妊娠中晚期糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用

譚麗華++++++王萍萍++++++張秀娟

[摘要] 糖皮質(zhì)激素在產(chǎn)科領(lǐng)域起著重要的作用。糖皮質(zhì)激素對胎兒、新生兒敏感，能有效促進宮內(nèi)胎兒肺臟的發(fā)育，降低新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的發(fā)生。對可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可預(yù)防NRDS的發(fā)生，妊娠中晚期孕婦產(chǎn)前合理地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有利于新生兒肺臟的發(fā)育，但產(chǎn)前多次、大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會對胎兒機體產(chǎn)生不良影響。

[關(guān)鍵詞] 糖皮質(zhì)激素；合理應(yīng)用；妊娠中晚期

[中圖分類號] R459.1 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0191-03

妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已有30余年歷史[1]。但臨床中關(guān)于應(yīng)用時間及劑量方面仍存在分歧。胎兒和新生兒對糖皮質(zhì)激素很敏感[2]，而糖皮質(zhì)激素能有效促進胎兒肺臟的發(fā)育，降低新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的發(fā)生。國外有研究表明，在妊娠中晚期即妊娠23～34孕周，且孕婦存在早產(chǎn)風(fēng)險時，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低NRDS的發(fā)生率，且可大幅度降低新生兒顱內(nèi)出血以及新生兒死亡的發(fā)生率[3]；有學(xué)者推薦妊娠34周之前分娩的孕婦使用糖皮質(zhì)激素[3]。但也研究表明，多次、大量肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可能對宮內(nèi)胎兒及新生兒產(chǎn)生一些不良的影響[4]。因此，對有可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素時，應(yīng)該選擇合理的劑量及合理的時機。

1 妊娠中晚期糖皮質(zhì)激素的常規(guī)用法

胎兒肺臟組織中的肺泡Ⅱ型細胞中有一種能與糖皮質(zhì)激素結(jié)合的特異性受體，當(dāng)孕婦肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素時，這種受體與其結(jié)合，就會產(chǎn)生多種糖皮質(zhì)激素相關(guān)性蛋白，并作用于肺泡上皮細胞，有效地促進肺表面活性物質(zhì)的合成和釋放，降低肺組織內(nèi)毛細血管內(nèi)的滲透壓，從而減輕新生兒肺水腫癥狀，減少NRDS的發(fā)生[5]。目前國內(nèi)最常用的糖皮質(zhì)激素藥物是地塞米松[6]。地塞米松肌內(nèi)注射方法是5 mg/次，每12小時1次，共4次。經(jīng)腹羊膜腔內(nèi)注射地塞米松的方法是10 mg/次。妊娠期糖尿病患者可采用羊膜腔內(nèi)注射。大量臨床試驗證明，用藥24 h后至1周內(nèi)，藥物效果達到最佳，7 d后藥效消失。對于是否重復(fù)、多療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，國內(nèi)外學(xué)者作了很多的臨床研究，認為單療程用藥能夠起到促胎肺成熟的治療效果[7]。

2 糖皮質(zhì)激素在產(chǎn)科臨床中的應(yīng)用

由于糖皮質(zhì)激素在產(chǎn)科臨床中的應(yīng)用特別廣泛，如果應(yīng)用不合理，會對胎兒機體生長、器官功能等產(chǎn)生終身影響[8]。

2.1 近期對胎兒的影響

妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會影響胎兒胎心，使胎兒胎心率<110/min或>160/min，孕婦自感胎動較前減少，出現(xiàn)類似胎兒窘迫征象，也會導(dǎo)致剖宮產(chǎn)例數(shù)增多[9]。此外，對于存在嚴(yán)重胎兒生長受限和胎盤功能不全孕婦，如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可能會對胎兒的循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生很大影響，出現(xiàn)臍血流阻力增大，甚至出現(xiàn)臍血流舒張期消失或逆流，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)胎兒死亡[10]。

