大承氣湯防治腸屏障功能障礙的研究進(jìn)展＊

付少麗 綜述，朱京慈 審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)護(hù)理學(xué)院，重慶 400038）

腸屏障功能障礙（intestine barrier functional disturbance，IBFD）是由創(chuàng)傷、手術(shù)、放化療、嚴(yán)重感染等應(yīng)激狀態(tài)或長期腸外營養(yǎng)等原因引起的腸黏膜受損、萎縮，腸黏膜通透性增加，腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)菌和（或）內(nèi)毒素易位，并可誘發(fā)和（或）加重全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），對疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有重要影響［1］。故早期防治和改善IBFD具有重要意義。近年來，動物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)大承氣湯對腸黏膜屏障具有較好的保護(hù)作用，降低腸黏膜通透性，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡和免疫功能，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而起到預(yù)防和治療IBFD的作用?，F(xiàn)將大承氣湯防治IBFD的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 大承氣湯的藥理作用

1.1 大承氣湯藥理作用 “大承氣湯”原出自東漢張仲景所著《傷寒論》中，是針對陽明腑有形實(shí)熱所形成的燥結(jié)而設(shè)的寒下峻劑，其方劑組成為：大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝。四味合用，有通順腑氣、推陳致新之功［2］。本方傳統(tǒng)用于陽明腑實(shí)證所致的大便秘結(jié)、熱結(jié)旁流、下利清水、高熱神昏等癥的治療；現(xiàn)用于急性胰腺炎、感染性休克、腹部手術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后腹脹及嚴(yán)重創(chuàng)傷呼吸窘迫綜合征等的治療［3］。

為進(jìn)一步開發(fā)及合理應(yīng)用大承氣湯這一經(jīng)典方劑，有學(xué)者對其藥理作用進(jìn)行了探討。近年研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯有增強(qiáng)胃腸道平滑肌蠕動及推進(jìn)運(yùn)動功能，增加腸容積和腸袢血流量，降低血管通透性，減輕組織水腫，修復(fù)腸黏膜屏障；促進(jìn)壞死組織吸收，抗感染，抑制菌群移位，能夠有效地降低急性腹腔炎癥致SIRS／MODS患者外周血的腫瘤壞死因子（TNF）、IL－6、氧自由基、NO的水平而發(fā)揮腸道保護(hù)作用［4－6］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯具有顯著的抗菌、抗炎、解熱、抗氧化等作用，能提高機(jī)體免疫力，抑制內(nèi)毒素產(chǎn)生致炎因子，且對腦、肺、肝、胰臟等重要臟器具有明顯的保護(hù)作用，還可及時清除消化道內(nèi)有機(jī)磷［7－14］。

1.2 大承氣湯防治IBFD理論依據(jù) 通里攻下法為中醫(yī)學(xué)八大治則之一，常用于疏通腸腑，增強(qiáng)腸蠕動，恢復(fù)腸功能等。大承氣湯為中醫(yī)通里攻下法中寒下法的代表方劑，它不僅能夠改善胃腸道缺血，減少內(nèi)毒素的吸收，還具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能。IBFD損傷是陽明腑實(shí)證發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)，是通里攻下法治療的靶點(diǎn)，保護(hù)腸道屏障功能，可阻止或有效減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生和細(xì)菌移位，從不同水平阻斷炎性因子的連鎖反應(yīng)［15］。

