內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的研究進(jìn)展

李 超 綜述，趙向東 審校

（天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科300192）

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架是一種創(chuàng)新的設(shè)備，捕捉循環(huán)來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞至受損的血管內(nèi)皮，以利支架植入術(shù)后受損血管內(nèi)皮愈合。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞支架表面是由一個(gè)共價(jià)結(jié)合的多糖中間涂層與抗人CD34抗體連接到不銹鋼支架。抗人CD34 抗體支架置入后，將吸引循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞與之結(jié)合，從而發(fā)展成為成熟的內(nèi)皮。這種加速愈合的內(nèi)皮可以降低再狹窄和支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，以及避免長(zhǎng)時(shí)間雙重抗血小板治療。2003年一些小到中等的上市后臨床研究證實(shí)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架良好的安全性。然而，由于缺乏大規(guī)模與裸金屬支架和藥物洗脫支架隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，它的有效性還不能確定。為降低再狹窄率，結(jié)合內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲技術(shù)與西羅莫司洗脫支架的技術(shù)，在動(dòng)物研究中的數(shù)據(jù)令人鼓舞。第一個(gè)應(yīng)用于人的組合支架的研究已經(jīng)完成。本文就內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的研究進(jìn)展做一綜述。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）使得冠心病的治療跨越了一大步，但是其存在2個(gè)主要問(wèn)題，即再狹窄與血栓形成［1］。目前，支架內(nèi)再狹窄已成為PCI 治療的主要問(wèn)題。最初認(rèn)為支架內(nèi)再狹窄是慢性發(fā)生的，但最近的數(shù)據(jù)表明也可以表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征［2］。藥物洗脫支架（DES）在很大程度上可以解決支架內(nèi)再狹窄，是一個(gè)顯著的發(fā)展。但是，作為抗增殖作用的細(xì)胞毒性或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物的不良反應(yīng)，DES也抑制植入的支架部位內(nèi)皮生長(zhǎng)，這是一個(gè)重要的誘發(fā)血栓形成的因素。

為了解決DES 支架內(nèi)血栓形成的問(wèn)題，發(fā)明了內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和隨后的平滑肌增殖是主要的冠狀動(dòng)脈支架植入后內(nèi)膜增生及再狹窄的機(jī)制。另一方面，植入支架內(nèi)覆蓋面不完整的內(nèi)皮功能（不完全愈合）被廣泛認(rèn)為是支架內(nèi)血栓形成的誘發(fā)因素［3］。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞可來(lái)源于骨髓、外周血和臍帶血及脂肪組織，參與血管新生且具有自我更新和定向分化能力的多能干細(xì)胞，可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞［4］。動(dòng)物研究表明，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移到血管損傷部位，使血管再內(nèi)皮化，從而限制了內(nèi)膜增生的發(fā)展［5］。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞支架使用這一概念，將抗人CD34 抗體用到支架表面，這有利于循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞定植到支架表面，加速損傷內(nèi)皮的再內(nèi)皮化。從而降低了支架內(nèi)血栓發(fā)生的概率。

1 內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架起源

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架由共價(jià)多糖中間涂層與鼠單克隆抗人CD34 抗體，連接到一個(gè)雙螺旋設(shè)計(jì)的不銹鋼支架。抗體專門針對(duì)CD34 陽(yáng)性細(xì)胞，包括但不是惟一的冠狀動(dòng)脈循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞。這是假設(shè)捕獲內(nèi)皮祖細(xì)胞成熟并具有成內(nèi)皮細(xì)胞功能，并覆蓋支架支柱，最終導(dǎo)致低再狹窄發(fā)生率和血栓形成，以及無(wú)須長(zhǎng)時(shí)間雙重抗血小板治療。2003年第一個(gè)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架在鹿特丹進(jìn)行植入［6］。該血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架2005年獲得CE 認(rèn)證，自那時(shí)以來(lái)，在許多歐洲和亞洲國(guó)家中應(yīng)用。2010年6月以來(lái)，已由不銹鋼支架平臺(tái)改為鈷鉻結(jié)構(gòu)，但雙螺旋支架設(shè)計(jì)不變。

