2013年版日本生物制劑治療銀屑病指南

肖玉娟 梁燕華*

（廣東省廣州市南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510515）

2013年版日本生物制劑治療銀屑病指南

肖玉娟 梁燕華*

（廣東省廣州市南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510515）

2010年1月，腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體—阿達(dá)木單抗（adalimumab）和英夫利西單抗（infliximab）開始用于臨床治療銀屑病。2011年1月，人類抗白細(xì)胞介素-12/23p40（IL-12/23p40）單克隆抗體—烏司奴單抗（ustekinumab）作為第三種生物制劑，被新批準(zhǔn)用于治療銀屑病。雖然所有這些生物制劑有望達(dá)到治療銀屑病的極佳療效，并有助于提高患者的生活質(zhì)量（QOL），但在使用這些藥物之前，必須采取謹(jǐn)慎的安全措施以預(yù)防藥物不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染。本英文版指南基于2011年版日本生物制劑治療銀屑病指導(dǎo)及安全手冊修訂而成，旨在為生物制劑使用提供最新的、具有循證基礎(chǔ)的建議和安全措施，并陳述了這三種生物制劑使用的最佳方案、使用生物制劑的醫(yī)療設(shè)施要求，避免激活結(jié)核和HBV感染的安全措施細(xì)節(jié)，并且推薦了生物制劑的聯(lián)合治療方案。

阿達(dá)木單抗；生物制劑；指南；英夫利西單抗；銀屑病；烏司奴單抗

2010年1月，TNF-α單克隆抗體——阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗作為銀屑病的適應(yīng)證藥物，被批準(zhǔn)用于臨床。2011年1月，人類抗白細(xì)胞介素-12/23p40（IL-12/23p40）單克隆抗體，烏司奴單抗（ustekinumab），作為第三種生物制劑，被新近批準(zhǔn)用于治療銀屑病。雖然所有這些生物制劑有望治療銀屑病達(dá)到極佳療效，并可提高患者的生活質(zhì)量（QOL），但在使用這些藥物之前，必須采取謹(jǐn)慎的安全措施以預(yù)防藥物不良反應(yīng)，例如嚴(yán)重感染。

2011年[1]，通過對日本皮膚科協(xié)會（JDA）生物制劑審查委員會所頒布的TNF-α拮抗劑治療銀屑病的指南/安全手冊[2]（2010年2月版本）進(jìn)行修訂，日本頒布了生物制劑治療銀屑病的指導(dǎo)/安全手冊。

新指南旨在為生物制劑使用提供最新的、具有循證基礎(chǔ)的建議和安全措施，并陳述了這三種生物制劑使用的最佳方案、使用生物制劑的醫(yī)療設(shè)施要求，避免激活結(jié)核和HBV感染的安全措施細(xì)節(jié)，并且推薦了生物制劑的聯(lián)合治療方案。本指南主要旨在確保皮膚科醫(yī)師能夠安全、合理地使用生物制劑治療銀屑病。

1 對臨床醫(yī)師和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的要求

截止2013年4月，JDA共批準(zhǔn)了525家認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有權(quán)使用生物制劑（見JDA官方網(wǎng)站）[3]。部分患者因各種原因，無法經(jīng)常定期前往認(rèn)證醫(yī)院復(fù)診，為方便此類患者，認(rèn)證醫(yī)院和其他醫(yī)院、私人診所應(yīng)緊密合作，建立持續(xù)長期治療支持系統(tǒng)。因此，應(yīng)做到以下三點(diǎn)：①應(yīng)在JDA認(rèn)證的皮膚科醫(yī)師管理、監(jiān)督、指導(dǎo)下使用生物制劑。這些醫(yī)師應(yīng)具備以下條件：對于銀屑病的診斷和治療有豐富的經(jīng)驗(yàn)，熟知與銀屑病相關(guān)的并發(fā)癥，掌握生物制劑的風(fēng)險(xiǎn)，并且有能力處理相關(guān)的不良反應(yīng)。應(yīng)定期管理生物制劑的安全性資料，并為確保生物制劑長期使用的安全性持續(xù)保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。②醫(yī)療機(jī)構(gòu)（醫(yī)院）應(yīng)具備以下條件：必須定期進(jìn)行檢查；當(dāng)突發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，具有緊急處理的能力；與呼吸科、放射科、感染科及其他相關(guān)?？漆t(yī)師保持緊密合作。確切的說，這些醫(yī)院應(yīng)達(dá)到以下要求：經(jīng)過JDA鑒定的主要皮膚病學(xué)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)；JDA生物制劑審查委員會認(rèn)證的設(shè)施；且符合以上生物制劑使用的要求。主治皮膚科醫(yī)師在辦公期間或之后，不能得到同醫(yī)院其他專家的合作也是允許的，但是條件是，必須取得附近醫(yī)院全職呼吸科醫(yī)師的書面合作同意（具體細(xì)節(jié)見JDA官網(wǎng)）。③原則上，在其他醫(yī)院和私人診所使用生物制劑僅限于維持治療的患者，而這些患者已經(jīng)在上述認(rèn)證的醫(yī)院開始進(jìn)行治療或癥狀已經(jīng)得到明顯緩解。因此，生物制劑審查委員會無需批準(zhǔn)新的醫(yī)院或機(jī)構(gòu)，但在日常醫(yī)療操作中，必須與認(rèn)證的醫(yī)院維持恰當(dāng)?shù)尼t(yī)院-醫(yī)院、醫(yī)院-診所之間的合作。根據(jù)醫(yī)院-診所合作安排，應(yīng)在認(rèn)證醫(yī)院進(jìn)行緊急治療，即使患者處于維持治療階段，應(yīng)推薦患者在認(rèn)證醫(yī)院進(jìn)行定期隨訪（如每6個(gè)月進(jìn)行血液、影像學(xué)及其他檢測）。為了引進(jìn)生物制劑療法，不具備上述條件的醫(yī)院和私人診所應(yīng)滿足以下要求：a.一名以上通過資格認(rèn)證的皮膚科醫(yī)師；b.參加過至少一次生物制劑臨床研究；以及c.在緊急情況下，能夠及時(shí)可靠地與就近醫(yī)院合作。在JDA生物制劑審查委員會仔細(xì)審查和核實(shí)遞交的文件之后，授予醫(yī)院和私人診所認(rèn)證資格。