2 大承氣湯防治IBFD的動物實(shí)驗(yàn)研究

2.1 保護(hù)腸道機(jī)械屏障 大承氣湯通過維持腸黏膜組織完整性、降低過高腸黏膜通透性、促進(jìn)腸蠕動和增加腸黏膜血流量來實(shí)現(xiàn)對腸黏膜機(jī)械屏障的保護(hù)。劉勇等［16］研究了大承氣湯對大面積燒傷大鼠早期腸道組織結(jié)構(gòu)和蠕動功能的影響，發(fā)現(xiàn)傷后24h，大承氣湯組腸道酚紅的推進(jìn)距離明顯長于對照組；傷后72h，大承氣湯組病理改變較傷后24h明顯減輕，腸黏膜形態(tài)近似正常，腸道黏膜基本愈合，而對照組改善不明顯。高悅等［17］觀察了大承氣湯對急性腸缺血再灌注損傷大鼠的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大承氣湯干預(yù)組與模型組比較，在腸缺血再灌注1、2h后，大鼠腸黏膜血流量明顯增多，全血中性粒細(xì)胞數(shù)量降低，血漿炎性介質(zhì)TNF和IL－6水平也顯著降低。上述研究表明，大承氣湯能夠改善腸道運(yùn)動功能，保護(hù)腸黏膜上皮完整；增加腸黏膜血流量，改善腸道微循環(huán)，促進(jìn)腸黏膜損傷后修復(fù)，降低腸道內(nèi)毒素的吸收，繼而防止全身炎性反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 保護(hù)腸道免疫屏障 腸道黏膜免疫防御系統(tǒng)是抑制性免疫而非激活性免疫，由分泌性免疫球蛋白（SIgA）和腸相關(guān)淋巴組織等構(gòu)成。蘇征等［18］觀察大承氣湯顆粒藥物血清對小鼠腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intestinal intraepithelial lymphocytes，IELs）產(chǎn)生IL－2和IL－6的作用，發(fā)現(xiàn)IELs產(chǎn)生了IL－2和IL－6，大承氣湯顆粒藥物使血清IELs生成IL－2和IL－6的量顯著高于對照組，且生成的IL－2高于IL－6的100余倍，提示大承氣湯具有增強(qiáng)小鼠IELs產(chǎn)生IL－2及少量IL－6的作用，以維護(hù)腸道免疫屏障。呂冠華等［19］觀察了大承氣湯對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠小腸黏膜SIgA及CD3、γδT細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)SAP模型組與假手術(shù)組比較，SIgA水平降低，CD3、γδT細(xì)胞百分率降低；大承氣湯治療組與對照組比較，SIgA水平有所增加，CD3、γδT細(xì)胞百分率明顯上升，表明大承氣湯通過影響腸黏膜SIgA的分泌和CD3、γδT細(xì)胞的表達(dá)，對SAP大鼠腸黏膜免疫屏障功能具有一定的保護(hù)作用。上述研究結(jié)果表明，大承氣湯對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用是防治IBFD的重要機(jī)理之一。

2.3 保護(hù)腸道生物屏障 腸道生物屏障可通過生物拮抗及免疫機(jī)能構(gòu)成生物防線，抵御入侵的微生物。陳海龍等［20］以腹腔注射無菌酵母多糖A制備大鼠MODS模型，探討MODS大鼠腸道細(xì)菌的變化及其與腸源性內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌易位的關(guān)系及大承氣湯對其的影響，發(fā)現(xiàn)MODS大鼠腸道菌群出現(xiàn)明顯變化，發(fā)生腸源性內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌易位，大承氣湯組周圍靜脈和門靜脈血中的內(nèi)毒素水平以及腸腔內(nèi)毒素水平低于對照組，腸球菌、腸桿菌的數(shù)量明顯減少，而雙歧桿菌和乳酸菌下降的程度較對照組慢；對照組細(xì)菌易位陽性率是83.33%，大承氣湯組腸道細(xì)菌易位的發(fā)生率明顯減少，為33.31%。以上結(jié)果提示大承氣湯可以通過增加有益菌的定植力，促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡，從而保護(hù)腸道生物屏障，防治細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥。

