藥物治療心力衰竭新進(jìn)展

趙 凱 綜述，李永健 審校

(天津市南開醫(yī)院心血管內(nèi)科 300100)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病發(fā)展的最后階段，已成為世界范圍內(nèi)主要公共衛(wèi)生問題。隨著人口老齡化和對急性心肌梗死、高脂血癥、高血壓病二級預(yù)防水平的提高，HF的發(fā)病率和醫(yī)療耗資日益增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐洲47個國家近10億人口中，HF患者約占5%，美國總?cè)丝诘?.3%亦受到了HF的影響[1]。我國HF患者已達(dá)400萬，用于HF診斷和治療的醫(yī)療衛(wèi)生支出高于其他疾病。治療HF是對心臟疾病干預(yù)治療的最后機(jī)會，以往HF的治療重點(diǎn)是強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，目前HF的常規(guī)治療是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、利尿劑。為了更有效地治療HF，提高患者的生存率，人們在不斷探索新型藥物。本文就近幾年國內(nèi)外最新用于治療HF的藥物予以綜述，以期指導(dǎo)臨床治療。

1 血管加壓素受體拮抗劑

精氨酸加壓素(AVP)的過量分泌導(dǎo)致血管收縮，加重了HF時的液體潴留。托伐普坦是一種非肽類AVP 2受體拮抗劑，可以阻斷腎小管細(xì)胞的V1a、V2受體，具有排水不排鈉的特點(diǎn)，可改善腎功能，減少袢利尿劑的用量，特別適用于HF合并低鈉血癥的患者。HF患者血中AVP水平隨病情嚴(yán)重程度而增加，Vaduganathan等[2]研究表明短期應(yīng)用托伐普坦可改善HF患者血流動力學(xué)效應(yīng)和低鈉血癥。EVEREST研究是一項(xiàng)評價(jià)托伐普坦治療HF住院患者長期效應(yīng)的前瞻性、多中心、雙盲、安慰劑對照研究[3]，共入選了4 133例急性失代償性HF患者，觀察口服托伐普坦的臨床療效和對死亡率的影響。結(jié)果表明容量負(fù)荷過重的HF患者服用托伐普坦后出現(xiàn)體質(zhì)量下降、呼吸困難和水腫減輕，長期治療未見病死率降低，心血管死亡及住院的復(fù)合終點(diǎn)無顯著性差異，提示不必采用托伐普坦進(jìn)行長期治療。因此托伐普坦作為僅促水排泄的藥物，與促水鈉排泄的藥物聯(lián)合應(yīng)用更為適合。

2 竇房結(jié)抑制劑

伊伐布雷定是第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，通過抑制竇房結(jié)舒張期去極化的作用，從而達(dá)到減低心率的作用；同時它對心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮或心室復(fù)極化都沒有影響。SHIFT試驗(yàn)旨在觀察伊伐布雷定對因心力衰竭加重而再次住院的影響[4]。該研究的患者在使用β受體阻滯劑之后加用伊伐布雷定，能夠進(jìn)一步改善心力衰竭患者的預(yù)后，降低病死率、提高患者的生活質(zhì)量，同時明顯減少醫(yī)療花費(fèi)。最新SHIFT心臟重構(gòu)亞組分析顯示，伊伐布雷定能夠逆轉(zhuǎn)左室收縮功能不全的HF患者的心臟重構(gòu)。SHIFT生活質(zhì)量亞組顯示，伊伐布雷定組患者堪薩斯州心肌病生活質(zhì)量評分和NYHA分級顯著改善，心血管死亡及再住院率顯著降低[5]。這兩項(xiàng)新的研究提示伊伐布雷定長期應(yīng)用可以使HF患者心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)和生活質(zhì)量提高?；诖耍?012歐洲ESC心力衰竭指南明確指出伊伐布雷定可顯著提高HF患者生活質(zhì)量[6]，降低HF再住院率，亦可替代不能耐受β受體阻滯劑的患者。

3 新型肽類激素

松弛素是人類松弛肽-2的重組體，具有多種生物活性，可舒張血管、改善器官血流，保護(hù)臟器免受急性損傷。RELAX-AHF研究共入選了1 161例急性HF患者[7]，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用松弛素。結(jié)果顯示與接受安慰劑治療的患者相比，松弛素治療的患者HF癥狀顯著改善；住院期間HF癥狀惡化事件減少45%，監(jiān)護(hù)室住院時間減少近半天，總住院時間減少近1 d；6個月全因死亡降低37%，心血管相關(guān)死亡顯著降低，但未降低HF患者的再入院率。該研究提示松弛素可改善急性HF患者癥狀，值得進(jìn)一步臨床研究。