2 生物制劑治療適應(yīng)證患者的篩選

生物制劑適用于如下所述患者，但應(yīng)謹(jǐn)慎考慮到治療因素（如治療特點(diǎn)、合并治療）、疾病因素（如疾病類型、嚴(yán)重程度、既往史、并發(fā)癥）、患者背景（如年齡、性別、治療記錄、性格特點(diǎn)、治療期望值）以及疾病影響患者QOL的程度；且應(yīng)密切參考稍后所述的適應(yīng)證患者重要預(yù)防措施及安全手冊。系統(tǒng)療法適用于16歲及其以上年齡的患者，且必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：①伴或不伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎的斑塊型銀屑病患者，兼具以下情況之一：a.患者對任何一種標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)療法未顯示適當(dāng)療效，包括光療法，皮疹面積達(dá)到或超過10%體表面積（BSA）；以及b.系統(tǒng)療法難以奏效的頑固性皮疹或關(guān)節(jié)癥狀，并且嚴(yán)重影響患者的QOL。②泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者。治療應(yīng)依據(jù)JDA頒布的泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南（2010年版）[4]。③紅皮病型銀屑病患者。應(yīng)綜合考慮既往治療方案的療效、并發(fā)癥、全身情況及其他因素決定是否為適應(yīng)證患者（僅有英夫利西單抗被允許用于治療膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病）。

3 適應(yīng)證患者的重要預(yù)防措施

一般來說，在使用生物制劑治療無關(guān)節(jié)炎的斑塊型銀屑?。▽こＰ豌y屑病）患者之前，應(yīng)首先考慮其他的系統(tǒng)療法。因此，生物制劑治療斑塊型銀屑病患者的適應(yīng)證有：a.環(huán)孢素、阿維A、PUVA和窄譜中波紫外線UVB等療法未見充分療效；b.由于既往治療的不良反應(yīng)，患者不能耐受這些藥物或照射的足夠劑量；c.對上述療法有效，但在減量或停藥后病情易于反彈，而由于這些治療需長期使用，患者對累積治療不良反應(yīng)的擔(dān)憂日益增加；或者d.存在與這些治療相矛盾的合并癥而難以實(shí)施這些治療方案。

與此同時(shí)，由于銀屑病關(guān)節(jié)炎造成患者進(jìn)行性關(guān)節(jié)毀損而致殘，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，所以，在致殘前使用生物制劑控制銀屑病關(guān)節(jié)毀損至關(guān)重要。因此，推薦在銀屑病關(guān)節(jié)炎的早期階段使用生物制劑。日本和國外的臨床研究顯示烏司奴單抗可改善銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)癥狀。然而，時(shí)至今日，由于缺乏烏司奴單抗抑制關(guān)節(jié)損害的證據(jù)，在國外，烏司奴單抗尚未被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。

3.1 伴或不伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎的斑塊型銀屑?。▽こＰ豌y屑病/關(guān)節(jié)病型銀屑病）。患者對包括光療法在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)療法無充分反應(yīng)、皮疹面積≥10%體表面積、或者是頑固性皮疹、對標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)療法無效的關(guān)節(jié)癥狀并且嚴(yán)重?fù)p害患者的QOL。值得注意的是，烏司奴單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎應(yīng)限于皮疹面積≥10%體表面積者，或頑固性皮損造成QOL嚴(yán)重影響者，也就是說，并不只是具有關(guān)節(jié)癥狀。

3.2 系統(tǒng)療法的標(biāo)準(zhǔn)。在日本，阿達(dá)木單抗[5]、英夫利西單抗[6]和烏司奴單抗[7]的臨床研究對象均為斑塊型銀屑病患者，這些患者可伴或不伴有關(guān)節(jié)炎（尋常型銀屑病/銀屑病關(guān)節(jié)炎），患者均需要系統(tǒng)療法，包括光療法在內(nèi)；皮疹面積≥10%體表面積；銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）達(dá)到或超過12分。實(shí)際上，這些標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于美國和歐洲的中度至重度銀屑病分級。10分法則：BSA≥10%；PASI≥10或者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）≥10[8]，為適用于系統(tǒng)療法的有用標(biāo)準(zhǔn)，并在全世界均廣泛使用。

