鐵過載與糖尿病及其神經(jīng)并發(fā)癥的研究進(jìn)展

張 琳 綜述，李 競，趙 湜 審校

(1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 448000;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430060；3.湖北省武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430014)

鐵是人體中最豐富的過渡金屬，它既是許多含鐵蛋白發(fā)生重要生化反應(yīng)的必需元素，又能作為生物氧化損傷的催化劑，通過Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生大量高細(xì)胞毒性的羥自由基造成組織器官損傷。近年來大量研究提示鐵在2型糖尿病(T2DM)發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，兩者之間是相互影響的，鐵代謝影響了糖代謝，而長期高血糖又損傷鐵代謝通路，在相互關(guān)系中，氧化應(yīng)激和炎癥因子可能起到樞紐作用[1]。本文就鐵過載與糖尿病及其神經(jīng)并發(fā)癥的相關(guān)性作一綜述。

1 鐵過載概述

鐵過載是指鐵在體內(nèi)過度沉積，導(dǎo)致重要器官的損害和功能障礙，尤其是心臟、肝臟、胰腺、垂體和關(guān)節(jié)。這是由于當(dāng)鐵供給超過鐵需求時(shí)，機(jī)體內(nèi)缺乏清除過多鐵的機(jī)制，從而導(dǎo)致體內(nèi)總鐵量增高，造成組織損傷，引起毒性表現(xiàn)。

生理情況下，成人每天從食物中攝取1～2 mg鐵。當(dāng)飲食中鐵被十二指腸和空腸上端黏膜吸收入血后，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，運(yùn)輸?shù)饺砀骷?xì)胞加以利用。機(jī)體鐵儲(chǔ)存量的調(diào)節(jié)主要靠小腸吸收和機(jī)體鐵需要之間的平衡[2]。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí)，增加了小腸對(duì)鐵的吸收；鐵負(fù)荷過多時(shí)，這種調(diào)節(jié)機(jī)制卻并不完善,因此易導(dǎo)致鐵負(fù)荷水平過高,進(jìn)而促發(fā)肝臟、心血管、糖尿病等疾病。血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)能反映體內(nèi)鐵存儲(chǔ)量及機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)，是判定體內(nèi)鐵缺乏及鐵負(fù)荷過大的有效指標(biāo)，通常認(rèn)為SF>300 μg/L，轉(zhuǎn)SF飽和度大于45%，即可診斷為鐵超負(fù)荷。據(jù)估計(jì)，目前全世界約有幾百萬人患有鐵超負(fù)荷癥[3]。

2 鐵過載與糖尿病

2.1鐵過載與糖尿病相關(guān)的臨床及流行病學(xué)證據(jù) 越來越多的流行病學(xué)研究表明：不論是1型糖尿病、T2DM還是妊娠糖尿病,都有部分患者普遍存在鐵代謝指標(biāo)異常，表現(xiàn)為血清鐵、SF、轉(zhuǎn)SF飽和度顯著高于普通人群。Ren等[4]在對(duì)T2DM家系研究中發(fā)現(xiàn)，SF水平由高至低依次為：T2DM患者、葡萄糖耐量降低者、糖耐量正常伴一級(jí)親屬家族史者、健康對(duì)照者，說明鐵在糖尿病發(fā)病進(jìn)程中有相當(dāng)重要的地位。雷海燕等[5]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者SF水平顯著高于健康者，且T2DM 患者SF水平與空腹血糖、低密度脂蛋白水平及胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，與餐后胰島素、C肽水平以及胰島素分泌指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。張惠英等[6]研究發(fā)現(xiàn)與健康人相比，單純糖尿病組和并發(fā)癥組SF含量較高，可溶性轉(zhuǎn)SF受體(sTfR)含量較低。Rajpathak等[7]也發(fā)現(xiàn)sTfR水平升高與患有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，未來可以檢測sTfR水平，并且通過干預(yù)sTfR水平降低體內(nèi)鐵儲(chǔ)存，減少糖尿病的發(fā)病率。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)放血治療可引起糖化血紅蛋白(HbA1c)水平下降，胰島素分泌及胰島素敏感性得到改善[8]。經(jīng)常獻(xiàn)血者的鐵負(fù)荷下降已被證實(shí)能改善餐后高胰島素血癥，增加胰島素的敏感性，是避免發(fā)生糖尿病的一個(gè)保護(hù)因素。而在糖尿病大鼠模型中，無論飲食中有沒有加入過量的鐵，都可以引起鐵代謝異常，鐵調(diào)素與轉(zhuǎn)SF-1表達(dá)[9]。Jiang等[10]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中鐵調(diào)素水平較高，這可能是由于血清SF和IL-6升高所致，其中鐵調(diào)素可能通過減少鐵的吸收，從而在T2DM中發(fā)揮重要作用。

de Oliveira Otto等[11]的研究亦證明了攝取來自紅肉中的血紅素鐵，而非來源于其他，增加了患者代謝綜合征、T2DM、冠心病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回歸分析表明，隨著SF水平的升高，糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度逐步增大，提示體內(nèi)鐵含量過高是T2DM的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。查英等[13]對(duì)1 591名老年T2DM和糖耐量受損(IGT)患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者體內(nèi)鐵超負(fù)荷；隨著SF的升高，胰島素抵抗逐漸增加，而胰島β細(xì)胞功能呈下降趨勢(shì)。