3 大承氣湯防治IBFD的臨床應(yīng)用研究

3.1 從腸道自身反映大承氣湯防治IBFD 有學(xué)者通過研究大承氣湯對腸黏膜機(jī)械屏障、免疫屏障及生物屏障的修復(fù)作用，進(jìn)而證明大承氣湯對IBFD具有防治作用。腸黏膜通透性增高，是機(jī)體遭受創(chuàng)傷后腸道屏障功能衰退的重要表現(xiàn)。張銳等［21］通過觀察加味大承氣湯灌腸對 MODS患者腸道黏膜屏障功能障礙的治療，發(fā)現(xiàn)大承氣湯能夠降低患者尿中尿乳果糖／甘露醇比值（M／L），血液D－乳酸含量也明顯降低，說明大承氣湯治療MODS患者可降低患者的腸道黏膜通透性，防治腸黏膜屏障功能的破壞。余丹鳳等［22］通過觀察大承氣湯對行機(jī)械通氣嚴(yán)重膿毒癥患者炎性反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后炎癥相關(guān)性指標(biāo)炎性介質(zhì)TNF、IL－2、IL－6和急性時相蛋白C反應(yīng)蛋白和酸性糖蛋白各值較對照組下降明顯；觀察組免疫相關(guān)性指標(biāo)淋巴細(xì)胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋與對照組同期比較均有差異，提前恢復(fù)到正常值；表明大承氣湯用于膿毒癥的治療能減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、抑制炎性反應(yīng)并具有免疫調(diào)節(jié)功能。楊潤華等［23］研究不同時機(jī)應(yīng)用大承氣湯對危重癥患者腸道復(fù)蘇的影響，甲組給予常規(guī)腸道復(fù)蘇，乙組于腸道復(fù)蘇前應(yīng)用大承氣湯，丙組于腸道復(fù)蘇后應(yīng)用大承氣湯。結(jié)果顯示，乙組腸功能障礙評分低于甲、丙組，完全腸內(nèi)營養(yǎng)率高于甲、丙組；腸道細(xì)菌全身感染率、腹腔器官感染率低于甲、丙組。提示大承氣湯能促進(jìn)腸道復(fù)蘇，減輕腸黏膜屏障的破壞，抑制腸道細(xì)菌異位，有效改善IBFD。

3.2 從全身狀態(tài)反映大承氣湯防治IBFD 大承氣湯可降低患者血清內(nèi)毒素水平，抑制過度炎性反應(yīng)，保護(hù)腸屏障及相應(yīng)的靶器官，起到對IBFD的防治作用。Chen等［24］觀察大承氣湯對重癥急性胰腺炎患者腸黏膜通透性的影響，發(fā)現(xiàn)對照組和大承氣湯組MODS發(fā)生率分別為75%和40%，胰源性感染率分別為20%和10%；患者血清血內(nèi)毒素、C－反應(yīng)蛋白、IL－6和TNF－α治療組下降幅度均顯著高于對照組。向世倫等［25］觀察了中藥復(fù)方大承氣湯對全胃切除后消化道重建患者預(yù)后恢復(fù)的影響。結(jié)果顯示，對照組與復(fù)方大承氣湯組手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為14%和2%，病死率為3%和0；復(fù)方大承氣湯組體質(zhì)量變化較對照組增加0.9kg，總蛋白水平也是對照組的1.23倍，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)方大承氣湯組患者進(jìn)食量和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)均高于對照組，且進(jìn)食次數(shù)和GSRS評分較對照組下降。

綜上所述，大承氣湯通過各種不同的作用機(jī)制，對腸黏膜的機(jī)械屏障、免疫屏障以及生物屏障有很好的保護(hù)作用，隨著對其研究范圍的進(jìn)一步深入和擴(kuò)大，運(yùn)用其保護(hù)腸黏膜屏障功能從而防治腸屏障功能障礙的前景將會非常廣闊。但由于大承氣湯攻下之力頗峻，為“峻下劑”，重癥創(chuàng)傷患者在傷后普遍存在腸黏膜應(yīng)激性損傷，臨床應(yīng)用本方稍有不慎，容易導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)瀉下不止甚致陰血虧虛的情況，一定程度上制約了大承氣湯在創(chuàng)傷領(lǐng)域中的普遍應(yīng)用。因此，如何科學(xué)的運(yùn)用大承氣湯以提高療效及安全性，更好的發(fā)揮其防治創(chuàng)傷后腸屏障功能障礙的作用值得進(jìn)一步探討。

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