血清TK1和CA15-3含量在乳腺癌患者中的變化及臨床價(jià)值

段春霞 郝艷梅 陳麗霞

包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭 014010

血清TK1和CA15-3含量在乳腺癌患者中的變化及臨床價(jià)值

段春霞 郝艷梅 陳麗霞

包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭 014010

目的探討檢測(cè)血清TK1和CA15-3在乳腺腫瘤診斷、臨床分期及預(yù)后中的臨床價(jià)值。方法 采用酶免疫點(diǎn)印跡化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)2011年1月—2013年12月該院收治的100例乳腺癌患者、80例乳腺良性疾病、80例正常對(duì)照者血清TK1水平，同時(shí)采用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)CA15-3含量。比較乳腺癌患者與乳腺良性疾病及對(duì)照組的TK1和CA15-3水平的差異，分析乳腺癌組患者血清CA15-3和TK1水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)及臨床分期的關(guān)系。結(jié)果 乳腺癌組TK1和CA15-3含量明顯高于乳腺的良性腫瘤以及健康人群組 (P＜0.01),乳腺的良性腫瘤組與健康人群組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。聯(lián)合檢測(cè)CA15-3和TK1能夠提高診斷的靈敏度和特異性，血清TK1含量與乳腺癌分期相關(guān)，術(shù)后2年復(fù)發(fā)以及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中,TK1含量顯著升高 (P＜0.05)。結(jié)論 血清TK1可為乳腺癌預(yù)后判斷及病情監(jiān)測(cè)提供重要價(jià)值，與CA15-3聯(lián)合檢測(cè)能夠提高乳腺癌診斷的檢出率。

胸苷激酶1；CA15-3；乳腺癌；臨床價(jià)值

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)患病率逐步上升，就2008年女性新增癌癥病例：乳腺癌占23%，死亡人數(shù)為14%排名第一位[1]。腫瘤標(biāo)志物CA15-3是在乳腺癌中應(yīng)用比較廣泛的血清標(biāo)志物。胸苷激酶(thymidine kinase，TK)是在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，與細(xì)胞增殖有關(guān)、參與DNA前體物質(zhì)合成的關(guān)鍵酶。其分為2種：一種是與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂密切相關(guān)細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶( TK1)；另一種是與細(xì)胞分裂周期無(wú)關(guān)的線粒體胸苷激酶(TK2)。TK1與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)，因而被認(rèn)為是一種細(xì)胞增殖的標(biāo)志物[2]。該研究通過(guò)比較該院2011年 1月—2013年12月收治的乳腺癌不同臨床分期和正常對(duì)照者血清中變化，評(píng)價(jià)CA15-3、TK1以及二者聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)乳腺癌診斷、治療和預(yù)后的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該科收治的乳腺癌患者100例，年齡21～79歲，平均52.3歲，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)排除了其它腫瘤性疾病。按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（2003年修改的）聯(lián)合制定的TNM法進(jìn)行分期。其中0期24例，Ⅰ期27例，Ⅱ28例，Ⅲ21例。乳腺良性疾病組80例，年齡20～74歲，平均年齡46.3歲。健康對(duì)照組80例，年齡24～68歲，平均年齡40.6歲。3組之間在年齡等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象（空腹）清晨采集靜脈血。分離血清、放置-80℃保存?zhèn)溆?，胸苷激?1（TK1）采用免疫點(diǎn)印記法測(cè)定，儀器和試劑由華瑞同康生物技術(shù)（深圳）有限公司提供，并按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。TK1濃度＞2 pmol/L檢查者為細(xì)胞增殖風(fēng)險(xiǎn)人群。CA15-3采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。所得數(shù)據(jù)是計(jì)量資料，進(jìn)行方差分析。如不同組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則進(jìn)行Q檢驗(yàn)（S-N-K檢驗(yàn)），結(jié)果以（）表示。靈敏度、特異度比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

①乳腺癌組TK1和CA15-3含量明顯高于乳腺的良性腫瘤及健康人群組(P＜0.01)，良性腫瘤組的兩種標(biāo)志物含量與健康人群組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

②乳腺癌組的血清TK1和CA15-3含量和術(shù)后復(fù)發(fā)、淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期的關(guān)系。61例無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移，39例有淋巴轉(zhuǎn)移，57例無(wú)術(shù)后復(fù)發(fā)，43例有術(shù)后復(fù)發(fā)，乳腺癌組的血清TK1和CA15-3含量在術(shù)后是否復(fù)發(fā)及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；CA15-3含量隨著臨床分期而變化，除0期與Ⅰ期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表1 各組血清TK1和CA15-3含量的比較（）