2.2 遠期對胎兒的影響

國內(nèi)外不少動物研究表明，妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對胎兒的腦組織及神經(jīng)發(fā)育有不同程度的影響[11]。糖皮質(zhì)激素對胎兒有印跡效應(yīng)，尤其是對胎兒的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）[12]。但對于HPA軸的成熟及不同種屬，它的特異性是不同的[13]，人類和靈長類在妊娠中晚期胎兒出生后，新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)大部分已經(jīng)發(fā)育成熟，因此當(dāng)母體在妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時，會對不同種屬和不同發(fā)育階段的腦組織產(chǎn)生不同的作用[14]。目前，糖皮質(zhì)激素對腦組織的影響尚不清楚，動物試驗發(fā)現(xiàn)，地塞米松能使大鼠腦皮質(zhì)星狀細胞中成纖維細胞中的生長因子和神經(jīng)生長因子基因表達增加，從而促進細胞凋亡[15]。妊娠中晚期單療程肌內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素不會影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，提示臨床中單療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是相對安全的[16]。國內(nèi)外多種動物試驗表明妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制胎兒生長，使動物胎仔出生時體重明顯減輕[17]。孕期大量、多次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時，胎兒出生時的體重可能會明顯降低。國外很多學(xué)者對妊娠<33周，妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的新生兒臨床觀察表明，隨著糖皮質(zhì)激素應(yīng)用次數(shù)的增加，新生兒的出生體重也相應(yīng)地下降，而且頭圍縮小，腦組織重量也隨之降低。Bloom等[18]對妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的897例早產(chǎn)兒研究表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者胎兒體重明顯降低，平均體重降低程度分別為24～26周12 g，27～29周63 g，30～32周61 g，33～34周79 g。Blondeau等[19]研究表明糖皮質(zhì)激素影響胎鼠胰腺中β細胞的發(fā)育，使胰島素濃度降低，從而使胎鼠宮內(nèi)生長受限。糖皮質(zhì)激素對胎兒生長的抑制可能與用藥劑量及動物種類有關(guān)。生命早期接受超過生理劑量的糖皮質(zhì)激素會對心臟的結(jié)構(gòu)及功能有長期的負面影響?？赡嫘缘男募》屎袷翘禾瞧べ|(zhì)激素治療的常見副作用之一，目前關(guān)于其機制仍然不明，可能與糖皮質(zhì)激素引發(fā)的血糖血脂改變，進而影響心肌的能量代謝有關(guān)。國外在對嬰兒早期接受糖皮質(zhì)激素治療的兒童的隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)任何心血管方面異常。

對腎臟的影響：有觀點認為糖皮質(zhì)激素抑制腎單位的形成可能與腎臟的腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān)。同時，Kamphuis等[20]發(fā)現(xiàn)，新生大鼠接受糖皮質(zhì)激素治療可導(dǎo)致成年鼠腎臟損傷，腎衰竭的發(fā)病率增加。

對學(xué)習(xí)方面的影響：人類學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒時期接受糖皮質(zhì)激素治療可導(dǎo)致幼兒心理運動發(fā)育指數(shù)偏低、智商下降，甚至需要接受特殊學(xué)校教育的概率增加[21]。動物試驗也發(fā)現(xiàn)，新生大鼠接受糖皮質(zhì)激素治療可導(dǎo)致日后對空間學(xué)習(xí)的技能下降。新生兒時期接受糖皮質(zhì)激素治療還可能導(dǎo)致社會行為的改變，成年后大腦海馬N-甲基-D天冬氨酸受體復(fù)合物的構(gòu)成和功能異常可能與此有關(guān)[22]。新生大鼠接受地塞米松治療后可導(dǎo)致少年時期玩鬧行為增加，性沖動增加，遭遇挑釁行為時順從性減低。

對母體的影響：妊娠中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對母體的影響較小。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后， 母體出現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎、絨毛膜炎及陰道炎的可能性增加，但對于不同劑量對母體產(chǎn)生影響的大小，目前國內(nèi)外沒有報道。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素在產(chǎn)科領(lǐng)域中有重要作用，<孕35周的早產(chǎn)為其適應(yīng)證[23]。由于人工表面活性物質(zhì)、新生兒科技術(shù)的發(fā)展，新生兒死亡率和NRDS的發(fā)生率已顯著下降，而隨著對多次、大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用（特別是多次應(yīng)用）認識的加深，目前各種研究證明單次用藥合理有效，多次用藥存在潛在的不良影響[24]。

[參考文獻]

[1] NIH Consensus Development Panel.Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes.NIH Consensus Development Panel on the Effect of Corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes[J].JAMA，1995，273（5）：413-418.