2 內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架臨床研究

2.1 HEALING-FIM HEALING-FIM是血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的注冊(cè)研究，患者數(shù)量相對(duì)較少，且不強(qiáng)制血管造影隨訪［7］。2003在鹿特丹進(jìn)行的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架臨床評(píng)價(jià)，研究人員招募了16例具有簡(jiǎn)單穩(wěn)定病變的患者，隨訪9 個(gè)月，證實(shí)了內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的安全性和可行性，但是抗再狹窄作用沒(méi)有取得預(yù)期的結(jié)果。

2.2 HEALING-Ⅱ研究HEALING-Ⅱ是血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架在歐洲進(jìn)行的多中心注冊(cè)研究［8］。入選63例患者隨訪18 個(gè)月。支架植入術(shù)后進(jìn)行1 個(gè)月的雙重抗血小板治療，沒(méi)有發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，但是抗再狹窄作用仍不理想。剛剛出現(xiàn)的第1 代DES 在那個(gè)時(shí)候進(jìn)入市場(chǎng)。預(yù)期支架植入術(shù)前使用他汀類藥物可能是增強(qiáng)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的有效性一個(gè)簡(jiǎn)單的策略。HEALING-ⅡB 研究表明，他汀聯(lián)合血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的治療并沒(méi)有減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，沒(méi)有表現(xiàn)出十分理想的抗再狹窄作用［9］。

2.3 E-HEALING研 究E-HEALING研 究 于2005年8月被批準(zhǔn)，是一個(gè)世界性的監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架上市后表現(xiàn)的臨床研究［10］。2005～2007年共4939例患者在144 個(gè)中心被招募。相比HEALING-FIM和HEALING-Ⅱ研究，大部分在E-HEALING注冊(cè)的患者是復(fù)雜病變，這是符合真實(shí)世界的臨床實(shí)踐。雖然血管造影隨訪的E-HEALING注冊(cè)研究中不是強(qiáng)制性的，復(fù)合終點(diǎn)包括心源性死亡，心肌梗死和靶病變?cè)傺芑蕿?.9%，在12 個(gè)月的臨床隨訪，明確或可能的支架血栓發(fā)生為1.1%。雖然這次大規(guī)模的注冊(cè)研究證實(shí)了血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的安全性，但是缺乏對(duì)照組，無(wú)法證實(shí)其有效性。

2.4 新加坡AMI 注冊(cè)研究 冠狀動(dòng)脈支架植入已廣泛接受作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的急性心肌梗死的治療手段。然而，由于STEMI 是伴隨著易形成血栓環(huán)境，對(duì)于常規(guī)使用DES 仍有懷疑。此外，急性心肌梗死行PCI 術(shù)時(shí)詳細(xì)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)和獲得的詳細(xì)病史以及服藥依從性的評(píng)估通常是不可能的。研究已經(jīng)證實(shí)循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞在急性心肌梗死血管內(nèi)皮損傷修復(fù)中的作用［11］。急性心肌梗死時(shí)內(nèi)皮祖細(xì)胞從骨髓中大量釋放，在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)開(kāi)始，第7 天達(dá)到高峰。可以想象的是，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架可能是急性心肌梗死的一個(gè)合理選擇。在新加坡的機(jī)構(gòu)中，2007年開(kāi)始使用血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架作為主要的PCI 策略。在最初的報(bào)告中，120例STEMI 患者（不包括心源性休克）接受植入129 個(gè)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架。手術(shù)成功率為95.0%。術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療1 個(gè)月，在血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架植入術(shù)后立即開(kāi)始應(yīng)用他汀類藥物。平均病變長(zhǎng)度為（17.40±7.15）mm，平均參考血管直徑為（3.18±0.60）mm。95.0%的患者達(dá)到TIMI 3 血流，累計(jì)院內(nèi)主要不良心臟事件發(fā)生率在1.6%，在30 d 為4.2%，6 個(gè)月是5.8%，1年是9.2%。出現(xiàn)1例急性和1例亞急性支架內(nèi)血栓形成，但沒(méi)有發(fā)生晚期支架血栓形成。隨后的數(shù)據(jù)確認(rèn)了急診PCI 應(yīng)用血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的可行性。也有其他一些對(duì)特定患者亞組的研究，包括高風(fēng)險(xiǎn)患者、抗凝治療、雙重抗血小板治療的禁忌證的患者［12-13］。總體而言，這些研究的經(jīng)驗(yàn)表明對(duì)于這些亞組，內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架是一種安全可行的方案。

