早期斷奶應(yīng)激對(duì)仔豬腸黏膜屏障功能的影響及其監(jiān)測(cè)與修復(fù)

王向榮 賀建華 戴求仲* 方熱軍*

(1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，長(zhǎng)沙 410128;2.湖南省畜牧獸醫(yī)研究所，長(zhǎng)沙 410131)

在自然狀態(tài)下，仔豬斷奶是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，平均時(shí)間超過17周［1-2］。在許多規(guī)?；?、集約化的豬場(chǎng)，為了提高母豬的繁殖率，往往運(yùn)用早期斷奶技術(shù)，將仔豬斷奶時(shí)間提早到7～35日齡(歐盟要求不少于28日齡)［2-3］，從而提高母豬年產(chǎn)胎數(shù)。由此引起的應(yīng)激是豬在整個(gè)生長(zhǎng)過程中遇到的最大的應(yīng)激之一，尤其在斷奶后的第1天，能量攝入量不能滿足需要，腸道完整性受損［4］，免疫系統(tǒng)功能紊亂，腸上皮細(xì)胞嚴(yán)重氧化損傷［5-6］，仔豬的健康和生長(zhǎng)受到影響［7］。因此，斷奶后仔豬生長(zhǎng)遲滯、腹瀉等問題普遍存在［4］。雖然養(yǎng)殖環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)健康和飼養(yǎng)管理等技術(shù)水平的提高可減少斷奶應(yīng)激的不利影響［2，4］，但只有更深入地了解應(yīng)激的生物學(xué)影響才能摸索出更為完善的克服斷奶應(yīng)激的策略［5］。本文對(duì)斷奶應(yīng)激如何影響仔豬腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能進(jìn)行了簡(jiǎn)要的綜述，以期為尋找緩解和克服仔豬斷奶應(yīng)激的策略提供參考。

1 早期斷奶應(yīng)激對(duì)仔豬生理機(jī)能的影響

1.1 生長(zhǎng)

仔豬斷奶后，飼糧從易消化的、適口性好的液態(tài)母乳變成了難消化的、適口性差的固體飼料。因此，斷奶初期采食量會(huì)下降，仔豬因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良，短期內(nèi)生長(zhǎng)速度也會(huì)下降。采食量降低的程度和持續(xù)時(shí)間并不是固定不變的，斷奶后第1周末，代謝能的攝入量是斷奶前攝入母乳所含代謝能的60%～70%，之后約2周才能完全恢復(fù)斷奶前代謝能攝入水平［8］，生長(zhǎng)性能也會(huì)隨著采食量的降低而降低。仔豬斷奶后的第1天，體重通常會(huì)下降100～250 g，損失掉的體重在斷奶4 d后才能完全恢復(fù)［8］。另外，斷奶后第1周的增重對(duì)上市日齡(上市體重約110 kg)有一定影響，斷奶后第1周日增重超過227 g/d的仔豬比日增重只有0～150 g/d 的仔豬上市日齡要早 6～10 d［9］。

