FU T 4和LeY在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達及臨床意義

張莉 汪霆 孫琳 王曉彬 李曉東

1.遼寧省大連市婦幼保健院婦產(chǎn)科，遼寧大連116033；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧沈陽110042；3.大連醫(yī)科大學腫瘤中心腫瘤干細胞研究院，遼寧大連116044

FU T 4和LeY在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達及臨床意義

張莉1汪霆1孫琳1王曉彬2▲李曉東3▲

1.遼寧省大連市婦幼保健院婦產(chǎn)科，遼寧大連116033；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧沈陽110042；3.大連醫(yī)科大學腫瘤中心腫瘤干細胞研究院，遼寧大連116044

目的探討FUT4和LeY在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達情況及其臨床價值。方法選擇2010年3月～2012年6月遼寧省大連市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）婦產(chǎn)科經(jīng)腹腔鏡手術證實為子宮內(nèi)膜異位癥的70例患者，將患者分為在位內(nèi)膜組和異位內(nèi)膜組，每組各35例。同時選擇同期我院行手術治療的單純子宮肌瘤患者35例為對照組。采用免疫組化、RT-PCR檢測三組患者子宮內(nèi)膜組織中FUT4和LeY的表達情況，并對其變化的意義進行評價和分析。結果①與對照組比較，在位內(nèi)膜組和異位內(nèi)膜組患者的FUT4陽性表達率均明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），異位內(nèi)膜組FUT4的陽性表達率高于在位內(nèi)膜組（P＜0.05）；②與對照組比較，在位內(nèi)膜組和異位內(nèi)膜組患者的LeY的陽性表達率均明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），異位內(nèi)膜組LeY的陽性表達率高于在位內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；③與對照組比較，F(xiàn)UT4在異位內(nèi)膜組和在位內(nèi)膜組中的陽性表達率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），異位內(nèi)膜組FUT4的陽性表達率高于在位內(nèi)膜組（P＜0.05）。結論FUT4和LeY不僅在子宮內(nèi)膜異位癥的形成和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其在胚胎黏附、植入過程中也起著重要作用，而FUT4是LeY合成的關鍵酶，當其表達量高于某一臨界值時，會誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥，影響胚胎的正常著床，從而進一步導致不孕。

子宮內(nèi)膜異位癥；子宮內(nèi)膜；FUT4；LeY

子宮內(nèi)膜異位癥是具有生長功能的子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)異位在子宮腔外，如在生殖器、腹膜、膀胱和直腸形成浸潤性病灶，個別發(fā)生在腹腔外。近年來，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響婦女生活質(zhì)量。子宮內(nèi)膜異位癥雖是一種良性疾病，卻具有類似惡性腫瘤的黏附、侵襲等特點，并且該病具有復發(fā)性，具體的分子機制目前還不清楚。而近年來對巖藻糖基化寡糖路易斯寡糖-Y（Lewis Y，LeY）及巖藻糖基轉移酶Ⅳ（fucosyltransferases 4，F(xiàn)UT4）是催化巖藻糖化寡糖LeY合成的關鍵酶的研究成為熱點之一，有文獻報道lewis寡糖在胚胎發(fā)育、炎癥及腫瘤的轉移過程中也發(fā)揮著重要作用[1]。子宮內(nèi)膜異位癥是一種與不孕密切相關的婦科疾病，但至今，對子宮內(nèi)膜異位癥不孕的發(fā)病機制尚不清楚[2]。近年大量的研究表明，異位子宮內(nèi)膜細胞與在位子宮內(nèi)膜細胞有重要的生化差異，如子宮內(nèi)膜細胞中整合素、芳香化酶、一氧化氮合酶等表達的差異，在子宮內(nèi)膜異位癥導致不孕的發(fā)生中起著重要作用[3-5]。本研究通過檢測FUT4和LeY在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達情況，旨在探究胚胎著床與子宮內(nèi)膜異位癥的關系，為子宮內(nèi)膜異位癥不孕的發(fā)病機制提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3月～2012年6月遼寧省大連市婦幼保健院婦產(chǎn)科經(jīng)腹腔鏡手術證實為子宮內(nèi)膜異位癥的70例患者，所有患者均為子宮腺肌癥。年齡28～45歲，平均（37.5±5.7）歲，并將其分為在位內(nèi)膜組和異位內(nèi)膜組，每組各35例，在位內(nèi)膜組的樣本取自正常宮腔部位的子宮內(nèi)膜組織，異位樣本取自種植到子宮肌層部位的子宮內(nèi)膜組織。術者月經(jīng)規(guī)律，無內(nèi)科合并癥，術前3個月未用過激素治療。對照組35例取自患子宮肌瘤的婦女子宮內(nèi)膜標本，經(jīng)過3名具有豐富閱片經(jīng)驗的病理科醫(yī)師閱片后排除子宮內(nèi)膜異位癥病變可能，年齡25～42歲，平均（36.5±4.0）歲。此外，留取子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤患者的新鮮子宮內(nèi)膜放于液氮罐中保存。三組患者年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 實驗方法