2.2鐵與胰島β細(xì)胞 早期就有研究發(fā)現(xiàn)，鐵過載的非糖尿病及糖尿病患者胰島細(xì)胞內(nèi)鐵沉積增多，并選擇性儲(chǔ)存在胰島β細(xì)胞內(nèi)，引起β細(xì)胞凋亡。1994年MacDonald等[14]在用20 mmol/L的葡萄糖溶液處理小鼠胰島細(xì)胞時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞內(nèi)存在大量的脫鐵SF，鐵離子選擇性滯留在β細(xì)胞并引起糖尿病。在我國，馮婷等[15]在正常離體大鼠胰島細(xì)胞體外灌注實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰島細(xì)胞經(jīng)過一定濃度(0.05 mmol/L、0.1 mmol/L)氮基三醋酸鐵(FeNTA)的培養(yǎng)液孵育5 h后，試用含16.7 mmol/L葡萄糖的刺激液灌注，胰島素分泌相與單純的高糖刺激對(duì)照組完全不同，與對(duì)照組相比，F(xiàn)eNTA組一相胰島素分泌峰值幾乎完全消失。研究表明，一定濃度的鐵負(fù)荷可能通過損害胰島素一相分泌而導(dǎo)致糖代謝的異常。Cooksey等[16]對(duì)糖尿病肥胖大鼠模型限制了飲食鐵或口服鐵螯合劑治療后，顯著增加胰島素敏感性和β細(xì)胞功能，使大鼠保持正常糖耐量，效果持久而可逆。

2.3鐵與胰島素抵抗 胰島素抵抗在T2DM的發(fā)生和發(fā)展中扮演舉足輕重的角色。鐵過載可能正是通過胰島素抵抗途徑來參與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展的。在伊朗德黑蘭的一個(gè)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[17]，糖尿病患者有較高的胰島素抵抗、HbA1c和血清SF，其中血清SF與胰島素抵抗、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)均呈正相關(guān),揭示了T2DM患者體內(nèi)鐵儲(chǔ)存，炎癥和胰島素抵抗之間的相關(guān)性[1]。Andrews等[18]在體外培養(yǎng)肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞時(shí)，加入20、40 μmol/L鐵劑，并用20 mmol/L葡萄糖后加以誘導(dǎo)，鐵過載的肝細(xì)胞增加了NF-κB，IL-6和TNF-α mRNA的表達(dá)，降低Mfn-2 mRNA表達(dá)；鐵過載的脂肪細(xì)胞細(xì)胞增加NF-κB的mRNA表達(dá)，并降低Mfn-2的表達(dá)。其中IL-6和TNF-α是脂肪組織分泌的促炎癥細(xì)胞因子，可以導(dǎo)致胰島素抵抗，肝臟中IL-6和TNF-α通過抑制磷酸化或人胰島素受體底物1(IRS1)的泛素化誘導(dǎo)胰島素抵抗。由此可見，在胰島素抵抗的發(fā)展過程中，鐵是T2DM的危險(xiǎn)因素。Frederic等[19]研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)SF水平和轉(zhuǎn)SF飽和度與糖代謝異常呈正相關(guān)，支持了鐵代謝有可能引起胰島素抵抗和T2DM發(fā)生的假設(shè)。Pollak等[20]研究發(fā)現(xiàn)，具有神經(jīng)保護(hù)功能的鐵螯合化合物M30能降低肝SF水平，增加肝臟胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1水平，能改善T2DM小鼠的糖耐量。

2.4鐵代謝、糖代謝與氧化應(yīng)激 以上這些研究提示體內(nèi)鐵過載可能對(duì)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起到了推動(dòng)作用。其機(jī)制目前主要認(rèn)為是鐵過載引起的體內(nèi)氧化應(yīng)激所致。氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)[21]。體內(nèi)大量的鐵離子，作為生物氧化應(yīng)激損傷的催化劑，主要通過Fenton反應(yīng)(Fe2++H2O2→Fe3++OH·+OH-)產(chǎn)生具有高活性，高細(xì)胞毒性羥自由基OH·，從而引起胰島β細(xì)胞損傷,誘發(fā)胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥。過量活性氧自由基可以使脂質(zhì)過氧化，膜流動(dòng)性大幅度降低，嚴(yán)重影響到細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)各種帶膜細(xì)胞器或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)(如線粒體、溶酶體等)的物質(zhì)交換功能[22]，最終導(dǎo)致細(xì)胞破裂，引起蛋白質(zhì)失活、交聯(lián)和變性；對(duì)糖類的損傷導(dǎo)致主要由糖蛋白構(gòu)成的細(xì)胞膜上各種受體功能的改變，影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。氧自由基其對(duì)細(xì)胞的損傷主要是對(duì)溶酶體、線粒體兩種細(xì)胞器產(chǎn)生破壞。肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞和胰島β細(xì)胞富含線粒體,因此容易受到氧化應(yīng)激的損傷。