3.3 生活質(zhì)量（QOL）。由于銀屑病患者通常表現(xiàn)出外觀上的變化和癥狀，包括瘙癢和關(guān)節(jié)痛，因此，無論在心理和社會方面，患者的生活質(zhì)量均受到嚴(yán)重影響，據(jù)報(bào)道，其嚴(yán)重程度與癌癥、心血管疾病和糖尿病等類似甚至更重。由于這個(gè)原因，在美國[9,10]和歐洲[11-13]，治療策略已發(fā)展至重點(diǎn)關(guān)注患者的QOL。DLQI達(dá)到10分及其以上者，則嚴(yán)重影響患者的QOL，通常為重度分級。DLQI獨(dú)立于BSA及PASI評分，被視為適用系統(tǒng)療法的標(biāo)準(zhǔn)。一般來說，嚴(yán)重影響QOL的頑固性皮疹部位有：頭頸部、手掌、足掌、手指及指甲。日本的臨床試驗(yàn)均未將QOL作為納入標(biāo)準(zhǔn)。但在這些臨床試驗(yàn)中，DLQI的平均基線分別為：英夫利西單抗13.0；阿達(dá)木單抗8.0；烏司奴單抗10.0。銀屑病致殘指數(shù)（PDI）為銀屑病的特異性參數(shù)，對于QOL評估有重要意義，而DLQI對于此方面亦有意義，但主要用于評估一般性皮膚疾病。在日本，PDI主要用于烏司奴單抗的臨床試驗(yàn)，其平均基線為14.0。

3.4 關(guān)節(jié)癥狀

3.4.1 銀屑病關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)療法包括非甾體類抗炎藥、緩解病情的抗風(fēng)濕藥物和口服皮質(zhì)類固醇激素。慢性進(jìn)展性關(guān)節(jié)炎，通常伴隨著銀屑病出現(xiàn)，其主要特征為，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）相類似的關(guān)節(jié)毀損和變形，隨著疾病的進(jìn)展導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)功能障礙，從而嚴(yán)重影響患者的QOL。因此，在本病出現(xiàn)臨床癥狀而影響患者的日常生活、活動(dòng)之前，進(jìn)行早期干預(yù)、抑制關(guān)節(jié)毀損至關(guān)重要。

3.4.2 國外臨床試驗(yàn)顯示TNF-α抑制劑可預(yù)防銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)毀損進(jìn)展。因此，在美國，指南推薦對于中度至重度銀屑病關(guān)節(jié)炎，應(yīng)在疾病早期階段進(jìn)行TNF-α抑制劑治療。同時(shí)，在國外進(jìn)行的一項(xiàng)針對銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的II期臨床研究顯示，烏司奴單抗可改善患者的病情活動(dòng)（美國風(fēng)濕病協(xié)會評分）和疼痛癥狀（視覺模擬評分法），但值得注意的是，此項(xiàng)研究中涉及的劑量方案與日本研究有所不同[11，12]。然而，研究并未評估烏司奴單抗對于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害的預(yù)防作用，而對于關(guān)節(jié)毀損的抑制作用，國外正在進(jìn)行III期臨床研究。

3.4.3 外周關(guān)節(jié)炎的具體標(biāo)準(zhǔn)為：①≥3個(gè)腫脹關(guān)節(jié)；②≥3個(gè)疼痛關(guān)節(jié)；③C反應(yīng)蛋白（CRP）≥1.5 mg/dL。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的患者可予以生物制劑治療。然而，若患者出現(xiàn)致殘性破壞性關(guān)節(jié)炎，或者伴隨著QOL嚴(yán)重受影響、具有類似嚴(yán)重度的關(guān)節(jié)癥狀，亦可考慮行生物制劑治療。

3.4.4 巴氏強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度指數(shù)≥4分的軸向型關(guān)節(jié)炎患者，亦為生物制劑治療的適應(yīng)證。

3.4.5 阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗和烏司奴單抗治療斑塊型銀屑病患者的有效率較高。阿達(dá)木單抗的75%有效率為63%～71%（治療16周后）；英夫利西單抗為69%～80%（治療10周以后）；烏司奴單抗為60%～67%（治療12周以后）。

3.4.6 目前尚未建立治療斑塊型銀屑病患者的生物制劑選擇標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)英國（UK）指南（2009年版）[11]，烏司奴單抗的適應(yīng)證僅限于銀屑病，并不適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）或炎癥性腸病，其定位是需要生物制劑治療但不適宜TNF-α抑制劑治療或?qū)ζ錈o效的患者。然而，根據(jù)美國指南（2010年版）[10]，烏司奴單抗的適應(yīng)證與TNF-α抑制劑相類似。

3.4.7 若斑塊型銀屑病患者因使用英夫利西單抗而導(dǎo)致繼發(fā)性失效（例如：雖然在一段時(shí)間內(nèi)有效，但療效卻逐漸減退，或者比治療之前更加嚴(yán)重），則可寄希望于阿達(dá)木單抗，雖然在一定程度上療效也會下降。此外，烏司奴單抗亦可用于對于TNF-α抑制劑不敏感的患者，且可無需考慮既往治療。

3.4.8 國外對于銀屑病關(guān)節(jié)炎的共識為：無論既往治療如何，由于TNF-α抑制劑在預(yù)防關(guān)節(jié)毀損進(jìn)展中的作用，應(yīng)視其為一線治療方案，烏司奴單抗為二線治療方案。