1.2.1 免疫組化檢測FUT4和LeY的表達標本常規(guī)石蠟切片，每張3～4 mm厚，使用小鼠抗人β-actin單克隆抗體，羊抗人FUT4單克隆抗體，小鼠抗人LeY單克隆抗體以及免疫組化染色SP試劑盒（均購自Santa Cruz Biotech公司），所有操作嚴格按照說明書進行，并采用SP二步法進行免疫組化染色。

1.2.2 RT-PCR方法檢測FUT4 mRNA的表達采用RT-PCR試劑盒（TaKaRa公司）提取組織中的總RNA，通過逆轉錄得到cDNA，用基因FUT4引物擴增逆轉錄得到的cDNA。PCR反應所需引物由寶生物工程（大連）有限公司合成，引物序列如下：FUT4：5′-cggacgtctttgtgccttat-3′（f）；5′-cgaggaaaagcaggtacgag-3′（r）；β-actin：5′-tcaccca cactgtgcccatctacg-3′（f），and 5′-cagcggaaccgctcattgccaatgg-3′（r）。PCR反應體系（25 μL）如下：PCR Buffer 2.5 μL；dNTP（2.5 mol/L）2 μL；5′引物1 μL；3′引物1 μL；cDNA 1 μL；Taq 0.5 μL；RnasefreeH2O17μL。PCR反應條件：95℃預變性5min；95℃變性50 s，57℃退火50 s，72℃延伸50 s，重復30個循環(huán)；72℃延伸10 min。

1.3 判讀標準

采用病理圖像分析系統(tǒng)檢測各指標的表達情況，切片染色結果由兩名副主任以上的病理醫(yī)師采用雙盲法在高倍鏡下選擇5個視野的組織部位或計數(shù)1000個組織細胞進行觀測。根據(jù)染色強度和陽性細胞百分比的綜合評分進行判定。陽性細胞判讀標準為：FUT4、LeY主要表達于子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，陽性顆粒定位于胞漿內(nèi)，胞核染色為陰性。組織細胞染色為淡黃色、黃色、棕黃色及棕褐色為陽性細胞。染色強度的判定：組織細胞無色為0分，組織細胞淡黃色或黃色為1分，組織細胞棕黃色為2分，組織細胞棕褐色為3分。陽性細胞百分比：0～5%為0分，＞5%～25%為1分，＞25%～50%為2分，＞50%～75%為3分，＞75%～100%為4分。將染色強度和陽性細胞百分比的分數(shù)之和：0分為陰性，1～2分為弱陽性，3～5分為陽性，6～7分為強陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 FUT4在不同子宮內(nèi)膜組織中的表達

與對照組比較，在位內(nèi)膜組和異位內(nèi)膜組患者的FUT4陽性率均明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；同時，在位內(nèi)膜組患者FUT4的表達主要為弱陽性和陽性，而異位內(nèi)膜組患者FUT4的表達主要為弱陽性、陽性和強陽性，異位內(nèi)膜組FUT4的陽性率高于在位內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。2.2 LeY在不同子宮內(nèi)膜組織中的表達

表1 三組患者子宮內(nèi)膜組織中FUT4表達情況比較（例）

與對照組比較，在位內(nèi)膜組和異位內(nèi)膜組患者的LeY的陽性率均明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時，在位內(nèi)膜組患者LeY的表達主要為陰性、弱陽性和陽性，而異位內(nèi)膜組患者的LeY的表達主要為弱陽性、陽性和強陽性，異位內(nèi)膜組LeY的陽性率高于在位內(nèi)膜組（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者子宮內(nèi)膜組織中LeY表達情況比較（例）

2.3 RT-PCR檢測FUT4在各組子宮內(nèi)膜組織中的表達

與對照組比較，F(xiàn)UT4在異位內(nèi)膜組和在位內(nèi)膜組中的表達要明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而在位內(nèi)膜組與異位內(nèi)膜組比較，異位內(nèi)膜組FUT4的表達高于在位內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1。