在正常的生理情況下，轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)足以結(jié)合血清中存在的大部分游離鐵離子，只有小部分血清鐵是以非轉(zhuǎn)SF結(jié)合鐵形式存在，從而保證沒有足夠游離鐵來催化氧化應(yīng)激的發(fā)生。而糖尿病患者體內(nèi)鐵代謝平衡被破壞，使循環(huán)SF和TF中鐵結(jié)合位點(diǎn)利用率顯著降低，導(dǎo)致血漿中游離鐵大量增加而致氧化應(yīng)激發(fā)生[23]。

3 鐵過載與糖尿病神經(jīng)病變

鐵促進(jìn)氧化應(yīng)激是神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要病理機(jī)制，鐵主要通過芬頓化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基等高活性自由基，這些高活性自由基使線粒體電子傳遞系統(tǒng)受損，胞內(nèi)鈣平衡紊亂，蛋白酶作用加強(qiáng)，膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡及多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[24]。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞在含低濃度鐵培養(yǎng)基(5 μmol/L)中可以正常生長，而在含高濃度鐵的培養(yǎng)基(≥10 μmol/L)中，7 d以后就出現(xiàn)大量死亡，這些細(xì)胞死亡的原因是由于鐵濃度的增高誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)所致。隨著鐵濃度增加，神經(jīng)元死亡率增加，丙二醛的含量增加，這些結(jié)果說明，高濃度鐵培養(yǎng)的神經(jīng)元死亡可能是由于鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)所致，鐵過載可能加速了神經(jīng)元的衰老和死亡。

氧自由基的活性升高，已證明與糖尿病及血管并發(fā)癥的病因有關(guān)[25]。最近的研究表明，神經(jīng)內(nèi)膜灌注受損是實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)纖維功能障礙的主要原因。自由基清除劑治療，防止了對(duì)糖尿病大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常的發(fā)展。在體外實(shí)驗(yàn)表明，由過渡金屬離子催化的葡萄糖自氧化反應(yīng)是糖尿病自由基的潛在來源。早在1995年Cameron等發(fā)現(xiàn)去鐵胺可以恢復(fù)糖尿病大鼠運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，坐骨神經(jīng)血流灌注及神經(jīng)滋養(yǎng)血管的內(nèi)皮依賴性舒張功能。在大鼠誘導(dǎo)糖尿病后2個(gè)月，其坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度減少了20%，而有90%在去鐵胺治療2周后恢復(fù)正常。大鼠坐骨神經(jīng)的神經(jīng)營養(yǎng)內(nèi)膜血流量患糖尿病后減少45%，但可被去鐵胺完全矯正。相比之下，去鐵胺對(duì)非糖尿病大鼠血流傳導(dǎo)速度則沒有影響。因此，由過渡金屬代謝紊亂催化的葡萄糖自氧化反應(yīng)所產(chǎn)生的活性氧自由基是糖尿病早期神經(jīng)血管病變的主要原因。2001年Cameron等[26]又繼續(xù)深化了這個(gè)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠在8周后，坐骨神經(jīng)血流量和傳導(dǎo)速度分別減少了48.3%和19.9%。靜脈注射了2周羥乙基淀粉去鐵胺后，可以糾正這些現(xiàn)象。若只注射淀粉是無效的，在注射去鐵胺第一天神經(jīng)血流量迅速增加，第9天時(shí)達(dá)到正常血流速度，到第27天時(shí)又下降至糖尿病神經(jīng)血流量水平。相比之下，神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變則較慢，到第6天時(shí)達(dá)到正常傳導(dǎo)速度，27 d時(shí)又下降至糖尿病水平。這說明鐵的催化反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)血管病變中發(fā)揮了重要作用。在人體體內(nèi)試驗(yàn)中，亦獲得如此效果。但是糖尿病神經(jīng)病變、鐵代謝水平、氧化應(yīng)激三者是否相關(guān)尚無明確證據(jù)，目前關(guān)于這方面研究較少。

綜上所述，鐵過載與糖尿病及其神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展都有著十分密切的關(guān)系。但確切的機(jī)制尚未明確闡明，有待進(jìn)一步研究和探討。

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