肺癌相關細胞與因子研究進展

王 闖，齊潔敏

(承德醫(yī)學院病理學教研室，河北承德 067000)

肺癌相關細胞與因子研究進展

王 闖，齊潔敏△

(承德醫(yī)學院病理學教研室，河北承德 067000)

整合素α5β1;P-選擇素;宮頸癌

宮頸癌是現(xiàn)今一種嚴重危害婦女健康的惡性腫瘤，全球大約每年有近50萬例宮頸癌的新發(fā)病例，已成為發(fā)展中國家婦女的主要疾病之一[1]，死亡率在女性癌癥中僅次于乳腺癌，位居于第二位,死亡的主要原因為浸潤、轉移。其浸潤與轉移成為目前的研究熱點與重點。細胞黏附分子在腫瘤細胞浸潤、轉移中發(fā)揮了重要作用，是重要環(huán)節(jié)之一。整合素α5β1及P-選擇素，在組織中分布廣泛，其異常表達與腫瘤細胞的浸潤、轉移有密切聯(lián)系。前者，作為黏附因子，介導腫瘤細胞和細胞外基質的黏附，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移;后者，則能介導腫瘤細胞與血小板及血管內皮細胞間的黏附，從而促進腫瘤細胞的血道轉移和擴散。

1 整合素α5β1與宮頸癌

整合素(integrin)是細胞表面受體家族中的重要一種，由α和β兩個亞基組成的跨膜異二聚體。α和β亞基均由長的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞內區(qū)組成(只有β4亞基有較長的胞內區(qū))。研究發(fā)現(xiàn)，該家族除了能介導腫瘤細胞外基質的黏附外，還介導信息從細胞外基質向胞內傳遞，其異常信息的傳遞將促進腫瘤細胞失控性生長、腫瘤細胞的分化及遠處轉移。

1.1 整合素α5β1的結構 整合素迄今為止已發(fā)現(xiàn)18種α亞單位及9種β亞單位，它們按照不同的組合構成了20余種整合素。α亞單位有助于整合素受體與陽離子依賴性配體的結合，而β亞單位參與細胞骨架蛋白相互作用和胞內信號的轉導。細胞外基質-整合素-細胞骨架跨膜復合體，可以誘導細胞骨架重排及雙向傳導細胞內外的信號，從而廣泛地影響細胞存活、生長、侵襲與轉移等生物學行為[2]。

1.2 整合素α5β1的功能 整合素α5β1可與細胞外基質的主要組成成分纖維結合蛋白(fibronectin, FN)結構中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列結合，將胞內的細胞骨架成分定位于局部的黏著位點，并引起一系列的胞內信號轉導，影響了細胞運動等生物學功能，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移中發(fā)揮作用[3]。

1.3 整合素α5β1與腫瘤

1.3.1 整合素α5β1與腫瘤浸潤、轉移:整合素通過調節(jié)基質金屬蛋白酶(matrix metallo-proteinase, MMP)的分泌和活化，促進了腫瘤浸潤、轉移[4]。許多惡性腫瘤組織中均有整合素α5β1的異常表達。Arboleda等[5]發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1蛋白表達的上調可增加癌細胞的侵襲性。遲福生等[6]研究發(fā)現(xiàn)，賁門癌組織中整合素α5β1的表達顯著高于正常胃黏膜組織，組織分化程度低，伴淋巴結轉移，組織分化程度高則不伴淋巴結轉移。整合素α5β1在腫瘤細胞中的表達呈多樣性和復雜性，其蛋白表達水平或極性分布，隨著腫瘤的發(fā)生與發(fā)展而變化，這與腫瘤細胞起源、惡性程度和α5β1作用的多樣性相關。

1.3.2 整合素α5β1與腫瘤血管生成:腫瘤的生長、浸潤和轉移過程中最重要的一個環(huán)節(jié)就是血管生成。在腫瘤血管發(fā)生時，內皮細胞整合素α5β1表達上調，并且整合素α5β1在新生血管內皮細胞中的表達增強。

2 P-選擇素與宮頸癌

選擇素(selectin)是細胞黏附分子中的一個家族，包括L-選擇素、P-選擇素和E-選擇素。研究表明[7]，P-選擇素主要表達在內皮細胞，在腫瘤細胞血行轉移中起著重要的作用，這已在多種腫瘤中得到證實，包括食管癌、肺癌、肝細胞癌等。

2.1 P-選擇素的結構 P-選擇素是一種分子質量為140KD的膜糖蛋白，定位于血小板的α-顆粒和內皮細胞棒管狀小體內，由789個氨基酸殘基構成。N端由730個氨基酸組成胞外區(qū)，C末端由24個氨基酸構成跨膜區(qū)，35個氨基酸構成胞漿短尾。胞外區(qū)有三種結構型構成:(1)N端的鈣離子依賴的C型外源凝集素結構域，可結合碳水化合物基因，即為P-選擇素的配體結合部位;(2)表皮生長因子(EGF)樣結構域;(3)近膜端的多個補體調節(jié)蛋白重復序列。

