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    雷帕霉素栓劑的制備及質(zhì)量評價(jià)

    2014-03-23 07:59:03朱雁林傅紅興周偉忠吳嵐嵐劉成洋朱丹李慧李校堃
    關(guān)鍵詞:栓劑雷帕聚乙二醇

    朱雁林,傅紅興,周偉忠,吳嵐嵐,劉成洋,朱丹,李慧,李校堃

    (1.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 溫州 325035;2.義烏市中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科,浙江 金華 322000)

    ·技術(shù)與方法·

    雷帕霉素栓劑的制備及質(zhì)量評價(jià)

    朱雁林1,傅紅興1,周偉忠2,吳嵐嵐2,劉成洋1,朱丹1,李慧1,李校堃1

    (1.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 溫州 325035;2.義烏市中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科,浙江 金華 322000)

    目的:制備一種含雷帕霉素的聚乙二醇栓劑,并對其質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。方法:以雷帕霉素為原料藥,聚乙二醇2000和聚乙二醇4000為主要基質(zhì),熱熔法工藝制備含藥栓劑,并對其藥物含量、重量差異、融變時(shí)限、藥物溶出等進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果:雷帕霉素聚乙二醇栓劑外觀呈白色半透明狀,室溫下保持較好的硬度,藥物含量、重量差異和融變時(shí)限均符合栓劑要求,藥物在釋放介質(zhì)中約25 min釋放達(dá)到75%以上。結(jié)論:本研究制備的雷帕霉素聚乙二醇栓劑符合中國藥典栓劑質(zhì)量檢測要求,有望開發(fā)成雷帕霉素的一種新劑型。

    雷帕霉素;聚乙二醇;栓劑;質(zhì)量評價(jià)

    雷帕霉素(rapamycin)是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑,現(xiàn)主要運(yùn)用于腎移植的抗排異治療,其通過抑制白細(xì)胞介素-2從而阻礙激活T細(xì)胞及B細(xì)胞來抑制免疫,并與環(huán)孢霉素A(CsA)和他克莫司(FK506)等免疫抑制劑有良好的協(xié)同作用,是一種療效好,低毒,無腎毒性的新型免疫抑制劑[1-2]。

    雷帕霉素臨床常用劑型為片劑、口服液,但對于一些疾病引起的進(jìn)食障礙會(huì)造成服藥困難;栓劑通過直腸給藥,藥物可不經(jīng)過肝臟直接吸收進(jìn)入體循環(huán),吸收效率高[3]。為了使腹部器官移植術(shù)后患者達(dá)到有效的免疫抑制,避免口服給藥存在的缺陷,本研究制備了一種含雷帕霉素的水性基質(zhì)栓劑,并對其質(zhì)量進(jìn)行評價(jià),為該免疫抑制藥物栓劑劑型的開發(fā)提供參考。

    1 試劑和儀器

    1.1 試劑雷帕霉素原料藥(純度98.0%,廣州億邦醫(yī)藥科技有限公司);雷帕霉素標(biāo)準(zhǔn)品(純度>98%,編號:MB1197-S,大連美侖生物技術(shù)有限公司);聚乙二醇2000、聚乙二醇4000(PEG 2000、PEG 4000,上海精細(xì)化工科技有限公司);甘油(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);雷帕霉素標(biāo)準(zhǔn)品(華北制藥廠新藥研究所);乙腈(色譜純,德國默克公司),其余試劑均為分析純。

    1.2 儀器子彈型栓劑模型(長沙市岳麓區(qū)常宏制藥機(jī)械設(shè)備廠);融變時(shí)限儀(WZ-50CZ,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器有限公司);D-800LS智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠);Agilent高效液相色譜儀,VWD檢測器。

    2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.1 雷帕霉素栓劑的制備

    2.1.1 處方:根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)摸索,得到雷帕霉素栓劑的配方如下:PEG 2000 0.8 g,PEG 4000 19.2 g,甘油3 g,蒸餾水2 mL,雷帕霉素72.8 mg。

    2.1.2 制備工藝:采用熱熔法制備工藝[3]。稱取PEG 2000、PEG 4000至50 mL燒杯中,用水浴加熱溶化,分次加入甘油和水?dāng)噭?,待溫度降至約50 ℃,加入藥物粉末,迅速攪拌均勻至近凝,注入含少量液體石蠟為脫模劑的栓模中,冷卻凝固,切去溢出部分,脫模即得。每粒栓劑中含藥物雷帕霉素約5 mg。

    2.2 栓劑的質(zhì)量評價(jià)

    2.2.1 藥物含量的測定:參考文獻(xiàn)[4]報(bào)道,采用HPLC法測定藥物的含量。

    (1)色譜條件:Agilent高效液相色譜儀,色譜柱:Agilent Eclips XDB-C18 4.6×250 mm,5 μm;柱溫:40 ℃;流動(dòng)相:100%乙腈;流速:1 mL/min;紫外檢測器檢測波長:278 nm;進(jìn)樣量:20μ L,在此條件下,雷帕霉素能與其他成分較好地分離。

