橋本甲狀腺炎的研究進(jìn)展

崔翰博，張東鈺，蘇 偉(綜述)，馮建華(審校)

(1.天津市中醫(yī)藥研究院糖尿病科，天津 300120； 2.天津紅橋西站皮膚病?？漆t(yī)院皮膚科，天津 300121；3.棗莊市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 棗莊 277000； 4.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250000)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)屬于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是因免疫損傷、異常凋亡等致正常甲狀腺功能破壞的疾病。近年來該病發(fā)病率明顯增高[1]，女性患者明顯多于男性，而以青春期發(fā)病居多[2]。本病甲狀腺功能可表現(xiàn)為正常、亢進(jìn)或減退，可能與免疫損傷、高水平促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)促進(jìn)殘余有生理功能的濾泡上皮超負(fù)荷工作[3]有關(guān)，也可能與TSH受體阻斷性抗體和TSH受體刺激性抗體的作用強(qiáng)弱有關(guān)。病程發(fā)展至甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)僅需數(shù)月時(shí)間，而進(jìn)展為甲狀腺功能減退(甲減)多經(jīng)歷數(shù)年[4]。

1 病因研究

1.1過量碘攝入 高碘可使體外培養(yǎng)的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞間黏附分子1、趨化因子配體(chemokine ligand，CXCL)2、CXCL8、CXCL14表達(dá)增加，與碘濃度和培養(yǎng)時(shí)間呈正相關(guān)，表明高碘可促進(jìn)淋巴細(xì)胞向甲狀腺濾泡上皮黏附，致使甲狀腺損傷[5]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，距沿海越近，HT患病率越高，尿碘與血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibady，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)呈明顯正相關(guān)[6]。但仍有部分HT患者尿碘水平較低，提示碘攝入僅為該病的病因之一[7]。

1.2病毒感染 通過聚合酶鏈反應(yīng)和原位雜交技術(shù)檢測(cè)HT患者細(xì)小病毒B19 DNA，陽性率分別為90.6%和71.9%，顯著高于健康對(duì)照組(43.8%對(duì)12.5%)，B19病毒蛋白衣殼陽性率同樣高于健康對(duì)照組，表明HT發(fā)病與B19病毒感染密切相關(guān)[8]。

1.3基因多態(tài)性 通過對(duì)比HT患者與健康者殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體基因型，發(fā)現(xiàn)HT患者中兩種基因型頻率高于健康對(duì)照組，一種基因型低于健康對(duì)照組；HT組攜帶6個(gè)以上抑制性基因型總頻率明顯少于對(duì)照組[9]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced tumour necrosis factor-receptor，GITR)影響著調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)和效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cells，Teff)的分化，輕度HT患者與較嚴(yán)重的HT患者GITR基因型不同，并與Treg/Teff比例有關(guān)，提示與GITR易患基因有關(guān)[10]。

1.4表達(dá)異常蛋白 HT患者甲狀腺濾泡上皮人白細(xì)胞DR抗原、CD40、CD1a[11]和CD54、B7-1[12]呈異常高表達(dá)，顯著高于健康對(duì)照組，異常表面蛋白為抗原呈遞細(xì)胞提供T細(xì)胞活化所需信號(hào)或作為甲狀腺器官特異性抗原而成為淋巴細(xì)胞殺傷所識(shí)別對(duì)象，在HT的發(fā)病中起重要作用。