3 內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架與藥物支架隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

3.1 TRIAS 計(jì)劃 盡管血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架在歐洲和亞洲許多國(guó)家可供臨床使用，但是缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、單中心試點(diǎn)研究［14］。入選193例患者／病變亞組，包括在高危支架內(nèi)再狹窄（糖尿病患者患者，小血管直徑小于2.8 mm，長(zhǎng)病變大于23.0 mm，慢性完全閉塞病變），以1∶1 的比例分為血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架組或紫杉醇洗脫支架組。鑒于HEALING-Ⅱ中，他汀類藥物的使用時(shí)間與更高的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及更少的管腔丟失相關(guān)，所有患者在入選前至少應(yīng)用他汀類藥物1 周。在12 個(gè)月的隨訪中，應(yīng)用血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架組靶血管血運(yùn)重建率明顯較高。一組90例患者的研究，8 個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架與較高支架內(nèi)晚期管腔丟失相關(guān)［（1.14±0.64）mmvs.（0.55±0.61）mm，P＜0.01］。在2年的隨訪中，采用血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架治療，與紫杉醇洗脫支架相比，靶血管失敗率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.4%vs.15.8%）。盡管與紫杉醇洗脫支架相比有效性低于預(yù)期，但是沒(méi)有在血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架植入患者中觀察到血栓形成，而對(duì)照組有5例血栓形成［15］。

3.2 ST段抬高心肌梗死（GENIUS-STEMI）試驗(yàn)GENIUSSTEMI 試驗(yàn)為GENIUS-STEMI 的一個(gè)單中心、隨機(jī)試驗(yàn)，比較植入患者內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架或鈷鉻金屬裸支架的臨床預(yù)后［16］。對(duì)100例單支血管病變的STEMI 患者隨機(jī)植入血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架或鈷鉻合金支架。對(duì)這兩組人群雙重抗血小板治療給藥30 d。進(jìn)行6 個(gè)月隨訪，比較主要心臟不良事件率及靶病變血運(yùn)重建，內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架與鈷鉻合金裸金屬支架組比較（24.0%vs.10.0%，P＝0.06）與（4.0%vs.14.0%，P＝0.08）。與此前卓越的安全數(shù)據(jù)比較，在上述提到的研究中，內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架有3例支架內(nèi)血栓形成（6.0%），而在對(duì)照組無(wú)血栓形成［17］。

4 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架與藥物洗脫球囊

內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架和藥物洗脫支架球囊被期望能夠克服單純祖細(xì)胞捕獲支架的高在狹窄率。PERFECT STENT是在一個(gè)前瞻性，隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)紫杉醇洗脫球囊及內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架治療冠心病的研究［18］，120例患者隨機(jī)分成單獨(dú)應(yīng)用內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架組及合并使用內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架及紫杉醇洗脫球囊后擴(kuò)張組。所有患者均規(guī)定在血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架植入術(shù)后雙重抗血小板治療3 個(gè)月。在6 個(gè)月造影隨訪結(jié)果，治療紫杉醇洗脫支架組加上血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架，支架內(nèi)的晚期丟失分別為［0.34±0.45）mmvs.（0.88±0.48）mm，P＜0.01］。再次支架植入率由23.2%降至5.1%，支架內(nèi)血栓形成兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）［19］。