3.5 泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）。由于GPP患者數(shù)量有限，目前尚無生物制劑治療GPP的隨機(jī)、雙盲臨床研究。然而，在日本，有報(bào)道已表明TNF-α抑制劑治療GPP有效，且已證實(shí)：GPP為英夫利西單抗的適應(yīng)證。為了確保TNF-α抑制劑治療GPP患者的安全性，在全國范圍內(nèi)，收集和分析已經(jīng)接受此治療方案的相關(guān)數(shù)據(jù)很有必要。GPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)2010年JDA所頒布的泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南[4]。掌跖膿皰病、角膜下膿皰病和急性發(fā)疹性膿皰病并不屬于GPP范疇，均不為生物制劑治療的適應(yīng)證。

3.6 紅皮病型銀屑病。由于紅皮病型銀屑病患者數(shù)量有限，目前尚無生物制劑治療本病的隨機(jī)、雙盲臨床研究。然而，有報(bào)道已顯示了阿達(dá)木單抗和烏司奴單抗治療此病的療效，亦包括英夫利西單抗，而在日本，英夫利西單抗為治療紅皮病型銀屑病的唯一適應(yīng)證藥物。

4 劑量和用法

4.1 阿達(dá)木單抗。通常，阿達(dá)木單抗首次給藥（0周）為80 mg皮下注射（s.c）；從第2周開始，每兩周皮下注射40 mg，若患者未獲得充分療效，可增加劑量至80 mg。

4.2 英夫利西單抗。英夫利西單抗，以5 mg/kg體質(zhì)量首次劑量緩慢靜脈滴注（i.v.），持續(xù)時(shí)間需≥2 h。2周及6周后再次給藥，此后，每隔8周給藥。如果在前三次的治療中，未出現(xiàn)輸液反應(yīng)，可從第14周開始，輸液時(shí)間可減至1 h。

4.3 烏司奴單抗。通常為45 mg烏司奴單抗皮下注射。一般來說，烏司奴單抗治療方案為：第0周（首次給藥）及第4周皮下注射，此后每隔12周給藥1次。若患者未顯示充分療效，可增加劑量至90 mg。

5 給藥方式和劑量的預(yù)防措施

5.1 劑量調(diào)整

5.1.1 阿達(dá)木單抗：通常，阿達(dá)木單抗的顯效時(shí)間為開始治療后的4～16周。如果在16周內(nèi)病情未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療，如調(diào)整劑量40～80 mg。如4周或4周以后癥狀明顯加重，可增加用藥劑量。

5.1.2 英夫利西單抗：由于英夫利西單抗給藥方式是以5 mg/kg體質(zhì)量靜脈輸注，因此，劑量可按照體質(zhì)量調(diào)整，然而，與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不同的是，在治療銀屑病的過程中，不得由于療效降低而增加或縮短治療間隔時(shí)間（臨床研究正在進(jìn)行中）。

5.1.3 烏司奴單抗：如果在首次治療后的28周內(nèi)，患者病情未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)改變治療計(jì)劃，可考慮將劑量從45 mg增加至90 mg。如果劑量增加后，患者病情仍未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是夠繼續(xù)進(jìn)行治療。

5.2 給藥部位：建議每次更換阿達(dá)木單抗和烏司奴單抗的注射部位。若皮膚有任何異常（例如：傷口、皮疹、發(fā)紅、硬化），包括銀屑病皮損和皮膚敏感，均應(yīng)避免皮下注射。

5.2.1 自行注射：由于阿達(dá)木單抗可自行注射，能滿足患者不同的需要，因此是一個(gè)很方便的藥物。然而，當(dāng)使用阿達(dá)木單抗時(shí)，應(yīng)尤其謹(jǐn)慎小心。在患者自行注射之前，醫(yī)師應(yīng)對患者進(jìn)行恰當(dāng)宣教和培訓(xùn)，并闡明此藥的作用機(jī)制。在確保患者充分理解自行注射的風(fēng)險(xiǎn)，且能夠正確操作后，在醫(yī)師的監(jiān)管和指導(dǎo)之下方可自行注射。如果在首次注射之后，局部出現(xiàn)疑似感染等不良反應(yīng)，或出現(xiàn)妨礙自行注射的情況，應(yīng)指示立即停止自行注射，且應(yīng)采取恰當(dāng)措施，例如在醫(yī)師的密切監(jiān)管下，謹(jǐn)慎操作。烏司奴單抗和阿達(dá)木單抗給藥方式相同，均為皮下注射（s.c.），但不允許自行注射。

5.2.2 輸液反應(yīng)：英夫利西單抗可引起嚴(yán)重輸液反應(yīng)，如類過敏反應(yīng)。鑒于此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立能夠予以患者緊急治療的環(huán)境，也就是說，在緊急情況下，予以吸氧、腎上腺素及皮質(zhì)類固醇時(shí)，可在床邊行氣道管理。在一項(xiàng)臨床研究中，日本對接受英夫利西單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了上市后不良反應(yīng)監(jiān)測，結(jié)果表明，中斷2年或以上英夫利西單抗治療后再次接受治療者，嚴(yán)重輸液反應(yīng)的發(fā)生率明顯增高。因此，對于長期中斷或治療失敗再次接受治療的患者，應(yīng)采取相當(dāng)謹(jǐn)慎的預(yù)防措施。因此，對于英夫利西單抗既往有過嚴(yán)重輸液反應(yīng)史、以及長時(shí)間中斷治療再次接受治療者，應(yīng)遵循以下原則，使用下述藥物以預(yù)防輸液反應(yīng)。從輸液前1周直至輸液的當(dāng)天，應(yīng)予以組胺H1受體拮抗劑口服（p.o.）（亦可使用組胺H2受體拮抗劑）。首次輸注的前1.5 h，應(yīng)口服25～50 mg苯海拉明（亦可使用其他抗組胺藥）。應(yīng)予以口服650 mg對乙酰氨基酚。對于既往有過嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者，應(yīng)從治療前1 d至治療后1 d（總計(jì)3 d），口服皮質(zhì)類固醇（強(qiáng)的松20 mg/d）。在即將輸注英夫利西單抗的前20 min，應(yīng)予以氫化可的松100 mg或甲強(qiáng)龍20～40 mg靜脈輸注，二者擇其一。