4 新型正性肌力藥物

Omecamtiv mecarbil是一種小分子的心臟肌球蛋白直接激活劑，使肌動蛋白和肌球蛋白之間的弱結(jié)合變成強(qiáng)結(jié)合，心肌收縮射血時間延長，對心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度無影響。最近公布的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、交叉設(shè)計(jì)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在45例穩(wěn)定性HF和左室收縮功能不全的患者中，Omecamtiv mecarbil呈劑量依賴性地提高了左室射血時間和每搏輸出量，同時伴有心率的輕度下降，且具有良好的安全性[8]。這些研究結(jié)果說明與傳統(tǒng)的正性肌力藥物相比，有效劑量的Omecamtiv mecarbil在不影響收縮壓和心率、不增加心肌耗氧量、不誘發(fā)致命性心律失常的同時，還可明顯改善心肌細(xì)胞的舒張功能。這些特點(diǎn)無疑將使Omecamtiv mecarbil成為一種臨床應(yīng)用前景廣闊的抗HF藥物。

5 新型利尿劑

腺苷受體拮抗劑作為一種新型利尿劑正逐漸嶄露頭角。腺苷是影響腎功能的重要因素，抑制腺苷能夠延緩腎功能惡化，代表藥物是腺苷α1受體拮抗劑KW3902。CKI201研究檢測了該藥對急性失代償性HF伴有水腫和腎功能受損患者的利尿效果，結(jié)果表明：6 h尿量呈劑量依賴性增多(60 mg組除外)，血肌酐水平下降，但未達(dá)到顯著性差異。CKI202研究評價(jià)了藥物對利尿劑抵抗的患者的療效，顯示該藥仍然有效[9]。Kiesman等[10]研究結(jié)果顯示KW3902可明顯減輕HF患者的水腫，保護(hù)腎功能。

6 醛固酮受體拮抗劑

依普利酮是選擇性醛固酮受體拮抗藥，它只作用于鹽皮質(zhì)激素受體，而不作用于雄激素和孕酮受體，因此其性激素樣不良反應(yīng)較螺內(nèi)酯輕。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)依普利酮改善內(nèi)皮功能，減少膠原堆積和抑制重構(gòu)，對靶器官有明顯保護(hù)作用[11]。EMPHASIS研究中依普利酮對慢性HF患者的有益證據(jù)擴(kuò)大了其適應(yīng)證，即對所有已使用ACEI、β受體阻滯劑治療后仍持續(xù)有癥狀且左心室射血分?jǐn)?shù)小于或等于35%的患者均推薦使用，以降低因HF和過早死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。依普利酮在輕度HF患者住院和存活的研究(EMPHASIS-HF)亞組分析顯示，平均隨訪21個月后，與安慰劑相比，依普利酮治療組新發(fā)心房顫動或心房撲動的發(fā)病率顯著降低，提示HF時依普利酮可能通過影響心房纖維化和心房重構(gòu)，從而減少增加發(fā)生房撲或房顫的風(fēng)險(xiǎn)[13]。另有一項(xiàng)包括了6 632例心梗后HF患者的研究，患者被隨機(jī)分配接受依普利酮或安慰劑治療，平均隨訪16個月，結(jié)果顯示依普利酮可改善急性心梗后HF患者生存率，并且費(fèi)效關(guān)系佳[14]。因此對于心梗后HF患者的治療，依普利酮是可以增加ACEI和β受體阻滯劑益處的藥物?；诖?，2012歐洲ESC心衰指南中明確指出[6]：對于慢性收縮性HF患者，醛固酮受體拮抗藥適用于(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級患者。