    (2)標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備:對照品溶液的配制:精密稱取雷帕霉素標(biāo)準(zhǔn)品10.0 mg,置于25 mL容量瓶中,加乙腈適量,振蕩使對照品溶解,用乙腈稀釋至刻度濃度為400 μ g/mL,搖勻,作為對照品儲(chǔ)備液。

    精密量取對照品儲(chǔ)備液0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0 mL用乙腈稀釋至25 mL,配制成濃度為1.6、3.2、8.0、16、32、80 μ g/mL的工作液,按上述色譜條件進(jìn)樣,記錄色譜圖,以峰面積對照品溶液濃度進(jìn)行線性回歸,求得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程C=0.0147A+0.5293,相關(guān)r=0.9999,C:μ g/mL。雷帕霉素在1.6~80μ g/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

    (3)精密度試驗(yàn):取標(biāo)準(zhǔn)曲線制備中的濃度為1.6、16和80μ g/mL雷帕霉素對照液各3份,按上述色譜條件,重復(fù)進(jìn)樣6次,進(jìn)樣量為20 μL,記錄峰面積,計(jì)算RSD值分別為1.75%、2.36%、1.19%,說明測定方法精密度良好。

    (4)穩(wěn)定性試驗(yàn):取標(biāo)準(zhǔn)曲線制備中的濃度為16 μ g/mL的雷帕霉素對照液,在1、2、4、8、12、 16、24 h分別按上述色譜條件進(jìn)樣,進(jìn)樣量為20 μL,記錄峰面積,計(jì)算RSD值為1.48%,未見分解峰。說明測定過程中,雷帕霉素檢測樣品24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    (5)回收率試驗(yàn):精密稱取一定量標(biāo)準(zhǔn)品9份至25 mL容量瓶中,分別加入空白PEG栓劑粉末,每份0.6 g,加乙腈振蕩溶解;制備相當(dāng)于樣品溶液濃度的80%、100%、120%的溶液,每一濃度各3份,0.45 μ m微孔濾膜過濾,精密量取續(xù)濾液,按上述色譜條件進(jìn)樣20 μL,記錄峰面積,以外標(biāo)法計(jì)算其含量,計(jì)算加樣回收率。

    (6)栓劑中藥品含量的測定:切碎6粒含藥栓劑,混合后精密稱取6份栓劑粉末(每份含藥物約0.5 mg)置于25 mL容量瓶中,加入乙腈振蕩溶解,0.22μ m濾膜過濾,取續(xù)濾液HPLC進(jìn)樣檢測,峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算藥物濃度和栓劑中的藥物含量。

    2.2.2 重量差異檢查:應(yīng)符合《中國藥典》2010年版有關(guān)項(xiàng)下規(guī)定[7]。取栓劑10粒,精密稱定總重量,求得平均粒重后,再分別精密稱定各粒的重量。每粒重量與平均粒重相比較,超出限度的藥粒不得多于1粒,并不得超出限度一倍。

    2.2.3 融變時(shí)限:取栓劑3粒,按《中國藥典》2010年版融變時(shí)限檢查裝置和檢查方法檢查,水溶性基質(zhì)的栓劑應(yīng)在60 min內(nèi)全部溶解[7]。如有1粒不合格應(yīng)另取3粒復(fù)試,應(yīng)符合規(guī)定。

    2.2.4 藥物溶出試驗(yàn):參考文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道,采用中國藥典二部附錄溶出度測定第一法。分別取1 000 mL硼砂緩沖液(pH=8)作為釋放介質(zhì),含0.5%的十二烷基硫酸鈉,溫度(37.0±0.5)℃,轉(zhuǎn)速100 r/min,取含藥栓劑6粒,分別放入轉(zhuǎn)籃中,于2、3、4、7、10、15、20、25、30、40、50 min定時(shí)取樣5 mL(同時(shí)補(bǔ)充等量新鮮介質(zhì)),0.8μ m微孔濾膜濾過,續(xù)濾液用HPLC法檢測藥物濃度,以溶出介質(zhì)為空白,測定峰面積,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算藥物累積溶出百分率(Q)。

    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)以±s表示。

    3 結(jié)果

    3.1 雷帕霉素PEG栓劑制備結(jié)果雷帕霉素PEG栓劑外觀呈白色半透明狀,表面光滑,在室溫25 ℃下成型性較好,有一定的硬度,如圖1所示。

    圖1 雷帕霉素PEG栓劑

    3.2 栓劑中的藥物含量測定結(jié)果

    3.2.1 回收率測定結(jié)果:雷帕霉素藥物在空白栓劑基質(zhì)中的加樣回收率結(jié)果如表1所示。

    表1 雷帕霉素栓劑含量檢測方法回收率測定結(jié)果(n=3)

    由表1制劑中的藥品回收率測定結(jié)果表明,藥品雷帕霉素在該檢測條件下的回收率結(jié)果良好。

    3.2.2 栓劑中雷帕霉素含量測定結(jié)果:經(jīng)含量測定,藥物雷帕霉素PEG栓劑藥物含量平均為(5.15 ±0.26)mg,符合藥品含量標(biāo)準(zhǔn)。

