失調(diào)的指示物[37]。

在對高眼壓大鼠視皮層的MRS研究中發(fā)現(xiàn)，視皮質(zhì)中膽堿含量顯著降低，谷氨酸鹽含量明顯升高，提示膽堿和谷氨酸鹽MRS含量的測定可能為青光眼的臨床觀察提供一個生物標記[38]。

Boucard等[39]應(yīng)用MRS比較青光眼患者， 黃斑變性患者和正常人的枕葉腦組織煙酰胺、肌酸、膽堿的含量， 結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)3組有明顯的差異。上述研究未能檢測出青光眼腦組織代謝產(chǎn)物的改變，考慮可能與樣本量小或代謝變化太小無法檢測出顯著改變有關(guān)。

這些結(jié)果表明， 青光眼進展可能伴隨著視皮質(zhì)中膽堿復(fù)合物的代謝變化， 這或許與青光眼視路中類膽堿能系統(tǒng)機能失調(diào)這一病理生理機制相關(guān)。MRS是研究活體青光眼代謝變化一個潛在的工具，但目前可能由于光譜分辨率磁場強度低， 或代謝物敏感性低，難以檢測出青光眼患者的代謝改變，其臨床應(yīng)用仍存在局限性。

4 展望

與其它研究方法相比，fMRI在POAG的中樞神經(jīng)研究方面有明顯的優(yōu)越性。多焦視野激發(fā)電位（multifocal visual evoked potientials， mfVEP）不能在腦功能區(qū)準確定位，而且周邊有效空間分辨率低。Werring 等[40]認為fMRI在評價視覺通路功能上較視覺電生理和常規(guī)MRI更敏感。正電子發(fā)射體層攝影（positron emissiontomography ， PET） 、單光子發(fā)射計算體層攝影 （single photon emission computedtomography，SPECT）由于使用放射性同位素，為有創(chuàng)操作，重復(fù)監(jiān)測青光眼不實際，且空間分辨率低。fMRI無創(chuàng)性、活體成像，具有信噪比相對較高、空間分辨率好等優(yōu)點，把單一形態(tài)學(xué)研究推向功能研究的新高度，可重復(fù)性較好、可操作性較強，可量化神經(jīng)變性，有望測量人類活體青光眼視路上各級水平的神經(jīng)活動狀態(tài)，填補解剖學(xué)、電生理學(xué)方法上的不足。

fMRI在探索POAG發(fā)病機制的同時，有望促進發(fā)現(xiàn)POAG新的治療方向。隨著研究的深入，目前fMRI的活體研究已證實POAG視神經(jīng)、視放射、視皮質(zhì)均存在形態(tài)及功能損害，并且與青光眼病情嚴重程度呈現(xiàn)一定相關(guān)性，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害在POAG的發(fā)病過程中起著一定的作用。此外，杏仁核＼藍斑核等多個顱內(nèi)核團被發(fā)現(xiàn)與眼壓變化和調(diào)節(jié)有關(guān)[41-43]。所以，目前僅僅局部應(yīng)用降低眼壓藥物對POAG進行治療，是不完善的，已有研究指出應(yīng)用腦源性營養(yǎng)因子比單用降眼壓藥物能更明顯促進神經(jīng)纖維細胞成活和功能水平的提高[44]。隨著磁共振技術(shù)的廣泛應(yīng)用及不斷進展， fMRI 快速掃描系列如 EPI 可以在較短時間內(nèi)獲取全部腦功能數(shù)據(jù)，時間分辨率明顯提高。該技術(shù)與 MEG 聯(lián)合，還可望達到實時檢測腦激活區(qū)的信號，提高時間分辨率[45]，更高場強磁共振掃描儀的應(yīng)用及數(shù)據(jù)分析方法的進步，也將為POAG的診斷和臨床觀察提供敏感有效的指標，推進對POAG中樞損傷機制的了解，探尋新的治療靶點。

然而，fMRI在POAG的研究中尚存不足。fMRI掃描時間相對較長，老年患者配合欠佳，頭動、眼動等易影響圖像質(zhì)量。后期數(shù)據(jù)處理過程復(fù)雜，存在主觀因素影響，易產(chǎn)生誤差。老年患者腦血管疾病、老年癡呆、藥物服用等情況都有可能影響實驗結(jié)果。且目前fMRI用于POAG的研究處于初級階段，有待更多大樣本多中心的研究論證其在POAG研究中的作用。

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