間歇性多西他賽聯(lián)合潑尼松治療去勢抵抗性前列腺癌初步研究

周 浴，李云飛，張少峰，賈洪濤，甘 偉

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院泌尿外科，湖北 十堰 442000)

前列腺癌是男性人群中最常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率也呈明顯的上升趨勢，1993年前列腺癌發(fā)生率為1.71/10萬人口，至2000年上升為4.55/10萬人口[1]。早期前列腺癌可通過手術(shù)或放療治愈，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌內(nèi)分泌治療是其主要方法，然而大多數(shù)患者起初都對內(nèi)分泌治療(去勢)有效，但經(jīng)過中位時(shí)間14～30個(gè)月后，幾乎所有患者都將逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),一旦發(fā)展為CRPC，患者生存期一般限于20個(gè)月[2]。自2004年以來，CRPC的一線治療方案為每3周1次多西他賽(docetaxel)聯(lián)合潑尼松方案，但該方案目前尚無統(tǒng)一的化療周期，一般化療為10～12周期，或化療直到患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)被迫而中止，然而持續(xù)多西他賽化療可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積及增加藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。近年來有國外學(xué)者報(bào)道采用間歇性多西他賽治療CRPC其療效與持續(xù)性化療相當(dāng)，并可降低藥物不良反應(yīng)，從而提高患者生活質(zhì)量[4]。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析十堰市人民醫(yī)院自2008年2月至2011年12月收治的42例CRPC患者的病歷資料。根據(jù)不同治療方案分為間歇性化療組(20例)，中位年齡71(55～91)歲;持續(xù)性化療組(22例)，中位年齡70(57～87)歲，兩組均經(jīng)病理學(xué)診斷為“前列腺癌”并行內(nèi)分泌治療后血清總前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)下降至正常值范圍，內(nèi)分泌治療8～42個(gè)月(中位時(shí)間21個(gè)月)后進(jìn)入CRPC階段，42例患者PSA均再次升高，病情有進(jìn)展，出現(xiàn)骨痛，骨掃描、CT等影像學(xué)檢查提示病灶有擴(kuò)大。所有患者滿足以下條件：①復(fù)發(fā)治療前測血清睪酮達(dá)去勢水平(<1.7 nmol/L)；②連續(xù)3次間隔2周測得的PSA遞次上升；③停用抗雄激素藥物(氟他胺或比卡魯胺)至少4周。

1.2方法 間歇性化療組患者第1日靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～21日口服潑尼松5 mg,每日2次，21日為一個(gè)周期。當(dāng)血清PSA值下降>50%并伴隨穩(wěn)定影像學(xué)證據(jù)時(shí)給予患者化療休息期(停用多西他賽)，一旦出現(xiàn)PSA增高>25%或出現(xiàn)其他疾病進(jìn)展的證據(jù)時(shí)化療休息期中止，再次給予多西他賽化療，當(dāng)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)化療休息期不限[4]。持續(xù)性化療組患者持續(xù)接受相同劑量3周1次多西他賽及潑尼松，化療10個(gè)周期。

1.3療效及生活質(zhì)量評估 總體生存時(shí)間從患者化療第1日到任何原因死亡時(shí)間。PSA進(jìn)展定義為PSA升高程度大于或等于化療前基線水平的25%。PSA無進(jìn)展時(shí)間定義為從化療第1日到出現(xiàn)PSA進(jìn)展時(shí)間。生活質(zhì)量采用國際通用生活質(zhì)量量表(european organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-C30)[5]對患者化療前后量化評分，化療前一日記錄患者基數(shù)值，化療后每月1次，持續(xù)1年，化療后生活質(zhì)量取其均值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組PSA無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間采用Kaplan and Meier分析，兩組差異采用Log-rank檢驗(yàn)，化療前后生活質(zhì)量評分采用配對t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1化療休息期 中位隨訪20個(gè)月(2～24個(gè)月)，間歇性化療組20例患者，其中18例患者進(jìn)入第一個(gè)化療休息期，其中位數(shù)為5.2(4～13)個(gè)月，另2例患者中1例對多西他賽過敏而停藥，另1例因多西他賽治療后PSA仍進(jìn)展，無效而中止。18例患者在第一次化療休息期后5例經(jīng)多西他賽3次化療后進(jìn)入第二次化療休息期，其中位數(shù)為3.6(1～8)個(gè)月，無患者進(jìn)入第三次化療休息期。