表1 各組血清TK1和CA15-3含量的比較（）

注：*P＜0.01（乳腺癌組與乳腺良性疾病及健康對(duì)照組比較）。

組別(n=例數(shù))TK1(pmol/L) CA15-3(u/mL)健康對(duì)照組(80)乳腺良性腫瘤組(80)乳腺癌(100) 0.49±0.24 0.87±0.6 (2.41±1.78)* 15.42±8.47 17.05±7.81 (61.84±43.55)*

③一項(xiàng)標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于乳腺癌診斷存在（靈敏度和特異性）一定局限性，即有一定的漏診和誤診率，tk1診斷乳腺癌的靈敏度與CA15-3比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)CA15-3、tk1的靈敏度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CA15-3診斷乳腺癌的特異度與 tk1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合檢測(cè)和單獨(dú)與 tk1、CA15-3比較特異度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 TK1和CA15-3含量與術(shù)后復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的關(guān)系（）

表2 TK1和CA15-3含量與術(shù)后復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的關(guān)系（）

注：*表示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者術(shù)后有復(fù)發(fā)與無(wú)術(shù)后復(fù)發(fā)比較P＜0.01；#表示CA15-3在臨床Ⅱ期與0期、Ⅰ期或者Ⅰ期tk1與0期比較P＜0.01；##臨床Ⅲ期與Ⅱ期、Ⅰ期比較P＜0.01。

標(biāo)志物 淋巴轉(zhuǎn)移 術(shù)后復(fù)發(fā)臨床分期無(wú)有無(wú)有0期 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期TK1(pmol/L) CA15-3(u/mL) 2.55±1.08 54.61±19.37（4.68±1.57）*（118.15±33.94）#2.18±0.97 47.6±28.61（4.86±0.84）*（121.94±39.64）#0.77±0.51 20.17±18.65（1.14±0.39）#24.72±33.44（2.99±0.68）#（99.51±38.02）#（5.94±2.58）##（181.33±44.91）##

聯(lián)合檢測(cè)TK1和CA15-3含量與單項(xiàng)檢測(cè)進(jìn)行靈敏度和特異性比較見(jiàn)表3。

表3 聯(lián)合檢測(cè)TK1和CA15-3與單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)乳腺癌診斷的比較[n（%）]

3 討論

CA15-3是具有明顯的腫瘤和器官特異性的乳腺癌相關(guān)的糖類(lèi)抗原，并且高度表達(dá)，是乳腺癌診斷和預(yù)后判斷的重要生物學(xué)指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道[3]，CA15-3的陽(yáng)性率在乳腺癌中約為42.42%，部分乳腺癌患者中手術(shù)前后及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移前、后均有一定差異。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（臨床實(shí)踐指導(dǎo)原則）規(guī)定：進(jìn)行乳腺癌的篩查、診斷和病情監(jiān)測(cè)不能單獨(dú)使用CA15-3[4]。因此，新的研究方向便是尋找新的、簡(jiǎn)便的、能用于乳腺癌臨床監(jiān)測(cè)的血清標(biāo)志物。存在于細(xì)胞質(zhì)中的同工酶為細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶(簡(jiǎn)稱(chēng)TK1)。TK1參與細(xì)胞周期的調(diào)控，與細(xì)胞分裂密切相關(guān)，能從細(xì)胞釋放到血清中，在增殖周期中，TK1在細(xì)胞分裂G1期含量比較低，到S期后逐漸升高，至G2期達(dá)到最高[5]。已有研究數(shù)據(jù)表明，血清TK1可反映非小細(xì)胞肺癌[6-7]、腎細(xì)胞癌[8]、淋巴瘤[9]和黑色素瘤[10]的預(yù)后。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：血清TK1含量在對(duì)照組、乳腺良性疾病組及乳腺癌患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)血清TK1>2.0 pmol/L作為乳腺癌的警界值，可作為人群普查和篩選，能夠區(qū)分診斷乳腺良性疾病與乳腺癌患者；Ⅱ期、Ⅲ期乳腺癌患者TK1含量顯著高于0期、Ⅰ期(P<0.01)，提示：在一定程度上TK1含量能反映腫瘤的進(jìn)展。然而在0期、Ⅰ期乳腺癌患者的CA15-3的檢測(cè)值多數(shù)落在正常范圍內(nèi)（陽(yáng)性率<18%）。在Ⅲ期乳腺癌患者中的陽(yáng)性率也僅僅約58%；對(duì)于乳腺癌診斷的靈敏度和特異性：血清TK1為靈敏度(89.5%)較高特異性(70.0%)不強(qiáng)、血清CA15-3為靈敏度(48.0%)較低，而特異性(90.1%)較好，這與楊雅潔等[11-13]報(bào)道的一致。因此一般情況下建議聯(lián)合檢測(cè)TK1和CA15-3大大提高乳腺癌診斷效率從而彌補(bǔ)了單項(xiàng)檢測(cè)的不足[14]，為臨床診斷和治療提供重要的價(jià)值，該研究表明，進(jìn)行多中心、大樣本研究乳腺癌的確切機(jī)制及Tk1與CA15-3與腫瘤進(jìn)展間的關(guān)聯(lián)均與乳腺癌分期密切相關(guān)。

[1]Jemal A，Bray F Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

[2]張國(guó)慶，焦順昌，魏秀芳.血清胸苷激酶1在中老年人腫瘤免疫監(jiān)測(cè)中的作用[J].現(xiàn)在腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16(5):831-832.

