嗜酸性粒細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞在鼻息肉發(fā)病機(jī)制中的作用及關(guān)系

楊 婷，梁灼萍(綜述)，覃 綱(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 瀘州 646000)

鼻息肉是耳鼻咽喉頭頸外科常見的疾病之一，臨床特征是極度水腫的鼻黏膜在中鼻道形成單發(fā)或多發(fā)息肉，患者常表現(xiàn)為持續(xù)性鼻塞、流涕、嗅覺減退和頭部悶脹感[1]。鼻息肉的病理學(xué)特點(diǎn)是表面為假?gòu)?fù)層柱狀纖毛上皮所覆蓋，炎性細(xì)胞浸潤(rùn),以嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)為主，間質(zhì)極度水腫，腺體改變及黏膜固有層的病理改變[2]。鼻息肉的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率均較高[3]。關(guān)于鼻息肉的發(fā)病機(jī)制，至今尚不明確。Bernstein等[4]提出“上皮破裂理論和多因素學(xué)說(shuō)”得到了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同。認(rèn)為鼻息肉是由多因素引發(fā)、多種免疫細(xì)胞介導(dǎo)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂引起，有體液免疫和細(xì)胞免疫共同參與的炎癥性疾病[5]。EOS浸潤(rùn)增多是鼻息肉特征之一，其在鼻息肉發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)聚集、活化，越來(lái)越多的證據(jù)表明EOS在鼻息肉發(fā)病機(jī)制中有重要作用[6]。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)作為功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，通過(guò)獨(dú)特的攝取、加工抗原，并向T細(xì)胞呈遞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化方向，誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫。

1 EOS在鼻息肉發(fā)生和發(fā)展中的作用

有研究報(bào)道，除了囊性纖維化、Kartagener綜合征伴有的鼻息肉是以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主以外，EOS是人鼻息肉組織中最常見的炎性細(xì)胞類型，并且對(duì)鼻息肉的發(fā)生起重要作用[7]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉中EOS活化率在60%以上，并且認(rèn)為只有活化的EOS才能導(dǎo)致鼻腔炎癥反應(yīng)[7-8]。EOS的活化過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境控制過(guò)程，有多種細(xì)胞因子參與，其中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-4、IL-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子及干擾素等起重要作用[9]。EOS在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的可能作用機(jī)制為通過(guò)釋放多種介質(zhì)，如嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞源神經(jīng)毒素(eosinophil-derived neurotoxin，EDN)等引起細(xì)胞核組織損傷，導(dǎo)致炎癥活化[10-11]。Saitoh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在鼻息肉患者中，EOS的浸潤(rùn)深度與上皮損傷及重構(gòu)過(guò)程有很大的關(guān)系，其主要機(jī)制可能與EOS釋放多種介質(zhì)相關(guān)，上皮損傷可通過(guò)各種炎性細(xì)胞因子的釋放促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和纖維增長(zhǎng)，導(dǎo)致膠原蛋白沉積，血管生成和平滑肌增生，從而促進(jìn)鼻息肉的生長(zhǎng)。另外，EOS分泌IL-3、IL-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等因子還可引起正反饋機(jī)制，促進(jìn)EOS聚集、活化[11]。鼻息肉上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞亦可產(chǎn)生多種集落刺激因子、IL等可以促進(jìn)EOS的聚集、活化。最近Ono等[13]還發(fā)現(xiàn)EOS可產(chǎn)生大量氧化劑種類，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物歧化酶作為唯一的抗氧化酶，在EOS為主的鼻息肉中水平顯著下降，認(rèn)為過(guò)氧化物歧化酶的數(shù)量減少與活性降低與EOS的聚集以及上皮損傷密切相關(guān)。由此可見，EOS在鼻息肉的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中是通過(guò)多種因素的共同作用發(fā)生聚集、活化，并釋放多種介質(zhì)損傷上皮，促進(jìn)鼻息肉的形成。

