輕度認(rèn)知功能損害人群彌散張量成像研究進(jìn)展

劉端,束浩,王贊,謝春明,張志珺

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210009)

輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment， MCI)指有認(rèn)知損害主訴、累及一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域、客觀(guān)認(rèn)知功能測(cè)定在與之匹配的年齡和受教育程度人群1到1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下、獨(dú)立生活能力正常、且無(wú)癡呆的人群。MCI是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease， AD)的高危人群，轉(zhuǎn)化為AD的年轉(zhuǎn)化率為12%～15%。根據(jù)是否有AD病理標(biāo)志物證據(jù)分為AD所致MCI與非AD所致MCI；AD所致MCI可根據(jù)AD病理證據(jù)分為中度可能及高度可能AD所致MCI[1]；Bruno等也認(rèn)為有AD病理證據(jù)的遺忘型MCI(amnestic mild cognitive impairment， aMCI)可以診斷為前驅(qū)期A(yíng)D[2- 3]。與之前MCI定義比較，新的分類(lèi)突出了AD病理證據(jù)的重要性及對(duì)轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)性。而彌散張量成像(diffusion tensor imaging， DTI)可在體無(wú)創(chuàng)研究MCI神經(jīng)軸突連接性和髓鞘結(jié)構(gòu)完整性，可望在癡呆早期尋找到可預(yù)測(cè)的影像學(xué)標(biāo)記。在本文中作者將就DTI技術(shù)在MCI人群中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DTI的基本原理及研究方法

DTI通過(guò)定量分析水分子在白質(zhì)內(nèi)的彌散屬性反映神經(jīng)纖維的微觀(guān)結(jié)構(gòu)與走行。在水分子彌散橢球體內(nèi)的3個(gè)特征值(λ1、λ2、λ3)及與之對(duì)應(yīng)的3個(gè)特征向量(ε1、ε2、ε3)是DTI最基本的成像參數(shù)。基于此，研究中最常用的評(píng)價(jià)參數(shù)是部分各向異性(fractional anisotropy， FA)與平均彌散系數(shù)(mean diffusivity indexes， MD)。FA為各向異性與各向同性張量的比值，是最常用的各向異性程度測(cè)量指標(biāo)，其降低可間接反映白質(zhì)髓鞘完整性破壞[4- 5]；MD指水分子在體素內(nèi)的平均彌散率，即3個(gè)特征值的平均值，可檢測(cè)水分子自由活動(dòng)程度進(jìn)而間接反映與神經(jīng)纖維密度相關(guān)的細(xì)胞外空間大小。近年有研究分別用軸向彌散(axial diffusivity， DA)與徑向彌散(radial diffusivity， DR)系數(shù)進(jìn)一步反映白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)特征。其中DA值即λ1值，可反映軸突完整性；DR值為λ2值與λ3值的平均值，可反映髓鞘完整性[6- 7]。此外基于基本成像參數(shù)的纖維跟蹤算法,可利用水分子在纖維走行方向彌散最快的原理重建神經(jīng)纖維并用于腦白質(zhì)的研究。常用的方法有確定性跟蹤算法與概率性跟蹤算法兩大類(lèi)。確定性跟蹤算法，基于主特征向量(ε1)平行于纖維走行方向的假設(shè)進(jìn)行纖維追蹤[8]，其重建的神經(jīng)纖維可靠性較高，但由于不能精確分析纖維分叉和交叉處的走行目前應(yīng)用逐步減少；概率性跟蹤算法使用概率密度分布函數(shù)模擬每個(gè)體素內(nèi)纖維可能的走行，再根據(jù)纖維從種子點(diǎn)起源的流線(xiàn)型走行特點(diǎn)，結(jié)合每個(gè)體素內(nèi)的可能走行方向計(jì)算出纖維連接圖譜。這種方法可有效解決纖維分叉問(wèn)題但尚無(wú)法精確定義纖維走行[9]。

