急性腦梗死患者血液炎癥因子水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系

桂 千 程慶璋

頸動脈粥樣硬化斑塊是引起腦梗死的重要原因之一，動脈斑塊的破裂導致暴露脂質核心，激活凝血系統(tǒng)，血栓形成，栓子脫落導致動脈－動脈栓塞［1］。炎癥因子在動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，炎癥反應參與動脈粥樣硬化的形成過程［2］。血漿腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和白介素6（IL－6）是與驗證炎癥和免疫反應有關的多功能細胞因子，也是與中樞神經系統(tǒng)缺血損傷有關的重要炎性因子［3，4］。本研究測定急性腦梗死患者血漿TNF－α和IL－6水平，并行頸動脈超聲檢查，探討血液炎癥因子水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2013年3月－2013年12月在本院神經內科住院的病程＜3d的急性腦梗死患者146例，均符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經頭顱CT或MRI檢查證實，其中男86例，女60例，年齡50～79歲，平均年齡（66.1±11.1）歲，伴有高血壓病78例，2型糖尿病85例。排除復發(fā)性腦梗死、心源性腦栓塞、半年內患急性心肌梗死及其他血管閉塞性疾病、伴有自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、結核病及急性感染病史、伴有嚴重的肝腎等重要臟器疾病及半年內服用過免疫抑制劑或糖皮質激素者。

1.2 方法

1.2.1 血漿TNF－α、IL－6水平的測定 患者入院次日晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，加肝素抗凝，混勻，低溫離心后取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測定血漿TNF－α、IL－6水平。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 患者入院次日進行頸動脈超聲檢查，頻率為10 Hz，患者取仰臥位，充分暴露頸部，依次檢查頸總動脈、分叉部、頸內及頸外動脈，測量后壁內膜中層厚度（IMT）及回聲強度。據(jù)斑塊回聲強度和形態(tài)特點分為扁平斑、軟斑、硬斑、潰瘍斑4型，軟斑和潰瘍斑易破裂出血和脫落而致腦梗死，故合稱為不穩(wěn)定斑塊，余為穩(wěn)定斑塊。IMT判斷標準［5］：IMT＜1.1 mm為正常；1.1～1.2 mm為增厚；≥1.3 mm為斑塊形成；用半定量法估計斑塊嚴重程度：Ⅰ級為單側斑塊≤2.1 mm；Ⅱ級為單側斑塊＞2.1 mm或雙側均有斑塊，且其中至少一側斑塊≤2.1 mm；Ⅲ級為雙側斑塊均＞2.1 mm。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計，計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（ˉx±s）表示，2組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（F檢驗），以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 頸動脈超聲檢查 146例急性腦梗死患者中有108例檢出頸動脈粥樣硬化斑塊，其中60例患者發(fā)現(xiàn)有不穩(wěn)定斑塊（不穩(wěn)定斑塊組），48例患者發(fā)現(xiàn)有穩(wěn)定斑塊（穩(wěn)定斑塊組），38例患者發(fā)現(xiàn)無斑塊（無斑塊組）。依斑塊等級，檢出Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級斑塊分別為29例、41例和38例。各組在年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史等方面比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 各組血漿TNF－α、IL－6水平的比較 不穩(wěn)定斑塊組及穩(wěn)定斑塊組血TNF－α、IL－6水平顯著高于無斑塊組（P均＜0.05）；不穩(wěn)定斑塊組顯著高于穩(wěn)定斑塊組（P均＜0.05）（表1）。

2.3 不同斑塊等級患者血漿TNF－α、IL－6水平的比較 隨著斑塊程度加重，患者血TNF－α及IL－6水平逐漸增高，兩個指標在各級患者間的差異明顯（P均＜0.05）（表2）。

表1 各組血漿TNF－α、IL－6水平的比較（ˉx±s，pg／ml）

表2 不同斑塊等級患者血漿TNF－α及IL－6水平的比較（ˉx±s，pg／ml）

3 討 論

腦梗死是現(xiàn)代社會致死致殘的重要疾病之一，而頸動脈粥樣硬化斑塊是引起腦梗死的重要原因，其中斑塊性質與腦梗死發(fā)生密切相關，急性腦梗死多由不穩(wěn)定斑塊破裂產生的栓子引起。本研究146例急性腦梗死患者中有108例檢出頸動脈粥樣硬化斑塊，其中60例檢出不穩(wěn)定斑塊，表明頸動脈粥樣硬化斑塊與腦梗死關系密切。Ross教授提出動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，內皮細胞的局限性損傷是形成動脈粥樣硬化過程的開端，炎癥參與動脈粥樣硬化形成的每個時期，以至最終動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成，并在此過程中發(fā)揮了至關重要的作用［6］。隨著對缺血性腦損傷機制研究的進展，越來越多的證據(jù)支持炎癥反應參與動脈粥樣硬化形成，炎癥過程是導致動脈粥樣硬化進而導致缺血性腦卒中的主要原因之一。