2 DC在鼻息肉發(fā)生與發(fā)展中的作用

DC是由美國(guó)學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，是目前所知的功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，它的特點(diǎn)是能夠刺激初始型T細(xì)胞增殖，是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者[14]。鼻息肉組織中的DC主要分布在黏膜下層，靠近上皮位置的DC數(shù)目相對(duì)密集，以黏膜下固有層浸潤(rùn)最多，有由外向內(nèi)遞減的趨勢(shì)[15]。另有研究報(bào)道，位于上皮細(xì)胞之間的DC能夠突破細(xì)胞間緊密連接穿過(guò)上皮細(xì)胞延伸到呼吸道腔中[16]。未成熟DC具有較強(qiáng)的攝取抗原的能力，一旦發(fā)現(xiàn)外來(lái)抗原侵入，DC立即識(shí)別并攝取，并形成主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ-抗原肽復(fù)合物，表達(dá)于DC細(xì)胞的表面，表達(dá)表面共刺激分子，如B7-1、B7-2、CD40等，并與T細(xì)胞表面相應(yīng)受體CD28/CTLA-4、CD40L結(jié)合[17]。DC處于啟動(dòng)調(diào)節(jié)并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)[18]。Lin等[15]認(rèn)為，DC可通過(guò)Toll樣受體(Toll-like Receptors，TRLs)識(shí)別病原相關(guān)分子模式啟動(dòng)鼻息肉的免疫反應(yīng)，通過(guò)一系列的細(xì)胞及體液免疫機(jī)制導(dǎo)致Th1/Th2比例失衡，使Th2分泌的細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，并刺激B細(xì)胞增殖。王成碩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉組織中TRLs表達(dá)顯著增強(qiáng)，且主要表達(dá)于黏膜下層，并發(fā)現(xiàn)DC表達(dá)了大量的TRLs。也有學(xué)者認(rèn)為，呼吸道上皮細(xì)胞可激活TRLs，還可以作為炎性反應(yīng)的啟動(dòng)子誘導(dǎo)DC[20]。目前，大多數(shù)學(xué)者傾向于DC通過(guò)誘導(dǎo)Th0分化方向，使鼻息肉中Th1/Th2比例失衡，促進(jìn)鼻息肉的發(fā)生、發(fā)展。Rissoan等[21]指出DC細(xì)胞可與T細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生Th2，如IL-4、IL-5、IL-10等，并指出IL-10可對(duì)Th1產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng)，抑制T細(xì)胞向Th1分化，從而導(dǎo)致Th2極化。Ayers等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉組織中DC表面標(biāo)志物及趨化因子2和趨化因子20表達(dá)與對(duì)照組比較有顯著差異，且與Th1/Th2比例失衡及Th2極化有密切關(guān)系。目前的研究表明，DC在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中的作用是識(shí)別抗原，并且表達(dá)增強(qiáng)，啟動(dòng)和維持一系列的免疫反應(yīng)，促進(jìn)鼻息肉的形成，它已成為許多炎性疾病始動(dòng)和發(fā)展機(jī)制研究不可或缺的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 EOS和DC在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系

Lotfi等[23]證明了CpG DNA可刺激EOS誘導(dǎo)DC成熟，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究DC細(xì)胞的比率證明了DC細(xì)胞的成熟與EOS直接相關(guān)，其發(fā)生機(jī)制可能是EOS釋放主要堿性蛋白，而且指出病毒或細(xì)菌產(chǎn)物可能是潛在激活劑，可促進(jìn)EOS誘導(dǎo)DC成熟。有學(xué)者認(rèn)為，EOS促進(jìn)DC成熟的機(jī)制是通過(guò)EDN激活DC，觸發(fā)Toll樣受體2-髓樣細(xì)胞分化因子88信號(hào)途徑，EDN可以被看作是TLR2的內(nèi)源性配體，此外，EDN還顯著增強(qiáng)了Th2免疫反應(yīng)[24]。Jacobsen等[25]提出EOS可通過(guò)作用于DC和Th2調(diào)節(jié)呼吸道炎癥免疫反應(yīng)。楊繼紅等[26]通過(guò)正常鼻黏膜和鼻息肉組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)和組織病理學(xué)染色觀察，發(fā)現(xiàn)鼻息肉組織中EOS和巨噬細(xì)胞表達(dá)顯著增加，認(rèn)為抗原呈遞細(xì)胞-巨噬細(xì)胞對(duì)EOS在鼻息肉組織中的浸潤(rùn)有重要作用，且以EOS為主的炎性效應(yīng)細(xì)胞的積聚與介質(zhì)釋放所導(dǎo)致的鼻黏膜慢性炎癥損傷可能是鼻息肉形成的重要原因。先前提到DC可通過(guò)一系列的細(xì)胞及體液免疫機(jī)制導(dǎo)致Th1/Th2比例失衡，使Th2分泌的細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，可分泌IL-5。IL-5是目前比較明確的與鼻息肉發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的主要細(xì)胞因子之一，并且也是促進(jìn)EOS浸潤(rùn)的促發(fā)因素[27]。但又有學(xué)者證實(shí)，IL-5能直接抑制DC的分化成熟，認(rèn)為在鼻息肉組織中，DC可能通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌IL-5的途徑促進(jìn)EOS的浸潤(rùn)，而EOS又可通過(guò)IL-5來(lái)抑制DC的成熟，認(rèn)為是大量DC處于未成熟階段，影響了有效的免疫反應(yīng)發(fā)生，加速鼻息肉的形成[28]。故對(duì)EOS和DC在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系及相互作用機(jī)制仍未明確，還需進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語(yǔ)

從國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)鼻息肉的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究不難看出，人們對(duì)鼻息肉的研究廣泛而深入。對(duì)EOS和DC分別在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制提出了多種可能性，也再次說(shuō)明了鼻息肉發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。那么，在EOS和DC細(xì)胞之間是否有相同的機(jī)制作用于鼻息肉，還是兩者互為有利因素，這也是今后需進(jìn)一步研究的問(wèn)題，這不僅具有理論價(jià)值，而且可能通過(guò)阻斷這些相互作用來(lái)干擾病程，促進(jìn)疾病的良性轉(zhuǎn)歸。目前，也有研究者提出將DC作為黏膜免疫治療的目標(biāo)，這也是今后的研究方向[29]。

[1] Georgy MS,Peters AT.Chapter 7:Nasal polyps[J].Allergy Asthma Proc,2012,33(Suppl 1):22-23.