3 討論

圖1 三組不同子宮內(nèi)膜中FUT4 mRNA的表達量情況

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見疾病，是導致婦女不孕的主要原因之一。子宮內(nèi)膜異位癥的患者中，不孕癥的發(fā)病率達30%～50%，30%～58%不孕癥患者合并子宮內(nèi)膜異位癥[6]。近年來，子宮內(nèi)膜異位癥與不孕的關系成為人們研究的熱點，但其導致不孕的機制尚不清楚，有文獻報道，這可能與多種因素有關，如盆腔解剖結構改變與輸卵管功能異常，內(nèi)分泌變化與排卵功能異常，免疫功能異常等[7]。

自1829年，腫瘤胚胎性起源概念被Lobstein等提出以來，學者們越來越重視胚胎植入與腫瘤侵襲轉移生物學行為的相似性研究。“假惡性”的囊胚滋養(yǎng)層細胞及惡性腫瘤細胞在細胞增殖分化、血管侵蝕和新生血管形成、侵襲信號轉導通路、免疫逃逸及細胞凋亡等諸多方面具有驚人的相似性[8]。由此可以看出，子宮內(nèi)膜異位癥、腫瘤侵襲和胚胎植入具有一定的相似性，本研究通過揭示子宮內(nèi)膜異位癥與胚胎著床的關系，有望為子宮內(nèi)膜異位癥導致不孕的發(fā)病機制提供新的理論依據(jù)。

現(xiàn)有的研究表明，在小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型中，其血漿可抑制體外受精和胚胎生長。有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥的腹腔液可明顯降低小鼠體外受精率，抑制細胞胚胎生長，在小鼠腹腔內(nèi)注入子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液與小鼠巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)排卵數(shù)減少，胚胎發(fā)育障礙，顯示子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)可能存在影響胚胎植入及發(fā)育的毒性因子[9]。在免疫學方面，研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)抗子宮內(nèi)膜抗體水平升高。在盆腔及宮腔，該抗體與子宮內(nèi)膜組織發(fā)生抗原抗體反應，同時激活補體引起損傷性效應，使得精卵結合、受精卵的著床和胚囊的發(fā)育受到干擾和妨礙，進而導致不孕或流產(chǎn)[10-12]。同時，有研究報道，子宮內(nèi)膜腺上皮含有一種糖蛋白，主要存在于內(nèi)膜脫落碎屑的細胞溶質(zhì)中。在月經(jīng)期中，異位內(nèi)膜組的出血和內(nèi)膜碎片由于不能像正常的經(jīng)血在24 h內(nèi)經(jīng)陰道排出體外而存留在盆腔內(nèi)，內(nèi)膜碎屑被體內(nèi)免疫系統(tǒng)作為“外來物”而識別，刺激機體內(nèi)大量巨噬細胞分泌白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、IL-13等因子，而體外研究發(fā)現(xiàn)重組的IL-1可明顯抑制精子穿透卵細胞的能力和早期胚胎的發(fā)育，從而導致患者合并不孕的發(fā)病率升高[13]。本研究對巖藻糖基化的LeY在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達情況進行了檢測，結果顯示，LeY主要表達于子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，并且在內(nèi)異位癥患者中的表達要明顯高于對照組（P＜0.05），筆者推測這些異常表達的LeY寡糖抗原可能對機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了影響，并進一步刺激相關因子的分泌，從而抑制了胚胎的著床和發(fā)育。

胚胎著床是胚泡植入到子宮內(nèi)膜復雜的生理過程，此時內(nèi)膜受激素、細胞因子、黏附分子及糖蛋白等多種因素的調(diào)節(jié)。在妊娠生理中，子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性是妊娠建立的關鍵因素。正常子宮內(nèi)膜在一個極短的時期才允許胚泡植入，稱為著床窗口期，此時子宮內(nèi)膜容受性最高[14-15]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，致使子宮內(nèi)膜異位癥不孕的重要原因之一是子宮內(nèi)膜容受性下降，導致胚泡著床障礙[16-17]。