[3]崔紅霞，韓存芝，杜麗莉等.腫瘤標(biāo)志物在監(jiān)測(cè)乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的意義[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(10):842-845.

[4]Harris L，F(xiàn)ritsche H，Mennel R，et al.American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breastcancer[J].J Clin Oncol.2007，25(33):5287-5312.

[5]He Q，F(xiàn)ornander T，Johansson H，et al.Thymidine kinase 1 in serum predicts increased risk of distant or loco-regional recurrence following surgery in patients with early breast cancer[J].Anticancer Res.2006，26(6C):4753-4759.

[6]HOLDENRIEDER S，VON P J，DUELL T，et al.Clinical relevance of thymidine kinase for the diagnosis，therapy monitoring and prognosis of non-operable lung cancer[J].Anticancer Res，2010，30(5):1855-1862.

[7]XU Y，SHI Q L，MA H，et al.High thymidine kinase 1(TK1) expression is a predictor of poor survival in patients with pT1of lung adenocarcinoma[J].Tumor Biol，2012，33(2):475-483.

[8]NISMAN B，YUTKIN V，NECHUSHTAN H，et al.Circulating tumor M2 pyruvate kinase and thymidine kinase 1 are potential predictors for disease recurrence in renal cell carcinoma after nephrectomy[J]. Urology，2010，76(2):1-6.

[9]PROCHAZKA V，F(xiàn)ABER E，RAIDA L，et al.High baseline serum thymidine kinase 1 level predicts unfavorable outcome in patients with follicular lymphoma[J].Leuk Lymphoma，2012，53(7):1306-1310.

[10]WU B J，LI W P，QIAN C，et al.Increased serum level of thymidine kinase 1 correlates with metastatic site in patients with malignant melanoma[J].Tumor Biol,2013,34(2):643-648.

[11]楊雅潔，溫文，關(guān)弘，等.乳腺癌中胸苷激酶1的表達(dá)及其臨床意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2012，28（5）：562-564.

[12]陳曲波，黎翠翠，趙蓉，等.血清胸苷激酶1在乳腺癌診治中的應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（5）:728-730.

[13]伍啟康,雷蘭芳,黃燕婷,等.血清胸苷激酶l水平的變化在乳腺癌診斷和治療的應(yīng)用價(jià)值研究[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),20ll,l7（20）：2546-2548.

[14]陶曉軍，陳桂明，馮曉鴻，等.血清tk1、TPS、Ca15-3聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌診斷中的臨床價(jià)值[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012,33（16）:1943-1946.

The Changes and Clinical Values of Serum TK1 and CA15-3 Levels in Patients with Breast Cancer

DUAN Chunxia HAO YanmeiCHEN Lixia
Department of Medical Oncology,The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College,Baotou,Inner Mongolia Autonomous Region,014010,China

Objective The study was carried out to determine the clinical value of serum TK1 and CA15-3 as tumor markers in the diagnosing,judging clinical stage and prognosis of breast tumor.Methods The levels of serum TK1 from 100 cases with breast cancer,80 cases with benign breast disease and 80 normal controls were detected by molecularly imprinted chemiluminescence method.At the same time,the levels of the CA15-3 were detected by Roche 2010 Immunoassay System.The levels of TK1 and CA15-3 of the patients with breast cancer,patients benign breast disease and the control group were compared,and the correlation of serum TK1 and CA15-3 levels of breast cancer patients with lymph node metastasis,postoperative recurrence and the clinical stage was analyzed.Results The level of CA15-3 and TK1 in breast cancer group was significantly higher than that in benign breast tumor group and healthy group(P＜0.01),while benign breast tumor group and healthy group had no significant difference(P＞0.05).The sensitivity and specificity of the diagnosis were improved by the joint detection of CA15-3 and TK1.And the serum TK1 level is related to breast cancer staging;the TK1 levels increased significantly in the patients who had recurrence and lymph node metastasis two years after operation(P＜0.05).Conclusion Serum TK1 is of great value in judging the prognosis and monitoring the condition of breast cancer,and the detection of serum TK1 combined with CA15-3 can improve the diagnosis rate of breast cancer.

Thymidine kinase 1;CA15-3;Breast cancer;Clinical value

R73

A

1674-0742（2014）12（b）－0001-03

段春霞（1978-），女，內(nèi)蒙古包頭人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。