1.2 腹瀉

腹瀉是仔豬斷奶后的一個(gè)非常重要的臨床癥狀，已有大量的研究闡明仔豬腹瀉的病理生理學(xué)原理。最初，人們認(rèn)為斷奶仔豬的腹瀉與腸道內(nèi)容物或糞便中的大腸桿菌、豬痢疾蛇形螺旋體和產(chǎn)氣莢膜梭菌等［10-12］病原微生物有關(guān)。但有試驗(yàn)表明，單純的大腸桿菌或是其他病原微生物并不足以導(dǎo)致腹瀉，而需要其他的因素一起參與［13］。1984年，Miller等［14］提出了“過敏理論”，隨后陳代文等［15］進(jìn)一步證實(shí)仔豬腸道對(duì)飼糧抗原過敏是仔豬斷奶后腹瀉的根本原因，過敏和耐受程度與飼糧類型有關(guān)。伍曉雄［16］認(rèn)為斷奶仔豬腹瀉主要是斷奶應(yīng)激造成內(nèi)分泌紊亂而引起腸道損傷，使胃腸道消化酶活性和吸收能力下降，導(dǎo)致腹瀉發(fā)生，推測(cè)是應(yīng)激源通過“下丘腦-垂體-腎上腺軸”和“交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)”引起的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。王莉等［17］則認(rèn)為斷奶仔豬腹瀉與仔豬胃腸道的黏膜上皮和胃腺、腸腺內(nèi)熱應(yīng)激蛋白70(HSP70)表達(dá)量有關(guān)。McLamb等［18］認(rèn)為早期斷奶應(yīng)激會(huì)明顯改變仔豬免疫和生理反應(yīng)，但臨床表現(xiàn)與是否受到病原菌感染有關(guān)。以上研究結(jié)果表明，斷奶仔豬腹瀉并不是由單一因素引起，而是由斷奶應(yīng)激引起的一系列復(fù)雜生理變化所致。

2 早期斷奶應(yīng)激對(duì)仔豬腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的影響

仔豬斷奶后隨著采食量的下降，斷奶仔豬腸道結(jié)構(gòu)和功能(腸道吸收和分泌功能、消化酶活性等)均發(fā)生生理學(xué)改變。Pluske等［19］認(rèn)為，這種生理學(xué)改變會(huì)影響小腸的吸收能力，并影響飼料轉(zhuǎn)化率。另有研究認(rèn)為，斷奶應(yīng)激除了影響腸道的消化和吸收能力外，還影響腸黏膜屏障功能［20-21］。

2.1 仔豬腸黏膜結(jié)構(gòu)

許多研究表明，斷奶應(yīng)激誘發(fā)仔豬小腸急性或持久性結(jié)構(gòu)和功能改變主要表現(xiàn)在斷奶后腸絨毛變短(萎縮)和隱窩深度增加［19-20，22］。Hampson［23］研究表明，21日齡斷奶仔豬，斷奶后第 1天腸絨毛高度比斷奶前迅速減少了25%～35%。斷奶后絨毛萎縮的現(xiàn)象大約持續(xù)5 d，此時(shí)腸絨毛大約只有初始高度的1/2，未斷奶的仔豬腸絨毛高度變化很小，在斷奶11 d后對(duì)隱窩深度的影響基本恢復(fù)。欒兆雙等［24］發(fā)現(xiàn)，斷奶后7 d腸黏膜形態(tài)逐漸恢復(fù)，14 d腸形態(tài)基本恢復(fù)。Itoh等［25］和Prasad等［26］在小鼠上的研究認(rèn)為，受損腸黏膜形態(tài)的恢復(fù)只是腸上皮細(xì)胞重新生長(zhǎng)，在最初恢復(fù)階段，重建的上皮細(xì)胞并未完全成熟，其功能也尚未完全恢復(fù)，新增殖的細(xì)胞需要通過細(xì)胞外基質(zhì)的改造及深部細(xì)胞共同作用才能恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)和功能。欒兆雙等［24］在斷奶仔豬上的研究也表明，仔豬斷奶后腸道屏障功能的恢復(fù)在形態(tài)學(xué)重建之后。