巖藻糖基轉移酶（fucosyltransferases，F(xiàn)UTs）是一類催化巖藻化寡糖合成的酶類，其中FuT4是α1，3巖藻糖基轉移酶，是合成細胞表面LeY的特異性合成酶基因[18-21]。本研究結果顯示，F(xiàn)UT4和LeY的表達情況趨于一致，從而進一步驗證了FUT4是LeY合成的關鍵酶。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠植入的窗口期，小鼠子宮內(nèi)膜有FucT-Ⅳ的表達，且隨妊娠天數(shù)的增加有逐漸增加再下降的趨勢。同時，妊娠第1～5天小鼠子宮內(nèi)膜均有LeY的表達，主要表達在子宮內(nèi)膜的腔上皮和腺上皮表面，且表達量在植入窗口期有增加的趨勢[22-24]。在女性月經(jīng)周期中，LeY寡糖抗原在子宮內(nèi)膜呈階段特異性表達，在胚胎的植入窗口期，LeY寡糖抗原表達達到最高，因此，LeY寡糖抗原可以作為子宮內(nèi)膜接受性的標志[25-28]。有研究發(fā)現(xiàn)，LeY和L-selectin介導的細胞黏附系統(tǒng)可以引起子宮內(nèi)膜細胞的凋亡，從而促進胚胎植入。筆者推測這種異常表達的LeY寡糖抗原可能使細胞黏附系統(tǒng)發(fā)生紊亂，促使具有生長功能的子宮內(nèi)膜腺體異位到子宮腔外，并發(fā)生黏附、侵襲等一系列反應，從而抑制了子宮內(nèi)膜細胞的凋亡，使胚胎植入發(fā)生障礙。同時，F(xiàn)ang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在正常的子宮內(nèi)膜中，LeY在分泌期的表達量明顯升高。本次研究結果表明，對于子宮內(nèi)膜異位癥患者，F(xiàn)UT4和LeY的表達要明顯高于正常子宮內(nèi)膜（P＜0.05），與文獻報道的結果一致，筆者推測FUT4和LeY在胚胎黏附、植入過程中起著重要作用，但當其表達量高于某一臨界值時，又會誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥，影響胚胎的正常著床，從而進一步導致不孕，這個臨界值仍有待進一步研究。

綜上所述，本研究通過檢測FUT4和LeY在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達情況，進一步揭示了子宮內(nèi)膜異位癥與胚胎著床的關系，為子宮內(nèi)膜異位癥導致不孕的發(fā)病機制提供了新的理論依據(jù)。

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Expression of fucosyltransferase 4 and Lewis Y in endometriosis and its clinical significance

ZHANG Li1WANG Ting1SUN Lin1WANG Xiaobin2▲LI Xiaodong3▲
1.Department of Gynecology and Obstetrics,Dalian Maternal and Child Health Hospital of Dalian City,Liaoning Province,Dalian116033,China;2.Department of Gynecology and Obstetrics,Liaoning Provincial Tumor Hospital, Liaoning Province,Shenyang110042,China;3.Institute of Cancer Stem Cell,Cancer Center,Dalian Medical University,Liaoning Province,Dalian116044,China

Objective To explore the expression of LeY and FUT4 in patients with endometriosis and its clinical value. Methods 70 patients with endometriosis confirmed by laparoscopic surgery from March 2010 to June 2012 in Department of Gynecology and Obstetrics,Maternal and Child Health Hospital of Dalian City（“our hospital”for short）,and these patients were divided into eutopic endometrial group and ectopic endometrial group,with 35 patients in each group.35 patients with uterine fibroids alone in our hospital during the same period were also selected as the control group.Immunohistochemistry and RT-PCR were used to detect the expression of FUT4 and LeY in endometrial tissues of three groups,the significance of their changes were evaluated and analyzed.Results①Compared with the control group,the positive expression rate of FUT4 in eutopic endometrial group and ectopic endometrium group were significantly improved,and the difference was statistically significant(P＜0.05),and the positive expression rate of FUT4 in ectopic endometrial group was higher than that in the eutopic endometrial group,the difference was statistically significant(P＜0.05).②Compared with the control group,positive expression rate of LeY in the eutopic endom etrial group and ectopic endometrium group were significantly improved,and the difference was statistically significant(P＜0.05), positive expression rate of LeY in the ectopic endometrial group was higher than that in the eutopic endometrial group, the difference was statistically significant(P＜0.05).③Compared with the control group,positive expression rate of FUT4 in the ectopic endometrial group and eu-topic endometrial group was significantly higher,and the difference was statistically significant(P＜0.05),while the positive expression rate of FUT4 in the ectopic endometrial group was higher than that in the eutopic endometrial group,the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion FUT4 and LeY not only plays an important role in the formation and development of endometriosis but also in embryonic adhesion and implantation process,especially FUT4 is a key enzyme in the synthesis of LeY,while if a certain threshold is reached with its high expression,it will induce endometriosis,affecting the normal implantation of the embryo,which further leads to infertility.

Endometriosis;Endometrium;FUT4;LeY

R711.71

A

1673-7210（2014）10（b）-0038-05

2014-06-24本文編輯：任念）

遼寧省科技攻關項目（項目編號：遼科發(fā)[2013] 31號-2013225021）。

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