2.2PSA無進(jìn)展生存時(shí)間 間歇性化療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間9個(gè)月(3～24,95%CI:6.26～11.74)與持續(xù)性化療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間10個(gè)月(2～24,95%CI:7.14～12.86)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.064，P=0.779)(圖1)。

圖1 Kaplan and Meier分析兩組PSA無進(jìn)展生存時(shí)間

2.3總生存時(shí)間 間歇性化療組中位生存時(shí)間20個(gè)月(8～30,95%CI17.33～22.67)與持續(xù)性化療組中位生存時(shí)間23個(gè)月(7～32,95%CI17.74～28.26)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.078，P=0.640)(圖2)。

圖2 Kaplan and Meier分析兩組總生存時(shí)間

2.4生活質(zhì)量 間歇性化療組患者化療后顯著改善總體健康狀態(tài)、疲勞及體力活動(dòng)，治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，持續(xù)性化療組患者化療后顯著增加了消化道反應(yīng)及疲勞評分，治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組CRPC患者生活質(zhì)量評分的比較

CRPC：去勢抵抗性前列腺癌；評分越少，生活質(zhì)量越高；*評分越多，生活質(zhì)量越好

3 討 論

CRPC是指前列腺癌患者在持續(xù)性去勢睪酮水平狀態(tài)下,病變?nèi)匀贿M(jìn)展的前列腺癌。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①睪酮達(dá)到去勢水平<1.7 nmol/L；②間隔2周連續(xù)3次血清PSA值升高，較基礎(chǔ)值升高>50%；③二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展；④骨軟骨組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展。自從2004年兩項(xiàng)大的三期臨床試驗(yàn)TAX327和SWOG 9916證實(shí)每3周1次多西他賽聯(lián)合潑尼松治療能顯著提高患者生存期[6-7]，因而每3周1次多西他賽聯(lián)合潑尼松方案成為CRPC一線化療方案，但是該方案化療周期或循環(huán)次數(shù)至今尚未確立，目前標(biāo)準(zhǔn)的化療周期為10～12個(gè)循環(huán)或化療直到患者出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)，多西他賽循環(huán)次數(shù)越多，且易在體內(nèi)蓄積發(fā)生毒性反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)包括抑制骨髓造血系統(tǒng)、消化道反應(yīng)(惡心及嘔吐)、液體潴留和血管性水腫、神經(jīng)毒性、皮膚毒性、心律失常等[8-9]。CRPC患者一般為老年患者，體內(nèi)臟器對藥物代謝及清除功能差，更易發(fā)生多西他賽毒性反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，在治療CRPC時(shí)需權(quán)衡疾病的控制和生活質(zhì)量兩方面情況。繼間歇性內(nèi)分泌策略治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌得到臨床推廣應(yīng)用后，近年來由Beer等[4]首先提出間歇性多西他賽治療CRPC患者，與持續(xù)性化療相比，療效相當(dāng)，并能降低化療相關(guān)不良反應(yīng)，達(dá)到提高生活質(zhì)量目的，由于此研究無對照組，采用的不是目前一線化療方案，因而，間歇性三周多西他賽方案臨床應(yīng)用有待于進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)間歇性多西他賽方案在中位PSA時(shí)間及中位生存期與持續(xù)性多西他賽差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示采用間歇性多西他賽方案治療CRPC與持續(xù)性方案對疾病的控制或療效是相當(dāng)?shù)?。間歇性方案化療后患者總體健康水平及疲勞方面較化療前有明顯改善，而持續(xù)性化療后顯著增加患者疲勞及消化道反應(yīng)，顯著降低了患者生活質(zhì)量，分析其原因：一方面可能與間歇性方案能達(dá)到與持續(xù)性方案相當(dāng)?shù)寞熜В硪环矫骈g歇性方案允許患者有多西他賽休息期，間歇性化療組20例患者有90%(18/20)≥4個(gè)月的化療休息期，相反在持續(xù)性化療組患者無化療休息期顯著增加多西他賽治療相關(guān)的不良反應(yīng)，從本研究來看尤以消化道反應(yīng)和疲勞明顯，因此建議在化療期間使用胃黏膜保護(hù)劑、止吐藥物及適當(dāng)體力活動(dòng)對抗其不良反應(yīng)。無論如何，間歇性化療組中位第一次化療休息期5.2個(gè)月高于Beer等[4]的研究(4個(gè)月)，其原因可能有：①多西他賽方案不同，Beer等采用每周1次的多西他賽聯(lián)合骨化三醇，而本研究采用每3周1次多西他賽方案聯(lián)合潑尼松方案，在前列腺癌化療具有里程碑意義的TAX327研究已證實(shí)，每3周1次多西他賽聯(lián)合潑尼松優(yōu)于每周1次方案。②多西他賽聯(lián)合藥物不同，Beer等[4]采用聯(lián)合骨化三醇，本研究聯(lián)合潑尼松，糖皮質(zhì)激素不但有緩解CRPC臨床癥狀，還有抑制腎上腺合成雄激素作用[10]，從而阻斷CRPC雄激素及其受體通路，減緩疾病進(jìn)展。③不同患者個(gè)體差異造成。