2.2 仔豬腸黏膜屏障功能

腹瀉、感染和手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)會(huì)影響腸黏膜結(jié)構(gòu)(黏膜萎縮、破損等)，還會(huì)引發(fā)腸黏膜通透性增高、細(xì)菌和毒素移位等負(fù)面作用，導(dǎo)致暫時(shí)或較長(zhǎng)時(shí)間的腸屏障損害。早期斷奶應(yīng)激跟其他應(yīng)激狀態(tài)一樣，也會(huì)導(dǎo)致仔豬腸屏障功能損傷。Moeser等［21］研究認(rèn)為，斷奶應(yīng)激誘發(fā)腸黏膜功能障礙由腸道促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體介導(dǎo)，通過腸神經(jīng)和前列腺素類合成路徑來激活。Smith等［27］利用仔豬斷奶應(yīng)激模型評(píng)估了早期斷奶應(yīng)激對(duì)腸道屏障功能和腸道健康的影響，發(fā)現(xiàn)與晚斷奶仔豬(23～28日齡斷奶)相比，早斷奶(15～21日齡斷奶)會(huì)導(dǎo)致仔豬在5～9周齡出現(xiàn)持續(xù)性腸黏膜損傷。錢仲倉(cāng)等［28］研究了21日齡斷奶仔豬在21、22、25、28和35日齡的血清皮質(zhì)醇、血漿D-乳酸含量和二胺氧化酶活性，得出結(jié)論:斷奶應(yīng)激導(dǎo)致仔豬腸屏障嚴(yán)重受損，腸黏膜通透性增加先于形態(tài)變化，恢復(fù)滯后于形態(tài)學(xué)重建，腸黏膜屏障功能更好地反映了斷奶仔豬的腸道狀態(tài)。

3 斷奶仔豬腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能的監(jiān)測(cè)與修復(fù)

3.1 監(jiān)測(cè)

目前直接觀察腸道結(jié)構(gòu)和屏障功能仍較為困難，多采用間接方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Montagne等［29］研究了仔豬在斷奶后2周腸道在形態(tài)學(xué)、生理學(xué)和生態(tài)學(xué)上的時(shí)空變化規(guī)律，找到了斷奶后腸道成熟的一些標(biāo)記物，如腸絨毛高度、隱窩深度、消化酶活性、回腸葡萄糖的吸收和基底電阻、結(jié)腸內(nèi)容物中乳酸桿菌和腸球菌數(shù)量、盲腸和結(jié)腸內(nèi)容物pH等。腸絨毛高度、隱窩深度早已被普遍用來研究腸黏膜的結(jié)構(gòu)［30］。腸黏膜屏障功能通常可從離子分泌、滲透性和黏液分泌等3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。鐘武裝等［31］研究認(rèn)為，可溶性血清細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、血漿D-乳酸含量和二胺氧化酶活性可間接反映腸黏膜屏障功能。另外，血清皮質(zhì)醇含量、尿乳果糖與甘露醇比率［28］、尿乳果糖回收量［32］、小腸堿性磷酸酯酶活性［33］、小腸黏膜層黏連蛋白和Ⅳ型膠原含量等指標(biāo)也常用來監(jiān)測(cè)腸黏膜屏障功能。近年來，應(yīng)用尤斯灌流室(Ussing chamber)系統(tǒng)來檢測(cè)腸黏膜屏障功能的研究報(bào)道越來越多，主要監(jiān)測(cè)通過腸黏膜上皮的同位素標(biāo)記或熒光素標(biāo)記的大分子物質(zhì)比例及黏膜電參數(shù)［34］，如:14C-甘露醇、3H-甘露醇、硫氰酸鹽熒光素(FITC)右旋糖苷等的滲透率和跨膜電勢(shì)(Vt)，電荷流量(Isc)，鉗電壓(Rt)等電參數(shù)［34］。

為探索斷奶應(yīng)激對(duì)腸黏膜影響的可能機(jī)制，越來越多的研究者開始從分子生物學(xué)的角度展開研究，并認(rèn)為早期斷奶后仔豬腸道的通透性增加，腸屏障功能破壞，可能是斷奶應(yīng)激使得腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白Occludin mRNA表達(dá)量下降所致［35］。還有研究表明，腸黏膜上皮HSP70表達(dá)量增加可增加腸道對(duì)斷奶應(yīng)激的抵抗力［17］。Tao等［36］研究認(rèn)為，斷奶對(duì)仔豬小腸microRNA(miRNA)轉(zhuǎn)錄組有顯著的影響，斷奶后1、4和7 d，分別有16、98和22個(gè)miRNA出現(xiàn)差異表達(dá)，這些差異表達(dá)的miRNA與仔豬小腸的代謝、應(yīng)激反應(yīng)和免疫功能密切相關(guān)。