5.3 禁忌證

5.3.1 存在嚴(yán)重感染灶的患者，例如活動(dòng)性肺結(jié)核。若患者存在嚴(yán)重感染，則應(yīng)首要恰當(dāng)治療感染。在予以生物制劑治療之前，應(yīng)對患者行病毒檢測，例如乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。雖然目前尚無烏司奴單抗致乙型肝炎病情活動(dòng)和加重的報(bào)道，但TNF-α抑制劑，卻有相關(guān)的報(bào)道。因此，不應(yīng)對HBV感染的患者行生物制劑治療。生物制劑對于HCV的不良反應(yīng)，目前尚未達(dá)成共識。但是，在予以患者生物制劑治療之前，應(yīng)對其行HCV檢測，此外，如果HCV陽性患者迫切需要生物制劑治療，應(yīng)進(jìn)行謹(jǐn)慎隨訪。

5.3.2 心功能III級或以上的充血性心力衰竭患者。根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA，1964年版）所頒布的心功能分級具體如下：Ⅰ級：無癥狀，體力活動(dòng)不受限。Ⅱ級：體力活動(dòng)輕度受限。日?；顒?dòng)即可引起乏力、心悸、呼吸困難或心絞痛等癥狀。Ⅲ級：活動(dòng)明顯受限，輕于日常的活動(dòng)即可引起上述癥狀。Ⅳ級：休息時(shí)亦有上述癥狀，最輕的體力活動(dòng)亦可加重。對于NYHA心功能分級II級或以上的患者，使用生物制劑時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎評估療效與不良反應(yīng)，應(yīng)對接受治療患者密切隨訪。

5.3.3 正在接受惡性腫瘤治療的患者。

5.3.4 既往或目前患有脫髓鞘疾病的患者（例如多發(fā)性硬化）。眾所周知，TNF-α抑制劑可導(dǎo)致脫髓鞘疾病患者病情復(fù)發(fā)或加重。目前國外正在進(jìn)行烏司奴單抗治療伴有脫髓鞘疾病患者的臨床研究。在這些研究中，雖然與安慰劑相比，療效無明顯差異，但多發(fā)性硬化病情并未顯示復(fù)發(fā)或加重。

5.4 對易發(fā)生不良反應(yīng)患者應(yīng)采取的預(yù)防措施和安全手冊。篩選適應(yīng)證患者的重要檢測內(nèi)容包括面談、結(jié)核篩查、胸部檢查（推薦行X線及CT平掃檢查如果不能同時(shí)進(jìn)行，推薦CT平掃）。此外，建議行干擾素（IFN）-γ釋放試驗(yàn)（QuantiFERON檢測或T-SPOT）。應(yīng)基于所有的檢測結(jié)果，進(jìn)行全面評估，必要時(shí)，與呼吸科、放射科、感染科專家共同探討，全面檢查既有或尚未排除的呼吸道感染，包括肺結(jié)核在內(nèi)（見如下第2條）[14]。

對于HBV患者，乙肝表面抗原（HBs-Ag）陰性，但乙肝表面抗體（HBs-Ab）或乙肝核心抗體（HBc-Ab）均陽性，激活HBV后，可能有發(fā)生嚴(yán)重肝炎的風(fēng)險(xiǎn)。因此，推薦除了乙肝表面抗原（HBs-Ag），亦應(yīng)對乙肝表面抗體（HBs-Ab）或乙肝核心抗體（HBc-Ab）進(jìn)行篩查（見如下第3條）[15,16]。開始行生物制劑治療前，需行檢測和談話內(nèi)容列表，見表1；開始生物制劑治療后，需定期檢測內(nèi)容列表，見表2；生物制劑治療過程中，預(yù)防肺結(jié)核的措施，見圖1；預(yù)防免疫抑制劑誘發(fā)HBV再激活的措施，見圖2；生物制劑治療過程，應(yīng)對發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難的方法流程圖，見圖3。

生物制劑治療期間，若患者訴不適癥狀，例如發(fā)熱、咳嗽或呼吸短促，則應(yīng)排查呼吸道感染或間質(zhì)性肺炎，且應(yīng)按肺炎診斷流程圖進(jìn)行診斷（圖3）。

圖3 生物制劑治療期間肺炎的診斷流程縮略語：CT，計(jì)算機(jī)斷層掃描；MTX：甲氨蝶呤；PCR：聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；TB：肺結(jié)核；TNF：腫瘤壞死因子

5.4.1 明確或疑似感染的患者：①生物制劑能夠減弱免疫反應(yīng)，亦有可能影響正常的免疫反應(yīng)。因此，應(yīng)首要治療感染，在感染得到恰當(dāng)