[3] Hamilos DL.Chronic rhinosinusitis:epidemiology and medical management[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128(4):693-707.

[4] Bernstein JM,Gorfien J,Noble B.Role of allergy in nasal polyposis:a review[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1995,113(6):724-732.

[5] McGarry G,Melia L.Nasal polyps:an update[J].Br J Hosp Med(Lond),2009,70(9):500-504.

[6] Fan GK,Wang H,Takenaka H.Eosinophil infiltration and activation in nasal polyposis[J].Acta Otolaryngol,2007,127(5):521-526.

[7] Steinke JW,Payne SC,Chen PG,etal.Etiology of nasal polyps in cystic fibrosis:not a unimodal disease[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,2012,121(9):579-586.

[8] Stoop AE,van der Heijden HA,Biewenga J,etal.Eosinophils in nasal polyps and nasal mucosa:an immunohistochemical study[J].J Allergy Clin Immunol,1993,91(2):616-622.

[9] Bonfils P,Badoual C,Bonfils NA,etal.Eosinophil infiltration of nasal polyps in patients with nasal polyposis:role in clinical evolution after medical and surgical treatment[J].J Laryngol Otol,2009,123(5):509-516.

[10] Sun DI,Joo YH,Auo HJ,etal.Clinical significance of eosinophilic cationic protein levels in nasal secretions of patients with nasal polyposis[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2009,266(7):981-986.

[11] Eliashar R,Levi-Schaffer F.The role of the eosinophil in nasal diseases[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg,2005,13(3):171-175.

[12] Saitoh T,Kusunoki T,Yao T,etal.Relationship between epithelial damage or basement membrane thickness and eosinophilic infiltration in nasal polyps with chronic rhinosinusitis[J].Rhinology,2009,47(3):275-279.

[13] Ono N,Kusunoki T,Miwa M,etal.Reduction in superoxide dismutase expression in the epithelial mucosa of eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps[J].Int Arch Allergy Immunol,2013,162(2):173-180.

[14] Seillet C,Belz GT.Terminal differentiation of dendritic cells[J].Adv Immunol,2013,120:185-210.

[15] Lin XS,Luo XY,Wang HG,etal.Expression and distribution of dendritic cells in nasal polyps[J].Exp Ther Med,2013,5(5):1476-1480.

[16] Kamekura R,Kojima T,Koizumi J,etal.Thymic stromal lymphopoietin enhances tight-junction barrier function of human nasal epithelial cells[J].Cell Tissue Res,2009,338(2):283-293.

[17] Grewal IS,Foellmer HG,Grewal KD,etal.Requirement for CD40ligand in costimulation induction,T cell activation,and experimental allergic encephalomyelitis[J].Science,1996,273(5283):1864-1867.

[18] Jiang XD,Li GY,Li L,etal.The characterization of IL-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps[J].Am J Rhinol Allergy,2011,25(5):e171-e175.

[19] 王成碩,董震,楊占泉.Toll樣受體mRNA在鼻息肉中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科,2004,11(3):185-187.

[20] Wang Y,Bai C,Li K,etal.Role of airway epithelial cells in development of asthma and allergic rhinitis[J].Respir Med,2008,102(7):949-955.

[21] Rissoan MC,Soumelis V,Kadowaki N,etal.Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation[J].Science,1999,283(5405):1183-1186.

[22] Ayers CM,Schlosser RJ,O′Connell BP,etal.Increased presence of dendritic cells and dendritic cell chemokines in the sinus mucosa of chronic rhinosinusitis with nasal polyps and allergic fungal rhinosinusitis[J].Int Forum Allergy Rhinol,2011,1(4):296-302.

[23] Lotfi R,Lotze MT.Eosinophils induce DC maturation,regulating immunity[J].J Leukoc Biol,2008,83(3):456-460.

[24] Yang D,Chen Q,Su SB,etal.Eosinophil-derived neurotoxin acts as an alarmin to activate the TLR2-MyD88 signal pathway in dendritic cells and enhances Th2 immune responses[J].J Exp Med,2008,205(1):79-90.

[25] Jacobsen EA,Zellner KR,Colbert D,etal.Eosinophils regulate dendritic cells and Th2 pulmonary immune responses following allergen provocation[J].J Immunol,2011,187(11):6059-6068.

[26] 楊繼紅,董震.鼻息肉組織中抗原遞呈細(xì)胞對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的病理學(xué)意義[J].中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志,2002,8(4):255-256.

[27] Sokolovska A,Hem SL,HogenEsch H.Activation of dendritic cells and induction of CD4(+) T cell differentiation by aluminum-containing adjuvants[J].Vaccine,2007,25(23):4575-4585.

[28] Yi H,Zhang L,Zhen Y,etal.Dendritic cells induced in the presence of GM-CSF and IL-5[J].Cytokine,2007,37(1):35-43.

[29] Allam JP,Bieber T,Novak N.Dendritic cells as potential targets for mucosal immunotherapy[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2009,9(6):554-557.