2.2 P-選擇素的功能 P-選擇素的主要功能是在炎癥發(fā)生、免疫應答和組織修復的過程中介導白細胞與血管內皮細胞，以及介導白細胞之間、白細胞與血小板之間的黏附P-選擇素在肝、肺、結腸、胃及腎上腺的血管內皮細胞上表達，主要分布于中等以上的血管，毛細血管一般不表達。P-選擇素可溶性形式存在于血漿中，循環(huán)中的可溶性P-選擇素可能主要來源血管內皮細胞。

2.2.1 P-選擇素的介導或參與作用:P-選擇素配體主要是唾液酸化的Lewisx抗原(sLex)及高親和力的選擇素糖蛋白配體(CD162)，它們主要存在于白細胞表面，兩者的結合是鈣離子依賴性的，P-選擇素主要介導白細胞在內皮細胞表面的滾動、白細胞與血小板的黏附,參與炎癥和動脈粥樣硬化及血栓形成的病理、生理過程。當血小板或內皮細胞受凝血酶、組胺、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基等介導而活化時，α-顆粒和weibel-palade小體膜與胞膜迅速融合導致P-選擇素在細胞表面瞬時表達，進而介導活化內皮細胞、血小板與中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及T淋巴細胞亞群的相互作用。

2.2.2 P-選擇素的標志作用:P-選擇素在正常情況下為低水平表達或不表達。當受到炎癥、損傷等刺激后，表達顯著增加，原先不表達的臟器在病理情況下也出現(xiàn)了表達，故P-選擇素的表達可能成為了某些臟器病變的標志。

2.3 P-選擇素與腫瘤

2.3.1 P-選擇素的表達:P-選擇素在腫瘤組織中的表達，反映了腫瘤浸潤和轉移的生物學特征，它在多種惡性腫瘤組織中都有表達[8-9]。孟泳等[10]研究了20例癌旁組織、76例肺癌組織P-選擇素的表達，發(fā)現(xiàn)在淋巴結轉移陽性組及陰性組P-選擇素陽性表達率分別為62.00%和34.62%，兩者之間差異有顯著意義(P＜0.05),說明P-選擇素陽性表達與肺癌浸潤和淋巴結轉移有關。錢思源等[11]采用免疫組化SP法對不同卵巢組織中P-選擇素進行測定，發(fā)現(xiàn)P-選擇素在卵巢癌中的表達隨臨床分期的增高而表達增加。劉劍勇等[12]采用免疫組化法測定乳腺癌患者術前血漿可溶性P-選擇素水平明顯高于正常對照組(P＜0.01)，初步推斷P-選擇素參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.3.2 P-選擇素與腫瘤浸潤、轉移:腫瘤轉移過程涉及腫瘤細胞與機體組織和細胞間復雜的相互作用，是一個多分子參與、有序、有效、有器官選擇性的持續(xù)過程。同時，又是一個高度受控、多因素參與的動態(tài)級聯(lián)反應過程[13]。Borsig等發(fā)現(xiàn)，P-選擇素有助于血小板與癌細胞黏連成瘤栓，而缺乏P-選擇素或用肝素抑制劑時，血小板與癌細胞的黏附力會下降，轉移也減少，從而說明P-選擇素與腫瘤轉移有關。

3 整合素α5β1、P-選擇素與宮頸癌的相關性

研究表明，整合素α5β1在肝癌、肺癌[14]、腸癌[15]等腫瘤細胞中都有所表達。整合素對腫瘤的主要作用除了介導腫瘤細胞和細胞外基質的黏附，還介導信息從細胞外基質向細胞內傳遞[16];而P-選擇素可介導某些腫瘤細胞與血小板及內皮細胞間的黏附，可抑制多形核中性粒細胞通過整合素CD11b與血管內皮細胞黏附，有較明顯的控制炎癥的作用，這與腫瘤的發(fā)生及其浸潤與轉移都有關聯(lián)。

整合素α5β1、P-選擇素兩者共同參與了腫瘤細胞的浸潤與轉移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都起著重要的作用。但目前關于整合素α5β1、P-選擇素之間有無相關性，兩者在宮頸癌中的表達及臨床病理特征間的關系都尚未見報道，它們之間的相關性還有待進一步的研究。

4 展望

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率較高，而浸潤與轉移是關鍵。腫瘤的浸潤與轉移是一個多因素、多步驟參與的過程，只有找到特異性作用途徑來加以抑制，才能有效地阻止并控制腫瘤的浸潤和轉移。整合素α5β1和P-選擇素在腫瘤的浸潤和轉移中都發(fā)揮著重要的作用，深入地研究兩者與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及兩者之間的相互關系，將為指導宮頸癌的治療和預后評估提供理論依據，特別是抗轉移治療方面提供新的、有價值的理論依據。

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