表1 首次生物制劑治療的檢查列表（篩查適應(yīng)證患者用） ロ必填項(xiàng)目

表2 生物制劑治療開始后的檢測列表（監(jiān)控用）

圖2 免疫抑制劑治療或化療誘發(fā)HBV感染再激活的預(yù)防和治療縮略語表：HBsAg：乙肝表面抗原；HbcAb：乙肝核心抗體；HbsAb：乙肝表面抗體； HbeAg：乙肝e抗原；HBV：乙型肝炎病毒

因此，推薦每半年行復(fù)查臨床指標(biāo)。若HBs-Ab或HBc-Ab陽性，則應(yīng)更更頻繁。若ANA陽性，則應(yīng)行ds-DNA檢測?？刂坪蠓娇尚猩镏苿┲委?。如果患者患有慢性感染性疾病，例如非典型結(jié)核分支桿菌感染，若治療收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)，主治醫(yī)師應(yīng)征得患者同意，謹(jǐn)慎評估后方可考慮行生物制劑治療。如果患者患有慢性感染性并發(fā)癥，主治醫(yī)師應(yīng)與此方面的專家密切合作。②生物制劑治療過程中，對于細(xì)菌、真菌、原蟲和病毒感染應(yīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎。必要時(shí)，可行適當(dāng)檢測。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難時(shí)，應(yīng)考慮到細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、卡氏肺囊蟲肺炎并采取相應(yīng)措施（圖3）。對于伴有以下風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，例如老年患者、患有肺病病史、因并發(fā)癥正在接受系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇治療者，由于這些因素可致嚴(yán)重感染，可考慮預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲惡唑。③目前尚無接受生物制劑治療過程中，活疫苗導(dǎo)致感染的報(bào)道。然而，由于不能排除這種情況發(fā)生的可能性，在生物制劑治療過程中，不應(yīng)使用活疫苗。

5.4.2 既往有肺結(jié)核病史患者，或胸部影像學(xué)存在陳舊性病灶（如鈣化、條索化、胸膜增厚），結(jié)核菌素試驗(yàn)（直徑≥10 mm），IFN-γ釋放試驗(yàn)（QuantiFERON檢測或T-SPOT）均陽性者。①生物制劑可激活潛在感染。對于結(jié)核激活存在高風(fēng)險(xiǎn)的患者，從首次治療后的第三周開始，應(yīng)預(yù)防性口服異煙肼（IHN；通常劑量為300 mg/d，對于低體質(zhì)量患者，予以5 mg/（kg·d），連續(xù)服用6個(gè)月。若患者同時(shí)患有糖尿病，或疑似免疫功能不全患者，IHN應(yīng)連續(xù)服用9個(gè)月。預(yù)防性給藥仍不能完全排除發(fā)生結(jié)核的可能性。因此，應(yīng)定期（每8～16周）復(fù)查胸片及IFN-γ釋放試驗(yàn)（QuantiFERON檢測或T-SPOT），必要時(shí)，可再次行IHN治療[14]。②生物制劑治療過程中，應(yīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎，以預(yù)防肺結(jié)核的發(fā)生。應(yīng)定期行胸部影像學(xué)檢查（如每6個(gè)月行胸部X線檢查），必要時(shí)，可行QuantiFERON或T-SPOT檢測。通常在肺結(jié)核感染后的8周后，出現(xiàn)結(jié)核菌素皮膚檢測的變化和呼吸道癥狀。生物制劑治療過程中，QuantiFERON檢測和T-SPOT均為結(jié)核再激活的快速敏感指標(biāo)。③即使結(jié)核菌素試驗(yàn)和IFN-γ釋放試驗(yàn)均陰性的患者，在開始行生物制劑治療后，亦可能發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核。因此，只要患者持續(xù)接受生物制劑治療，應(yīng)謹(jǐn)慎關(guān)注肺結(jié)核的發(fā)生。④應(yīng)密切關(guān)注肺外結(jié)核發(fā)生的可能性，推薦與呼吸科、放射科和（或）感染科專家及時(shí)合作。

5.4.3 HBV感染患者（包括HBs-Ab陽性或HBc-Ab陽性患者）。①HBs-Ag陰性、HBs-Ab或HBc-Ab陽性者為HBV既往感染，現(xiàn)已臨床治愈患者。然而，有報(bào)道顯示，這些HBV既往感染者，在很長一段時(shí)間內(nèi)，HBV-DNA在肝臟和外周血單核細(xì)胞中持續(xù)以低水平復(fù)制，因此，在移植或者使用強(qiáng)效免疫抑制劑后，病毒再激活可發(fā)生嚴(yán)重肝炎。因此，日本頒布了免疫移植治療或化療所致HBV感染再激活預(yù)防措施[15]，并于2013年，編入HBV感染治療指南[16]。該指南推薦所有正在接受免疫移植治療和化療患者，除了檢測HBs-Ag外，均應(yīng)檢測HBs-Ab和HBc-Ab。因此，根據(jù)該指南，推薦接受生物制劑患者均應(yīng)進(jìn)行HBs-Ag、HBs-Ab和HBc-Ab檢測。②如果HBs-Ab或HBc-Ab陽性，推薦行HBV-DNA定量檢測。若HBV-DNA水平高于檢測值（如2.1log 拷貝/mL），患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至肝臟病專家（消化科專家），可考慮行核酸類似物治療。若HBV-DNA水平小于檢測值，可開始行生物制劑治療；但應(yīng)定期檢測肝功和HBV-DNA復(fù)制水平（HBV再激活后，由于抗體滴度會下降，對于Hbs-Ab陽性者，應(yīng)隨訪抗體滴度的變化）。如果生物制劑治療期間，HBV-DNA水平高于檢測值（此時(shí)，HBs-Ag亦可呈現(xiàn)陽性狀態(tài)），應(yīng)與肝臟病專家協(xié)商，謹(jǐn)慎決定是否繼續(xù)或中斷治療，同時(shí)，可開始行核酸類似物治療（圖2）。