    3.3 重量差異結(jié)果本實(shí)驗(yàn)制備的雷帕霉素PEG栓劑重量為(1.73±0.01)g,重量差異限度<7.5%,符合重量差異限度要求。

    3.4 融變時(shí)限結(jié)果本實(shí)驗(yàn)制備的雷帕霉素PEG栓劑融變時(shí)間為(26.4±1.6)min,水性基質(zhì)栓劑融變時(shí)限為<60 min[7],因此本栓劑符合融變時(shí)限要求。

    3.5 藥物溶出試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)不同的時(shí)間抽取藥物溶出液,進(jìn)樣測定后,所得雷帕霉素PEG栓劑中藥物的累積釋放百分率結(jié)果如圖2所示。

    圖2 雷帕霉素PEG栓劑體外隨時(shí)間的藥物累積釋放百分率

    由圖2結(jié)果可見,藥物在20~25 min內(nèi)溶出較快,在25 min左右藥物釋放達(dá)到75%,然后藥物溶出有所減慢;此現(xiàn)象可能與25 min內(nèi)栓劑基質(zhì)的全部溶解有關(guān),當(dāng)基質(zhì)溶解后,藥物的溶出變成了難溶性藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散,因此速度有所減慢。

    4 討論

    栓劑在常溫下為固體,塞入腔道后,在體溫下能迅速軟化熔融或溶解于分泌液,逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用[3]。因雷帕霉素藥物在水中和油中的溶解性均較差,采用DMSO溶解后與熔融的PEG混合時(shí)亦析出片狀沉淀,因此本實(shí)驗(yàn)中采用藥物細(xì)粉直接與熔融的基質(zhì)混合,但注意盡量加速攪拌使其分散均勻;采用PEG水溶性栓劑基質(zhì),該基質(zhì)與藥物不相互溶,能促使雷帕霉素藥物快速釋放。

    雷帕霉素作為一種免疫抑制藥物,其劑量的準(zhǔn)確性在維持移植物的功能上至關(guān)重要。栓劑給藥適合于腹部外科移植后或吞咽困難的移植患者使用,可彌補(bǔ)口服給藥的缺陷。雷帕霉素在體內(nèi)的半衰期約為60 h,且95%分布于紅細(xì)胞內(nèi),游離狀態(tài)的藥物極少,因此本栓劑在體內(nèi)給藥時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測也尤顯必要。

    [1]Soleimani AR, Kamkar I, Nikoueinejad H, et al. Comparison of cyclosporine and sirolimus effects on serum creatinine level over five years after kidney transplantation[J]. Transplant Proc, 2013, 45(4): 1644-1647.

    [2]Flechner SM, Gurkan A, Hartmann A, et al. A randomized, open-label study of sirolimus versus vyclosporine in primary de novo renal allograft recipients[J]. Transplantation, 2013, 95(10): 1233-1241.

    [3]崔福德. 藥劑學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011: 301-307.

    [4]魏靜, 徐國旭, 龔鎧, 等. 雷帕霉素眼膏的制備及其含量測定[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2010, 6(12): 11-14.

    [5]劉春艷. 尼美舒利栓劑和中空栓劑研制及其藥代動(dòng)力學(xué)研究[D]. 石家莊: 河北醫(yī)科大學(xué), 2003.

    [6]Kauss T, Gaubert A, Boyer C, et al. Pharmaceutical development and optimization of azithromycin suppository for paediatric use[J]. Int J Pharm, 2013, 441(1-2): 218-226.

    [7]國家藥典委員會(huì). 中華人民共和國藥典(二部) [M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2010: 附錄.

    (本文編輯:吳健敏)

    Preparation and quality evaluation of rapamycin suppository

    ZHU Yanlin1, FU Hongxing1, ZHOU

    Weizhong2, WU Lanlan2, LIU Chengyang1, ZHU Dan1, LI Hui1, LI Xiaokun1.1.School of Pharmacy, Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035; 2.Yiwu Chinese Medicine Hospital, Jinhua, 322000

    Objective: To prepare rapamycin suppository, and to evaluate its quality.Methods:Rapamycin was used as active ingredient, polyethylene glycol 2000 and polyethylene glycol 4000 were used as main substrates. The suppositories were made using hot melt process method, and the drug content, weight difference, melting time, drug release with time were evaluated.Results:Polyethylene glycol suppository with rapamycin appeared white and translucent. Good hardness could be maintained at room temperature. The drug content, weight variation and melting time limit matched the requirements for the suppository. More than 75% of the loaded drug in the suppositories was released at about 25 min in the medium.Conclusion:This preparation of rapamycin polyethylene glycol (PEG) suppository can reach the quality requirements of Chinese pharmacopoeia, and may be developed as a new formulation of rapamycin.

    rapamycin; polyethylene glycol; suppository; quality evaluation

    R944

    B

    1000-2138(2014)02-0148-03

    2013-07-04

    國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81071277);浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(Y 2 0 80 9 1 5);義烏市科技攻關(guān)項(xiàng)目(13-3-28)。

    朱雁林(1989-),男,安徽銅陵人,碩士生。

    李校堃,教授,Email:xiaokunli@163.com。

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