基于上述方法的DTI數(shù)據(jù)分析策略可分為基于感興趣區(qū)和基于全腦兩類(lèi)。基于感興趣區(qū)(region of interest， ROI)的分析策略通過(guò)手繪或模板選擇感興趣腦區(qū)或白質(zhì)纖維并將圖像配準(zhǔn)至同一標(biāo)準(zhǔn)空間再行基于體素的統(tǒng)計(jì)比較。這種方法可對(duì)大腦精細(xì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行組間比較，但較為耗時(shí)且不能有效揭示全腦白質(zhì)改變的總體模式?；谌X的分析策略包括基于全腦體素的統(tǒng)計(jì)分析(voxel- based analysis， VBA)、基于腦區(qū)的統(tǒng)計(jì)分析(atlas- based analysis，ABA)、基于纖維示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract- based spatial statistics， TBSS)。VBA將評(píng)價(jià)參數(shù)圖像配準(zhǔn)至標(biāo)準(zhǔn)空間，可在全腦范圍內(nèi)以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式逐體素檢測(cè)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征[10]，具有完全自動(dòng)化、全面性、客觀(guān)性和可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)[11]，但包括空間標(biāo)準(zhǔn)化及平滑在內(nèi)的數(shù)據(jù)處理過(guò)程可能引起白質(zhì)結(jié)構(gòu)偏倚，且不能特異性地反映白質(zhì)纖維束的病變。ABA可將個(gè)體大腦的白質(zhì)配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)化的白質(zhì)腦區(qū)圖譜內(nèi)行基于腦區(qū)的白質(zhì)纖維束的組間比較，避免個(gè)體纖維重建中白質(zhì)病變所致的誤差，但標(biāo)準(zhǔn)化所致的結(jié)構(gòu)偏移仍不可避免。TBSS方法需先構(gòu)建代表較大纖維束的平均骨架圖，再將所有被試的圖像向該骨架圖投射進(jìn)行分析，不需將數(shù)據(jù)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理，從而增加白質(zhì)纖維病變的檢測(cè)敏感性[12]。也有研究綜合使用各種方法來(lái)分析白質(zhì)損害。

2 輕度認(rèn)知功能損害人群白質(zhì)損害

目前關(guān)于輕度認(rèn)知損害人群白質(zhì)改變的研究都是以Petersen等的定義為研究標(biāo)準(zhǔn)，可分為遺忘型MCI(aMCI)及非遺忘型MCI(non- amnestie mild cognitive impairment， naMCI)[13]。其中aMCI根據(jù)累及的認(rèn)知領(lǐng)域多少分為遺忘型單認(rèn)知領(lǐng)域損害(amnestic MCI with single domain,aMCI- SD)及遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害(amnestic MCI with multiple domains,aMCI- MD)，后者轉(zhuǎn)化為AD的比例最高，因此aMCI成為影像學(xué)研究熱點(diǎn)。

ROI方法橫斷面研究表明，與正常組比較，aMCI人群雙側(cè)額葉、雙側(cè)扣帶回后部、左側(cè)海馬旁白質(zhì)、胼胝體膝壓部、雙側(cè)扣帶后部FA值明顯下降；雙側(cè)顳葉、海馬、右側(cè)扣帶回后部、左側(cè)扣帶后部、半卵圓中心、胼胝體膝部及壓部MD值增高[14- 16]。DR值增高的部位在左側(cè)扣帶、胼胝體壓部及雙側(cè)鉤束[17]。aMCI- SD人群與aMCI- MD人群白質(zhì)比較，未見(jiàn)明顯差異[18]。Haller等使用TBSS方法發(fā)現(xiàn)aMCI組在胼胝體下部及包括上縱束下部、鉤束、海馬旁回在內(nèi)的右側(cè)額顳白質(zhì)通路FA值減低[19];Bosch等的結(jié)果顯示aMCI組大腦、部分小腦和腦干白質(zhì)MD及DR值增高；除雙側(cè)扣帶、雙側(cè)上部放射冠外的其他白質(zhì)纖維束DA值增高[20- 21]。

隨訪(fǎng)研究顯示，使用ROI方法的aMCI人群在胼胝體、穹窿和右側(cè)扣帶FA值較前減低[22]，在前部、下部扣帶及穹窿白質(zhì)MD值增高[23]。TBSS隨訪(fǎng)研究結(jié)果顯示，aMCI只有胼胝體FA值明顯下降。也有研究顯示轉(zhuǎn)化為AD的MCI(pMCI)與穩(wěn)定型MCI(sMCI)，基線(xiàn)時(shí)期pMCI在左側(cè)前部海馬MD值增高[24]。有研究發(fā)現(xiàn)在臨床前期A(yíng)D人群中灰質(zhì)區(qū)域活動(dòng)性增加更易導(dǎo)致AD病理的攻擊[25]，白質(zhì)病理改變中是否存在此現(xiàn)象尚不清楚。

naMCI人群累及一個(gè)或多個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域，發(fā)展為非AD癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較aMCI高[26]。與正常組比較，naMCI人群右側(cè)殼核、右側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)放射冠FA值降低，MD值增高[27]。Terence等也發(fā)現(xiàn)naMCI人群雙側(cè)額葉、右側(cè)扣帶回、雙側(cè)扣帶白質(zhì)FA值降低，右側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)枕葉白質(zhì)MD值增高[28]。隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，隨訪(fǎng)2.5年后，約20%naMCI進(jìn)展為AD，腦脊液AD病理標(biāo)志物是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素[29]。