5.4.4 目前有癥狀提示或有脫髓鞘患者家族史的患者。①TNF-α可誘發(fā)脫髓鞘疾病，或?qū)е缕洳∏閺?fù)發(fā)、加重。通過神經(jīng)系統(tǒng)檢查和影像學(xué)診斷，謹(jǐn)慎權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和療效之后，方可考慮行生物制劑治療，且首次行生物制劑治療后，應(yīng)對患者密切觀察。②迄今為止，雖然尚無臨床研究顯示烏司奴單抗可誘發(fā)脫髓鞘疾病，但推薦首次烏司奴單抗治療后，對患者進(jìn)行適當(dāng)隨訪。

5.4.5 既往或目前患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病的患者（如全血細(xì)胞減少癥，再生障礙性貧血）。雖然罕見，但目前有文獻(xiàn)報(bào)道了TNF-α抑制劑相關(guān)的血液系統(tǒng)不良事件，包括嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少癥（例如血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥）。如果患者出現(xiàn)任何癥狀和體征提示血液惡液質(zhì)（例如持續(xù)發(fā)熱、皮下出血、皮膚出血或蒼白），患者應(yīng)立即前往相關(guān)醫(yī)療部門進(jìn)行咨詢。

5.4.6 既往有惡性腫瘤病史或治療史、或存在癌前期病變患者。①由生物制劑作用機(jī)制推斷，其有增加惡性腫瘤發(fā)生率的可能性，但由于缺少足夠的數(shù)據(jù)，目前尚未達(dá)成定論。因此，對于既往有惡性腫瘤病史或治療史、或存在癌前期病變（如食道、宮頸、結(jié)腸的病變）的患者，應(yīng)在權(quán)衡利弊基礎(chǔ)上，謹(jǐn)慎使用生物制劑。在生物制劑治療過程中，應(yīng)密切關(guān)注是否出現(xiàn)新的惡性腫瘤。②根據(jù)英國指南[11]，在惡性腫瘤根除術(shù)5年后，及確認(rèn)目前無病情復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，方可使用生物制劑。③據(jù)指出，長期頻繁接受紫外線療法的患者，其皮膚癌發(fā)生率明顯增高。如果長時(shí)間紫外線療法之后使用生物制劑，建議持續(xù)密切觀察患者皮膚癌的發(fā)生。

5.4.7 患有先天性或獲得性免疫缺陷綜合征、或由于使用其他系統(tǒng)免疫抑制劑導(dǎo)致免疫功能受損的患者。生物制劑減弱免疫反應(yīng)，可能影響正常免疫反應(yīng)。如果患者使用其他免疫抑制劑造成免疫功能下降，則生物制劑可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)在謹(jǐn)慎評估風(fēng)險(xiǎn)與收益基礎(chǔ)上，方可考慮使用生物制劑，治療開始后，亦應(yīng)密切觀察患者。

5.4.8 老年患者：①由于65歲及其以上的銀屑病老年患者納入臨床研究的數(shù)量有限，關(guān)于老年患者（≥65歲）和非老年患者（＜65歲）的嚴(yán)重不良事件發(fā)生傾向，目前尚無定論。然而，生物制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究顯示：老年患者嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率有增加趨勢。鑒于老年患者生理功能，包括免疫功能普遍下降，因此，老年患者使用生物制劑時(shí)，有必要進(jìn)行密切觀察，并注意感染等不良反應(yīng)。②可考慮使用流感疫苗或肺炎球菌疫苗以盡可能預(yù)防呼吸道感染。注：報(bào)告已顯示，TNF-α并不影響流感疫苗產(chǎn)生中和性抗體。

5.4.9 兒童：由于目前尚未建立生物制劑治療兒童的安全性資料，因此，一般來說，不應(yīng)對兒童使用該類藥物。然而，目前已有英夫利西單抗治療兒童GPP的病例報(bào)道。當(dāng)患兒伴有全身癥狀且處于急性加重期，無其他系統(tǒng)治療方案可供選擇時(shí)，TNF-α抑制劑，例如英夫利西單抗，可為緊急治療的有用選擇。在此種情況下使用生物制劑，推薦參照J(rèn)DA所頒布的泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南（2012年版）[4]，但癥狀緩解后，應(yīng)盡可能予以非生物制劑治療方案。

5.4.10 妊娠、分娩或哺乳期患者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，英夫利西單抗和烏司奴單抗可通過胎盤屏障，并可通過乳汁排泄（阿達(dá)木單抗并未得到確定），目前尚未建立胎兒和嬰兒使用生物制劑的安全性資料。因此，生物制劑治療期間，應(yīng)避免妊娠和哺乳。然而，迄今為止，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類治療經(jīng)驗(yàn)的少有報(bào)道顯示生物制劑治療可致后代毒性和致畸性。因此，如胎兒非可控性地暴露于生物制劑，建議立即停止生物制劑使用，并在妊娠過程中密切隨訪。