細胞炎性因子通過復雜的神經－內分泌系統(tǒng)影響其他炎性因子的功能和合成，并誘導產生促腎上腺皮質激素，從而起到觸發(fā)和調控與腦損傷相關的炎癥反應的作用［7］。TNF－α和IL－6被認為在動脈粥樣硬化形成過程中起著至關重要的作用，對免疫系統(tǒng)有著正向調節(jié)作用。TNF－α主要由單核細胞和巨噬細胞產生，具有免疫調節(jié)作用，通過級聯(lián)反應介導C反應蛋白（CRP）、纖維蛋白原等急性時相蛋白的合成，可以刺激炎癥因子生成，在炎癥誘發(fā)血栓形成過程中起重要中介作用［8］；還可誘導血管內皮細胞的凋亡及刺激內皮細胞表達粘附因子，導致內皮細胞功能障礙，血管內皮的損傷又可通過多種反應使TNF－α釋放增加，使相關抗體大量產生，形成免疫復合物沉積于血管內皮造成血栓形成［9］；TNF－α亦可刺激巨噬細胞合成基質金屬蛋白酶及抑制平滑肌細胞膠原基因的表達，是反映硬化斑塊穩(wěn)定性的主要炎性相關標志物之一。IL－6是具有多種生物學功能的細胞因子，由活化的單核細胞及血管內皮細胞等產生，通過細胞免疫及體液免疫影響炎癥過程、宿主防御及組織損傷等過程，在炎癥反應中起核心調節(jié)作用［10］，是肝細胞產生CRP的最主要刺激因子；lL－6既可調控CRP的合成，也可增加肝臟合成凝血因子，介導臣噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白，參與動脈硬化形成過程。在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中TNF－α、IL－6兩者相互作用、相互誘導產生，具有免疫介導、神經損傷和協(xié)調代謝等多種功能［11］，TNF－α及IL－6可刺激CRP的產生，作用于血管壁而引起血管壁的損傷，致血管內皮發(fā)生病理變化，引起低密度脂蛋白氧化、白細胞粘附、血小板聚集，導致動脈粥樣硬化斑塊形成；隨著TNF－α、IL－6水平升高，可加快斑塊內炎癥，使斑塊不穩(wěn)定破裂，堵塞血管、血栓形成而引起缺血性腦卒中［12］。因此，通過檢測血漿TNF－α、IL－6水平可在一定程度上反映動脈粥樣硬化的進展情況。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，有頸動脈粥樣硬化斑塊的患者血TNF－α、IL－6水平明顯高于無斑塊患者，不穩(wěn)定斑塊組顯著高于穩(wěn)定斑塊組，且隨著頸動脈粥樣硬化斑塊等級增加，血漿TNF－α、IL－6水平亦逐漸增加。此結果表明血漿TNF－α、IL－6水平升高與頸動脈粥樣硬化的存在、發(fā)展有密切關系，并在一定程度上可反映頸動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度。這與朱沈輝［13］的研究結果相仿。

綜上所述，在急性腦梗死患者中頸動脈粥樣硬化與血漿TNF－α、IL－6水平明顯有關，其水平的高低可在一定程度上反映頸動脈粥樣硬化的嚴重程度，對病情判斷有重要意義，及時開展炎癥介質的干預治療可能為急性腦梗死的治療開辟新的途徑。

1 洪玉娥，吳 倩，賀 軍.頸動脈粥樣硬化斑塊及其危險因素與腦梗死的關系.臨床神經病學雜志，2009，22（3）：212－214.

2 Kaptoge S，Di Angelantonio E，Lowe G，et al.C－reactive protein concentration and risk of coronary heart disease，stroke and mortality：an individual participant meta－analysis.Lancet，2010，9（375）：132－140.

3 Xiangjian Zhang，Haiyan Li，Shuchao Hu，et al.Brain edema after intracerebral hemorrhage in rats：The roles of inflammation.Neurology India，2006，54（4）：395－400.

4 高瑞利，左平祥，林 杰，等.血清IL－8、脂蛋白a水平與腦梗死的相關性研究.腦與神經疾病雜志，2008，16（4）：416－418.

5 智 光.冠心病超聲診斷學.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001.131－132.

6 Ross R.Atherosclerosis－An Inflammatory Disease.NewEngland Journal of Medicine，1999，340（2）：115.

7 張清華，崔元孝，劉敬花，等.老年腦梗死病人血清細胞因子含量及其動態(tài)變化.中華老年醫(yī)學雜志，2009，29（18）：2310－2312.

8 Zhang H，Park Y，Wu J，et al.Role of TNF－alpha in vascular dysfunction.Clin Sci（lond），2009，116（3）：219－230.

9 Stoll G，Bendszus M.Inflammation and atherosclerosis：novel insights into plaque formation and destabilization.Stroke，2006，37（7）：1923－1932.

10魚 海，楊金鎖，張建軍.急性腦梗死患者同型半胱氨酸與炎癥因子的相關性分析.卒中與神經疾病，2011，18（4）：219－221.

11 Nakase T，Yamazaki T，Ogura N，et al.The impact of inflammation on the pathogenesis and prognosis of ischemic stroke.Journal of the Neurological Sciences，2008，27（2）：104－109.

12 Kleemann R，Zadelaar S，Kooistra T.Cytokines and atherosclerosis：a comprehensive review of studies in mice.Cardiovasc Res，2008，79（3）：360－376.

13朱沈輝，柳四新.頸動脈粥樣硬化及血清炎癥因子與老年2型糖尿病合并無癥狀性腦梗死的關系.中國實用神經疾病雜志，2013，16（11）：35－36.