綜上所述，本研究初步提示間歇性每3周多西他賽聯(lián)合潑尼松治療CRPC是有效的，并能提高患者生活質(zhì)量，尤其適合患者年齡較大、不能耐受持續(xù)性多西他賽方案患者，本研究需大樣本前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

[1] Peng P,Gong YM,Bao PP,etal.Estimates and prediction of prostate cancer incidence,mortality and prevalence in China,2008[J].Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi,2012,33(10):1056-1059.

[2] Feldman BJ,Feldman D.The development of androgen-independent prostate cancer[J].Nat Rev Cancer,2001,9(1):34-45.

[3] Lin AM,Ryan CJ,Small EJ.Intermittent chemotherapy for metastatic hormone refractory prostate cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2007,61(7):243-254.

[4] Beer TM,Garzotto M,Henner WD,etal.Multiple cycles of intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer[J].Br J Cancer,2004,91(8):1425-1427.

[5] Mountzios I,Bournakis E,Efstathiou E,etal.Intermittent docetaxel chemotherapy in patients with castrate-resistant prostate cancer[J].Urology,2011,77(3):682-687.

[6] Tannock IF,de Wit R,Berry WR,etal.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(14):1502-1512.

[7] Berthold DR,Pond GR,Soban F,etal.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:updated survival in the TAX 327 study[J].J Clin Oncol,2008,26(12):242-245.

[8] Kellokumpu-Lehtinen PL,Hjalm-Eriksson M,Thellenberg-Karlsson C,etal.Toxicity in patients receiving adjuvant docetaxel+hormonal treatment after radical radiotherapy for intermediate or high-risk prostate cancer:a preplanned safety report of the SPCG-13 trial[J].Prostate Cancer Prostatic Dis,2012,15(6):303-307.

[9] Holmberg LA,Goff B,Veljovich D.Unexpected gastrointestinal toxicity from Docetaxel/Carboplatin/Erlotinib followed by maintenance Erlotinib treatment for newly diagnosed stage Ⅲ/Ⅳovarian cancer,primary peritoneal,or fallopian tube cancer[J].Gynecol Oncol,2011,121(12):426.

[10] Linder B,Feuillan P,Chrousos GP.Alternate day prednisone therapy in congenital adrenal hyperplasia:adrenal androgen suppression and normal growth[J].J Clin Endocrinol Metab,1989,69(10):191-195.