[2] Planer BC，Ballard RA，Ballard PL，et al.Antenatal corticosteroid（ANCS） use in preterm labor in the USA[J].Pediatr Res，1996，39：110A.

[3] Liggins GC，Howie RN.A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants[J].Pediatrics，1972，50（4）：515-525.

[4] Clowse ME.Lupus activity in pregnancy[J].Rheum Pis Clin North Am，2007，33（2）：237-252.

[5] 楊慧霞.胎肺成熟機制及促胎肺成熟的治療[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2003，19（2）：72-73.

[6] Miracle X，Di Renzo GC，Stark A，et al.Guideline for the use of antenatal corticosteroids for fetal maturation[J].J Perinat Med，2008，36（3）：191-196.

[7] Wapner RJ，Waters T.Introduction and historical perspective[J].Clin Obstet Gynecol，2003，46（1）：125-131.

[8] Brownfoot FC，Crowther CA，Middleton P.Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth[J].Cochrane Database Syst Rev，2008，（4）：CD006764.

[9] Welberg LA，Seckl JR，Holmes MC.Prenatal glucocorticoid programming of brain corticosteroid receptors and corticotrophin-releasing hormone：possible implications for behaviour[J].Neuroscience，2001， 104（1）：71-79.

[10] NIH Consensus Development Panel.Antenatal corticosteroids revisited：repeat courses-National Institute of Health Consensus Development Conference Statement，August 17-18，2000[J].Obstet Gynecol，2001，98（1）：144-150.

[11] Sendev HM，Abbasis S，Robertson P，et al.The effects of the time interval from antenatal corticosteroid exposure to delivery on neonatal outcome of very low birth weight infants[J].Am J Obstet Gynecol，2004， 191（4）：1409-1413.

[12] Locatelli A，Ghidini A，Incerti M，et al.Gestational age at glucocorticoids administration after premature rupture of membranes and cerebral white matter damage[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2010， 23（6）：511-515.

[13] Peaceman AM，Bajaj K，Kumar P，et al.The interval between a single course of antenatal steroids and delivery and its association with neonatal outcomes[J].Am J Obstet Gynecol，2005，193（3 Pt 2）：1165-1169.

[14] 李華君，謝利娟，朱建幸，等.圍生期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的治療作用及不良反應(yīng)的研究進展[J].國際兒科學(xué)雜志，2008，35（6）：572-576.

[15] Aghajafari F，Murphy K，Matthews S，et al.Repeated doses of antenatal corticosteroids in animals： a systematic review[J].Am J Obstet Gyneeol，2002，186（4）：843-849.

[16] Banks BA，Cnaan A，Morgan MA，et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates.North American Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group[J].Am J Obstet Gyneeol，1999，181（3）：709-717.

[17] Spinillo A，Viazzo F，Colleoni R，et al.Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses of corticosteroids to prevent complications of prematurity[J].Am J Obstet Gynecol，2004，191（1）：217-224.

[18] Yeh TF，lin YJ，Lin HC，Huang CC，et al.Outcomes at school age after postnatal dexamethasone therapy for lung disease of prematurity[J].N Engl J Med，2004，350（13）：1304-1313.

[19] Bloom SL，Sheffield JS，McIntire DD，et al.Antenatal dexamethasone and decreased birth weight[J].Obstet Gynecol，2001，97（4）：485-490.

[20] Kamphuis PJ，de Vries WB，Bakker JM，et al.Reduced life expectancy in rats after neonatal dexamethasone treatment[J].Pediatr Res，2007， 61（1）：72-76.

[21] Blondeau B，Lesage J，Czernichow P，et al.Glucocorticoids impair fetal beta-cell development in rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2001，281（3）：E592-E599.

[22] 段瑞岐，曾蔚越.產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療對早產(chǎn)兒預(yù)后的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2006，27（1）：79-82.

[23] 倪曉田，段濤，孫剛.成人疾病的胎兒起源與糖皮質(zhì)激素胎盤屏障11β羥基類固醇脫氫酶Ⅱ型[J].中國產(chǎn)前診斷雜志·電子版，2008，1（2）：55-57.

[24] 章小維，董悅.糖皮質(zhì)激素促胎兒成熟的合理應(yīng)用[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2004，39（11）：781-783.

（收稿日期：2013-11-11 本文編輯：袁 成）