2 病理機(jī)制研究

2.1T細(xì)胞亞群失衡與細(xì)胞因子異常 HT患者Thl細(xì)胞增多、Thl/Th2失衡，通過改變細(xì)胞因子水平，影響淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和趨化作用等，影響免疫過程。CCR5和CD30分別是Th1和Th2細(xì)胞的表面特異標(biāo)志，HT患者外周血CD4+CCR5+/CD4+CD30+淋巴細(xì)胞的百分比高于對(duì)照組，且二者的平均熒光強(qiáng)度與TPOAb的濃度呈正相關(guān)，可能與Th1、Th2細(xì)胞均參與HT甲狀腺組織的破壞有關(guān)，或因兩者間的平衡制約機(jī)制所致[13]。HT患者反應(yīng)Th2分泌功能的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)4水平明顯降低，而反應(yīng)Th1分泌功能的IL-8水平則顯著升高，提示Th1/Th2比例失衡，Th1功能增強(qiáng)而Th2的功能減弱[14]。蛋白激酶Cε是CD4+T細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)因子1β刺激下增殖的輔助因子，剔除蛋白激酶Cε基因可降低IL-2R鏈的轉(zhuǎn)錄，從而減少CD25表達(dá)。HT患者CD4+T細(xì)胞蛋白激酶Cε表達(dá)升高，表示對(duì)腫瘤生長(zhǎng)因子1β敏感性升高，可能是Th失衡的原因[15]。HT患者甲狀腺浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中有免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄受體2表達(dá)，使其外周血單核細(xì)胞合成IL-10減少，從而影響Th1/Th2平衡[16]。

IL-17是Th17的主要效應(yīng)因子，與慢性炎癥和自身免疫有關(guān)，在多種自身免疫性疾病中均有不同程度增加。HT患者外周血IL-17和IL-22合成增加，外周血Treg計(jì)數(shù)明顯低于非毒性甲狀腺腫患者[17]。HT患者IL-23R(+)細(xì)胞數(shù)量較Graves病和健康者顯著增加，IL-17和IL-22表達(dá)增加，血清IL-6和IL-15濃度升高，而IL-23也有升高趨勢(shì)；HT患者淋巴細(xì)胞以IL-23刺激可檢測(cè)到RORC2基因產(chǎn)物的表達(dá)，在Th17細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用[18]。

2.2淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 甲狀腺腫患者甲狀腺浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞程度與其后的HT發(fā)病概率呈正相關(guān)[19]。在趨化因子、黏附分子的協(xié)助下淋巴細(xì)胞可向甲狀腺組織中浸潤(rùn)，并通過識(shí)別自身抗原直接損傷甲狀腺組織。自身免疫性甲狀腺疾病患者甲狀腺濾泡上皮CXCL9[20]，CXCL10和CXCL11[21]表達(dá)水平升高，有利于淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。

2.3自身抗體增高 甲狀腺自身抗體水平反映甲狀腺自身免疫程度，也是破壞甲狀腺功能的重要原因。94%的TGAb陽性患者甲狀腺見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，在TPOAb為87.5%[22]。陶靜芬等[23]發(fā)現(xiàn)，HT患者TPOAb陽性率顯著高于甲狀腺微粒體抗體(thyroid microsomal antibody，TMAb)、TGAb，并認(rèn)為TPOAb的靈敏度和特異度明顯優(yōu)于TMAb和TGAb。Menconi等[24]認(rèn)為人甲狀腺球蛋白Tg.2098是主要的人T細(xì)胞抗原，通過啟動(dòng)自身免疫導(dǎo)致HT的發(fā)生。Chen等[25]認(rèn)為，TGAb的產(chǎn)生先于TPOAb，并且TPOAb隨病情發(fā)展逐漸升高，先因甲狀腺球蛋白(TG)打破B淋巴細(xì)胞自體耐受逐漸發(fā)展到TPOAb的產(chǎn)生。

2.4濾泡上皮凋亡 HT患者甲狀腺濾泡Fas、FasL、Bcl-2和Bax染色陽性率顯著高于對(duì)照組，并且凋亡細(xì)胞及Fas、FasL和Bax染色強(qiáng)陽性甲狀腺細(xì)胞多分布于浸潤(rùn)淋巴濾泡附近，而Bcl-2染色強(qiáng)陽性細(xì)胞則多分布于遠(yuǎn)離浸潤(rùn)淋巴濾泡的區(qū)域，浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中Fas、FasL、Bcl-2和Bax染色均較弱[26]。HT患者腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體、胱天蛋白酶3呈高表達(dá)[27]；HT患者甲狀腺濾泡腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體及其死亡受體DR4和DR5呈特征性分布的高表達(dá)，病理改變?cè)街?，表達(dá)越強(qiáng)，提示甲狀腺濾泡通過表達(dá)凋亡受體以細(xì)胞凋亡形式自身破壞[28]。