綜合上述研究可見(jiàn)，扣帶后部、胼胝體及海馬旁白質(zhì)是aMCI最常見(jiàn)的白質(zhì)通路受損部位，其中扣帶后部、海馬旁白質(zhì)是Papez環(huán)路的重要組成部分，該環(huán)路是短時(shí)記憶的神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路，由隔區(qū)開(kāi)始經(jīng)扣帶回至海馬，經(jīng)穹窿至乳頭體，再由乳頭體丘腦通路至丘腦前核，最后由前丘腦通路回到扣帶回；而胼胝體是半球間最大的聯(lián)合纖維，與新皮層廣泛相連。這些部位的白質(zhì)損害與記憶損害癥狀的發(fā)生密切相關(guān)。腦白質(zhì)完整性與皮層網(wǎng)絡(luò)信息傳遞效率有關(guān)[30]，而aMCI中FA值與MD值同時(shí)有改變的區(qū)域包括胼胝體膝壓部、右側(cè)扣帶回后部及左側(cè)扣帶后部，表明這些部位存在髓鞘及少突膠質(zhì)細(xì)胞損害所致的有髓神經(jīng)纖維束退行性改變進(jìn)而影響認(rèn)知活動(dòng)[31]。研究也發(fā)現(xiàn)naMCI人群存在白質(zhì)損害，部分人群具有AD病理改變證據(jù)[32]，可轉(zhuǎn)化為AD，在新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中可診斷為AD所致MCI。

3 小結(jié)與展望

綜合可見(jiàn)MCI人群白質(zhì)病變廣泛，區(qū)域分布缺乏特異性，可能源于MCI受試者的異質(zhì)性或研究方法不同帶來(lái)的偏倚[33]。今后的研究需在應(yīng)用新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上通過(guò)擴(kuò)大樣本量，改進(jìn)分析方法及高質(zhì)量的隨訪(fǎng)確定其特征性損害模式。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在β淀粉樣蛋白及tau蛋白病理改變出現(xiàn)之前即可在電鏡下發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)改變[34]，因此DTI技術(shù)有望在超早期識(shí)別AD患者。目前DTI技術(shù)還存在分辨率低、掃描時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、沒(méi)有公認(rèn)的數(shù)據(jù)后處理方法等缺點(diǎn)尚待改進(jìn)；此外還需進(jìn)一步與功能影像模態(tài)結(jié)合，綜合腦功能網(wǎng)絡(luò)與結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究成果，加深對(duì)MCI全腦損害模式的認(rèn)識(shí)。

[1] SPERLING R A，CHAIR M D，AISEN P S，et al. Towards defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease：Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer Association Workgroup[J].Alzheimers Dement，2011，7(3):280- 292.

[2] BRUNO D，HOWARD H F，CLAUDIA J，et al.Revising the definition of Alzheimer’s disease：a new lexicon[J].Lancet Neurol，2010，9(11)：1118- 1127．

[3] PETERSEN R C.Mild cognitive impairment as a diagnostic entity[J].J Intern Med，2004，256(3)：183- 194．

[4] BASSER P J，PIERPAOLI C.Microstructural and physiological features of tissues elucidated by quantitative- diffusion- tensor MRI[J].J Magn Reson，1996，111(3):209- 219．

[5] BASSER P J.Inferring microstructural features and the physiological state of tissues from diffusion- weighted images[J].NMR Biomed，1995，8(7- 8):333- 344．

[6] SONG S K，YOSHINO J，LE T Q，et al.Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain[J].Neuroimage，2005，26(1)：132- 140．

[7] SONG S K，SUN S W，JU W K，et al.Diffusion tensor imaging detects and differentiates axon and myelin degeneration in mouse optic nerve after retinal ischemia[J].Neuroimage，2003，20(3):1714- 1722.

[8] BASSER P J，PAJEVIC S，PIERPAOLI C，et al.In vivo fiber tractography using DT- MRI data[J].Magn Reson Med,2000,44(4):625- 632．

[9] FRIMAN O，F(xiàn)ARNEBACK G，WESTIN C.A Bayesian approach for stochastic white matter tractography[J].IEEE Trans Med Imag，2006，25(8):965- 978．

[10] ASHBURNER J，F(xiàn)RISTON K.Voxel- based morphometry—The methods[J].Neuroimage，2000，11(6 Pt 1):805- 821．

[11] 秦錦標(biāo).基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)在認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，29(4):477- 480．

[12] SMITH S M，JENKINSON M，JOHANSEN B H，et al.Tract- based spatial statistics：voxelwise analysis of multi- subject diffusion data[J].Neuroimage，2006，31(4):1487- 1505.