7 腎素抑制劑

阿利吉侖(aliskiren)是第二代非肽類腎素-血管緊張素受體抑制劑，能在第一環(huán)節(jié)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，降低腎素活性，減少血管緊張素(Ang)Ⅱ和醛固酮的生成，起到降低血壓和治療心血管疾病的作用。在所有的RAAS 阻滯劑中，阿利吉侖是惟一能夠降低血漿腎素活性的藥物。ALOFT研究入選302例HF患者[15]，在使用ACEI、β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，治療組加用阿利吉侖150 mg/d，隨訪12周。結(jié)果顯示阿利吉侖患者BNP、醛固酮水平較對照組顯著降低，但兩組間射血分?jǐn)?shù)變化無顯著差異。最新ASTRONAUT研究入選了1 639例HF患者[16]，隨機(jī)分配接受阿利吉侖或安慰劑治療，平均隨訪12個月，結(jié)果顯示阿利吉侖可降低致死或非致死性心梗的發(fā)生率，但并不降低全因病死率和再入院率。因此2012歐洲ESC心力衰竭指南并未推薦使用阿利吉侖治療HF，目前阿利吉侖的適應(yīng)證仍然只是原發(fā)性高血壓，不包括HF。

8 肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2a(SERCA2a)激動劑

Mydicar是一種腺相關(guān)病毒載體介導(dǎo)的SERCA2a激動劑，它通過上調(diào)SERCA2a活性，增加肌漿網(wǎng)在舒張期對鈣的攝取，使心肌更好地松弛，收縮期有更多的鈣離子釋放，達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力的效果。CUPID研究[17]包括39例頑固性HF患者，隨機(jī)接受冠脈內(nèi)輸注Mydicar或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，6個月后高劑量Mydicar治療組，NYHA分級、Minnesota心衰生活質(zhì)量評分、6 min步行試驗(yàn)、峰最大耗氧量、N末端前腦鈉肽(NT-proBNP)均得到顯著改善。到12個月時，心血管事件相關(guān)住院率和平均住院時間均明顯下降，且安全性良好。

9 鈣增敏劑

鈣離子增敏劑是一類新的具有正性肌力作用的抗HF藥物，左西孟旦是其中代表藥物，該藥通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性來增加心肌細(xì)胞的收縮力。其機(jī)制主要為：(1)增加心肌收縮系統(tǒng)對Ca2+的敏感性，主要作用分子是肌鈣蛋白C(TnC)；(2)直接增強(qiáng)肌球蛋白和肌動蛋白之間的相互作用；(3)穩(wěn)定Ca2+TnC構(gòu)象；(4)部分的磷酸二酯酶抑制作用[18]。與其他非洋地黃類正性肌力藥物相比，左西孟旦的優(yōu)點(diǎn)是不增加心肌耗氧量、無致心律失常作用、無耐受性。2008歐洲ESC心力衰竭更新指南、2009美國AHA指南均將左西孟旦列為治療急性HF的推薦藥物。

10 利鈉肽

重組人腦利鈉肽有利鈉、利尿和擴(kuò)血管作用，增加心排出量而不增加心率和耗氧量，可明顯改善血流動力學(xué)。奈西利肽是美國FDA批準(zhǔn)的重組人腦利鈉肽。FUSION-Ⅱ研究初步表明奈西利肽能改善慢性失代償性HF患者的癥狀和血流動力學(xué)狀態(tài)。FUSION-Ⅱ研究在920例慢性失代償性HF患者中院外隨機(jī)雙盲應(yīng)用每周1～2次奈西利肽的序貫療法或安慰劑共12周，追蹤觀察24周，結(jié)果顯示病死率或住院率在兩組間無顯著性差異，提示奈西利肽的序貫療法不適合慢性HF的患者，目前僅用于急性失代償性HF[19]。新活素是我國自主研發(fā)的重組人腦利鈉肽，為國家一類新藥。從目前已經(jīng)完成的臨床研究結(jié)果來看，新活素用于治療急性HF和慢性HF急性發(fā)作的患者，具有改善呼吸困難、利尿等作用；同時還可以改善射血分?jǐn)?shù)，降低NT-proBNP[20]。

此外，他汀、促紅細(xì)胞生成素、內(nèi)皮素受體拮抗劑、腎上腺髓質(zhì)素、甲狀腺激素、炎性細(xì)胞因子拮抗劑、山楂提取物等均被用來治療HF。但由于這些藥物試驗(yàn)樣本量小、未被證實(shí)對HF患者獲益，因此國內(nèi)外指南并未推薦使用這些藥物治療HF。對于HF患者，如何正確的選擇治療藥物，改善其生活質(zhì)量，延長生存期，是治療的關(guān)鍵。隨著新藥的研發(fā)及部分試驗(yàn)結(jié)果的相繼公布，治療HF的證據(jù)越來越多，可供選擇的治療措施亦不斷增加，今后加強(qiáng)對HF的預(yù)防和教育必將成為主旋律。

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