5 組合支架臨床研究

內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲技術(shù)使得當(dāng)前的DES 技術(shù)更安全？要回答這個(gè)問(wèn)題，一個(gè)旨在結(jié)合近腔洗脫血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲技術(shù)及控制新生內(nèi)膜增生的西羅莫司生物工程西羅莫司洗脫支架成為“組合支架”（OrbusNeich 公司，佛羅里達(dá)州，美國(guó)）?？偟奈髁_莫司藥物含量是市售西羅莫司洗脫支架的一半，但具有相同的釋放曲線。聚合物的完全降解是90～180 d 的概念相結(jié)合的與國(guó)內(nèi)的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的安全功能西羅莫司洗脫支架是一種行之有效十分吸引人的。在臨床前研究中，共在18 頭豬中植入50 個(gè)支架（依維莫司洗脫支架＝8，西羅莫司洗脫支架＝8，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架＝6，低劑量組合支架＝14，組合支架＝14），在植入在14、28 d 進(jìn)行光學(xué)相關(guān)斷層掃描成像和支架組織學(xué)檢查。在植入后28 d，小組合支架的內(nèi)膜厚 度（0.173±0.088）mm與 西 羅 莫 司 洗 脫 支 架 相 比（0.358±0.225）mm明顯較小，低劑量組合（0.316±0.228）mm和依維莫司洗脫支架（0.305±0.252）mm比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。免疫組織化學(xué)分析內(nèi)皮表明血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)程度最高（87%），其次是組合支架（75%），低劑量組合支架（65%），西羅莫司洗脫支架（58%）［20］。組合支架的炎癥和異物反應(yīng)不太明顯。因此，組合支架可以有效抑制內(nèi)膜生長(zhǎng)，同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)皮覆蓋。

REMEDEE 研究是應(yīng)用組合支架的一項(xiàng)臨床觀察，這是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較組合支架和紫杉醇洗脫支架的臨床療效，共入選患者183例［21］。給予6個(gè)月的雙重抗血小板治療，主要的終點(diǎn)是在9 個(gè)月的晚期管腔丟失。研究結(jié)果表明，9 個(gè)月的組合支架和紫杉醇洗脫支架晚期管腔丟失分別為（0.39±0.45）mm和（0.44±0.56）mm。主要不良心臟事件率9個(gè)月時(shí)組合支架組為8.7%，而紫杉醇組為11.0%。兩組均無(wú)支架內(nèi)血栓形成。

6 總結(jié)與展望

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架，俗稱生物工程支架，是一種新穎的技術(shù)，這并不屬于任何裸金屬支架或DES?；趶V泛的上市后在歐洲和亞洲臨床經(jīng)驗(yàn)，也沒(méi)有證據(jù)表明使用會(huì)增加任何其主要不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。不同于DES 支架，需要關(guān)注晚期支架血栓形成，盡管也要進(jìn)行1個(gè)月的雙重抗血小板治療。特別是，對(duì)于不能耐受阿司匹林的患者，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架單獨(dú)使用噻氯匹定，似乎是安全的。

內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的有效性在不同層面得到證實(shí)。相對(duì)于傳統(tǒng)藥物支架，它可以恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流灌注，減輕缺血，是媲美任何其他冠狀動(dòng)脈支架的一種有效的工具。同樣地，它還可以減少雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間，內(nèi)皮捕獲支架雙聯(lián)抗血小板時(shí)間為1 個(gè)月，而傳統(tǒng)藥物支架雙聯(lián)抗血小板時(shí)間為12～18 個(gè)月。根據(jù)目前數(shù)據(jù)，它在減少支架再狹窄與靶血管血運(yùn)重建方面仍然具有不確定性。

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架是一種新型的技術(shù)，在冠狀動(dòng)脈支架植入中開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。在幾個(gè)注冊(cè)表研究中已經(jīng)證明了其安全性和有效性。絕大多數(shù)研究證實(shí)其支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較低證明。雖然血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架，相對(duì)于DES，促進(jìn)內(nèi)皮愈合的速度較快，但不能有效地防止再狹窄。下一代血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架，抗人CD34抗體涂層的西羅莫司支架，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。預(yù)期內(nèi)皮捕獲支架與傳統(tǒng)藥物支架的組合支架能夠更有效地抑制新內(nèi)膜增生，比老一代血管內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架更加有效的預(yù)防再狹窄，值得期待。

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