3 治 療

3.1維持正常甲狀腺功能 甲狀腺功能直接影響機(jī)體代謝和神經(jīng)興奮性，維持理想的甲狀腺功能可改善臨床癥狀，減輕對(duì)其他器官功能，尤其是心功能的影響[29]。甲狀腺素替代可減少甲狀腺組織增生，減輕甲狀腺腫所致壓迫癥狀[30]。

3.2減輕自身免疫 硒在合成甲狀腺素中具作用重要，甲狀腺對(duì)硒缺乏尤為敏感，部分硒蛋白不僅參與抑制細(xì)胞凋亡，還可能與抑制自身免疫有關(guān)，因此補(bǔ)充硒元素常用于緩解HT自身免疫。Nacamulli等[31]報(bào)道，硒補(bǔ)充治療12個(gè)月后TPOAb和TGAb才有明顯降低，少數(shù)病例TPOAb可轉(zhuǎn)陰。對(duì)甲狀腺自身免疫動(dòng)物模型飲食中添加亞硒酸鈉可觀察到Treg細(xì)胞數(shù)量及Foxp3 mRNA表達(dá)的恢復(fù)，同時(shí)血清TGAb滴度和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)均較模型組減輕[32]。硒代蛋氨酸治療則使IL-2、γ干擾素、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白水平降低；與左甲狀腺素聯(lián)合治療效果更明顯[33]。

維生素D通過與其受體結(jié)合激活受體依賴基因，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫中起作用。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)HT組維生素D3水平顯著低于健康對(duì)照，γ干擾素水平顯著高于健康對(duì)照；臨床以維生素D3干預(yù)后HT患兒γ干擾素表達(dá)顯著下調(diào)，IL-4的變化不明顯。γ干擾素為Th1型細(xì)胞因子，IL-4為Th2型細(xì)胞因子，反映HT患兒Th1和Th2平衡失調(diào)，并在補(bǔ)充維生素D3后得到糾正[34]。

3.3中醫(yī)治療 中醫(yī)藥治療HT具有降低炎性因子、降低自身抗體、糾正自身免疫的療效。在口服甲狀腺素片調(diào)整甲狀腺功能的基礎(chǔ)上服用理氣活血方，能顯著降低HT患者血清腫瘤壞死因子α水平，而純西藥組無此療效[35]。張敏等[36]以甲巰咪唑或左甲狀腺素鈉維持正常甲狀腺功能同時(shí)服用益氣化痰消癭中藥，具有降低TGAb、TPOAb的療效。

3.4手術(shù) 一般認(rèn)為HT不易進(jìn)行手術(shù)治療，否則易因手術(shù)損傷而引起永久性的甲減，因此手術(shù)治療僅限于壓迫癥狀明顯、不適嚴(yán)重，且保守治療效果不理想或懷疑甲狀腺癌者[37]。

4 結(jié) 論

目前對(duì)于HT病因和病理機(jī)制研究在環(huán)境、基因、免疫、凋亡等方面取得了一些進(jìn)展，但總體仍尚處于起始階段，尤其在分子生物學(xué)方面還有很大的研究空間，探索其間的作用關(guān)聯(lián)以明確其發(fā)病機(jī)制，也為生物治療的靶點(diǎn)選擇提供依據(jù)。HT同許多自身免疫疾病一樣纏綿難愈，缺乏能從根本上改善自身免疫的確切治療手段。中醫(yī)藥通過辨證論治在降低自身抗體、減輕自身免疫、維持正常甲狀腺功能等方面取得了一定臨床療效，值得臨床借鑒，但其中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

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