5.4.11 接受手術(shù)的患者。生物制劑可能影響術(shù)后傷口愈合和感染。因此，推薦阿達(dá)木單抗末次治療至少2周后、英夫利西單抗末次治療至少4周后、烏司奴單抗末次治療至少8周后方可行外科手術(shù)。術(shù)后，在確保傷口已經(jīng)全部愈合以及無感染并發(fā)癥情況下，方可再次行生物制劑治療。

提示1：一旦發(fā)生狼瘡樣綜合征，以及ANA、ds-DNA呈現(xiàn)陽性改變，應(yīng)立即中斷生物制劑治療（TNF-α可誘發(fā)ANA、ds-DNA陽性改變，以及促發(fā)狼瘡樣綜合征癥狀）。雖然目前尚無烏司奴單抗誘發(fā)狼瘡樣綜合征的報(bào)道，然而，由于目前無充分的經(jīng)驗(yàn)，以及抗體轉(zhuǎn)陽率仍不明確，而難以正確的評估。

提示2：已有報(bào)道顯示，其他生物制劑可誘發(fā)致命性進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)腦病（PML），如那他珠單抗（抗A4整聯(lián)蛋白抗體治療多發(fā)性硬化），利妥昔單抗（抗-CD20抗體治療惡性淋巴瘤），以及依法珠單抗（抗-CD11a抗體，國外曾用于治療銀屑病，但在2009年被撤銷）。

雖然TNF-α抑制劑不易引起PML，但應(yīng)保證相關(guān)預(yù)防措施。此病首發(fā)癥狀為步態(tài)蹣跚，隨后為口齒不清的講話和健忘，隨著疾病進(jìn)展，會出現(xiàn)意識障礙。報(bào)道顯示，HIV患者和接受多種免疫抑制劑（包括環(huán)孢素）治療的患者可出現(xiàn)類似癥狀。這些研究結(jié)果表明，PML的發(fā)生與持續(xù)性免疫抑制狀態(tài)相關(guān)。此外，國外有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗治療患者后出現(xiàn)可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，但因果關(guān)系仍不清楚。

6 生物制劑聯(lián)合治療

6.1 聯(lián)合局部治療：日本臨床研究顯示，生物制劑聯(lián)合局部皮質(zhì)類固醇或活性維生素D3治療后，并未出現(xiàn)嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)。然而，生物制劑聯(lián)合局部藥物使用時(shí)，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)和皮膚感染的發(fā)生。

6.2 聯(lián)合系統(tǒng)治療

6.2.1 目前尚未建立生物制劑聯(lián)合其他系統(tǒng)療法或系統(tǒng)紫外線療法的安全性和有效性資料。如果聯(lián)合治療實(shí)有必要，應(yīng)謹(jǐn)慎評估療效與風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療開始后，應(yīng)對患者進(jìn)行密切隨訪。

6.2.2 除了腦白質(zhì)病的風(fēng)險(xiǎn)，環(huán)孢素可進(jìn)一步降低機(jī)體免疫功能低下狀況，可增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，作為一般原則，環(huán)孢素不應(yīng)與生物制劑同時(shí)使用。在日本臨床研究中，當(dāng)患者從使用環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成英夫利西單抗時(shí)[17]，PASI評分快速下降，并未出現(xiàn)病情惡化，且并未出現(xiàn)值得關(guān)注的安全性問題，即使是轉(zhuǎn)換治療方案之前立即停止環(huán)孢素。然而，癥狀復(fù)發(fā)仍確為環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成生物制劑時(shí)的一個(gè)顧慮。在這種情況下，可考慮聯(lián)合使用環(huán)孢素和生物制劑幾周，以平穩(wěn)度過轉(zhuǎn)換期，這不失為一種有效的方法。且美國指南[10]，推薦了一種類似的、相對短持續(xù)時(shí)間的聯(lián)合療法。歐洲指南[11,12]建議可聯(lián)合使用阿達(dá)木單抗和環(huán)孢素，在同樣情況下，亦可聯(lián)合使用阿達(dá)木單抗和甲氨蝶呤，這意味著這些系統(tǒng)藥物聯(lián)合使用不是絕對受限的。然而，當(dāng)聯(lián)合使用藥物時(shí)，必須慎重考慮患者的年齡和其他背景因素，向患者清楚明確地解釋感染的風(fēng)險(xiǎn)，且治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測。

6.2.3 阿維A，為類維生素A藥物，并未在日本上市，但國外有報(bào)道顯示，聯(lián)合生物制劑治療并未出現(xiàn)顯著臨床不良反應(yīng)。然而，阿維A在日本可自行購買，因此，建議謹(jǐn)慎評估風(fēng)險(xiǎn)收益后，方可聯(lián)合使用。

6.2.4 甲氨蝶呤在國外廣泛使用。美國指南推薦長期甲氨蝶呤治療后，行肝臟活檢。在日本，甲氨蝶呤不為斑塊型銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)證藥物，然而，美國指南尚無甲氨蝶呤治療的安全準(zhǔn)則。按規(guī)定，當(dāng)甲氨蝶呤單藥治療RA療效不佳時(shí)，方可聯(lián)合英夫利西單抗治療。此外，據(jù)報(bào)道，對于RA，聯(lián)合使用英夫利西單抗和甲氨蝶呤療效優(yōu)于單用英夫利西單抗。然而，對于伴或不伴銀屑病關(guān)節(jié)炎的斑塊型銀屑病，目前尚無研究評估聯(lián)合使用英夫利西單抗和甲氨蝶呤的有效性。

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