3.2 修復(fù)

在養(yǎng)豬生產(chǎn)中，通過減少斷奶應(yīng)激來提高仔豬采食和生長(zhǎng)性能的方法有很多，如推遲斷奶日齡、采用液態(tài)飼糧、調(diào)整飼糧配方和改善養(yǎng)殖環(huán)境等。推遲斷奶日齡并在哺乳期補(bǔ)飼可提高斷奶仔豬采食量，減少斷奶應(yīng)激的影響，但并不能提高小腸黏膜的功能［2］。Spreeuwenberg 等［37］研究認(rèn)為，斷奶后的4 d內(nèi)，飼糧組成(乳糖蛋白質(zhì)比)并不是維持仔豬腸黏膜屏障功能的最重要因素，持續(xù)的低采食量和應(yīng)激才是導(dǎo)致腸道屏障功能不良的罪魁禍?zhǔn)住Ｆ渚唧w原因和機(jī)制雖不十分清楚，但可以肯定斷奶應(yīng)激是主要因素之一。許多研究者開展了腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能損傷后腸黏膜修復(fù)、保護(hù)或干預(yù)的研究。謝天宇等［38］對(duì)腸黏膜免疫屏障的功能特點(diǎn)及一些保護(hù)性措施做了詳細(xì)的綜述，總結(jié)了添加益生菌、調(diào)控飼糧營(yíng)養(yǎng)因子和預(yù)防應(yīng)激等主要方法。

許多研究證實(shí)，一些飼料原料或添加劑對(duì)仔豬腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能也具有積極作用。Moretó等［39］和 Peace 等［40］研究表明，血漿蛋白粉可降低斷奶仔豬空腸黏膜通透性，改善小腸黏膜屏障功能，減少腹瀉發(fā)生。蛋白質(zhì)限制飼糧中補(bǔ)充游離氨基酸可提高腸道營(yíng)養(yǎng)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)以及腸道健康［41］。飼糧補(bǔ)充精氨酸可對(duì)斷奶應(yīng)激所引起的代謝改變(如脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝)起到一定修復(fù)作用［42］，還具有緩和氧化應(yīng)激反應(yīng)和抑制炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)的作用［43］。還有研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰-半胱氨酸也具有緩解斷奶引起的腸黏膜損傷的作用［44］。胡彩虹等［45］研究認(rèn)為高劑量氧化鋅有阻止上皮細(xì)胞滲透增加，保護(hù)腸黏膜屏障功能的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，飼糧中以氧化鋅蒙脫石混合物的形式補(bǔ)充500或750 mg/kg的鋅，對(duì)提高斷奶仔豬腸黏膜完整性、提高胰腺和小腸內(nèi)容物中消化酶活性等方面的作用與以氧化鋅形式補(bǔ)充2 000 mg/kg鋅的效果相當(dāng)［46］。另外，益生菌［47-48］、乳鐵蛋白［49］、殼聚糖［50］等也能改善斷奶應(yīng)激對(duì)腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的影響。

4 小結(jié)

斷奶應(yīng)激會(huì)損傷仔豬腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能，而在損傷后恢復(fù)過程中，腸黏膜功能的恢復(fù)滯后于腸道形態(tài)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。目前多采用間接方法或指標(biāo)來監(jiān)測(cè)腸道結(jié)構(gòu)和功能的變化。因此，今后在研究斷奶應(yīng)激對(duì)仔豬腸道的影響時(shí)，應(yīng)更關(guān)注腸黏膜的屏障功能，還應(yīng)尋找更快速、有效地監(jiān)測(cè)腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的標(biāo)記物或指標(biāo)，更深入地探索斷奶應(yīng)激對(duì)腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能損傷的機(jī)理，最終才能建立能有效緩解斷奶應(yīng)激的方案，從而提高仔豬生產(chǎn)效率。

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