[13] PETERSON R C，NEGASH S.Mild cognitive impairment：an overview[J].CNSSpectr，2008，13(1):45- 53．

[14] WANG L Y，GOLDSTEIN F C，VELEDAR E，et al.Alterations in cortical thickness and white matter integrity in mild cognitive impairment measured by whole brain cortical thickness mapping and diffusion tensor imaging[J].AJNR Am J Neuroradiol，2009，30(5)：893- 899.

[15] CHERUBINI A，P’ERAN A，SPOLETINI I，et al.Combined volumetry and DTI in sub- cortical structures of mild cognitive impairment and alzheimer’s disease patients[J].J Alzheimers Dis，2010，19(4):1273- 1282．

[16] CHUA T C，CHEN X H，KOCHAN N，et al.Diffusion tensor imaging of the posterior cingulate is a useful biomarker of mild cognitive impairment[J].Am J Geriatr Psychiatry，2009，17(7):602- 613.

[17] ZHANG Y，SCHUFF N，CAMACHO M，et al.MRI markers for mild cognitive impairment：comparisons between white matter integrity and gray matter volume measurements[J].PLoS ONE，2013，8(6)：e66367．

[18] SALI D，VERGANELAKIS D A，GOTSIS E，et al.Diffusion tensor imaging (DTI) in the detection of white matter lesions in patients with mild cognitive impairment (MCI)[J].Acta Neurol Belg，2013，113(4):441- 451．

[19] HALLER S，NGUYEN D，RODRIGUEZ C，et al.Individual prediction of cognitive decline in mild cognitive impairment using support vector machine- based analysis of diffusion tensor imaging data[J].J Alzheimers Dis，2010，22(1):315- 327．

[20] BEATRIZ B，EIDER M A，LORENA R，et al.Multiple DTI index analysis in normal aging，amnestic MCI and AD，Relationship with neuropsychological performance[J].Neurobiol Aging，2012，33：61- 74．

[21] LIN Z，WEI W，WANLIN Z D，et al.White matter integrity in mild cognitive impairment：A tract- based spatial statistics study[J].NeuroImage，2010，53(1):16- 25．

[22] TEIPEL S J，MEINDL T，WAGNER M，et al.Longitudinal changes in fiber tract integrity in healthy aging and mild cognitive impairment：a DTI follow- Up study[J].J Alzheimers Dis，2010，22(2):507- 522．

[23] NOWRANGI M A，LYKETSOS C G，LEOUTSAKOS J M，et al.Longitudinal，region- specific course of diffusion tensor imaging measures in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2013，9(5):519- 528.

[24] FELLGIEBEL A，YAKUSHEV I.Diffusion tensor imaging of the hippocampus in MCI and early alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis，2011，26：257- 262．

[25] BERO A W，YAN P，ROH J H，et al.Neuronal activity regulates the regional vulnerability to amyloid-βdeposition[J].Nat Neurosci，2011，14(6)：750- 756．

[26] YAFFE K，PETERSEN R C，LINDQUIST K，et al.Subtype of mild cognitive impairment and progression to dementia and death[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2006，22(4)：312- 319．

[27] THILLAINADESAN S，WEN W，ZHUANG L，et al.Changes in mild cognitive impairment and its subtypes as seen on diffusion tensor imaging[J].Int Psychogeriatr，2012，24(9):1483- 1493．

[28] CHUA T C，WEN W，CHEN X H，et al.Diffusion tensor imaging of the posterior cingulate is a useful biomarker of mild cognitive impairment[J].Am J Geriatr Psychiatry，2009，17(7):602- 613．

[29] VOS S J，van ROSSUM I A，VERHEY F，et al.Prediction of Alzheimer disease in subjects with amnestic and nonamnestic MCI[J].Neurology,2013,80(12):1124- 1132.

[30] 黃文盛，周紅.磁共振彌散張量成像技術(shù)在腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙關(guān)系研究中的作用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2013，32(4):522- 525．

[31] SJOBECK M，HAGLUND M，ENGLUND E.Decreasing myelin density reflected increasing white matter pathology in Alzheimer’s disease- a neuropathological study[J].Int J Geriatr Psychiatry，2005，20(10):919- 926．

[32] SCHNEIDER J A，ARVANITAKIS Z，LEURGANS S E，et al.The neuropathology of probable Alzheimer disease and mild cog- nitive impairment[J].Ann Neurol，2009,66(2):200- 208．

[33] ZHUANG L，WEN W,ZHU W，et al.White matter integrity in mild cognitive impairment：A tract- based spatial statistics study[J].NeuroImage，2010，53(1):16- 25．

[34] DESAI M K，SUDOL K L，JANELSINS M C，et al.Triple- transgenic Alzheimer’s disease mice exhibit region- specific abnormalities in brain myelination patterns priorto appearance of amyloid and tau pathology[J].Glia，2009，57(1):54- 65.