急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的研究進展

呂海辰，吳鴻誼，葛均波

(復(fù)旦大學(xué) 附屬中山醫(yī)院 心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海200032)

目前，隨著對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)研究的深入，抗血小板治療的地位變得日益重要［1-2］。氯吡格雷(clopidogrel)是一種應(yīng)用廣泛的抗血小板藥物，將其與阿司匹林(aspirin)聯(lián)合使用的治療方案目前已成為臨床上應(yīng)對ACS 的常規(guī)策略。2002年Jaremo 等［3］發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛患者在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)時對相同劑量氯吡格雷的反應(yīng)性不同;2003年Müller 等［4］發(fā)現(xiàn)部分接受PCI 的患者對氯吡格雷無反應(yīng)，并提出“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CPGR)”的概念;隨后，大量基礎(chǔ)和臨床研究對該現(xiàn)象進行了報道。本文對近年來國內(nèi)外在此方面的研究作一綜述。

1 氯吡格雷的作用機制

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類藥物，本身并不具備藥物活性，其藥理作用的發(fā)揮，主要依賴于氯吡格雷經(jīng)腸道吸收后，通過肝臟細胞色素酶P450(CYP450)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物。CYP450中的CYP3A4 和CYP3A5 為同工酶，可將氯吡格雷噻吩環(huán)氧化成2 -氧氯吡格雷，后者進一步氧化，打開噻吩環(huán)，形成羧基和巰基。該產(chǎn)物可與血小板表面的ADP P2Y12 受體的兩個細胞外半胱氨酸殘基形成二硫橋，選擇性、不可逆地抑制ADP 與該受體的結(jié)合，解除ADP 對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，進而增強cAMP 依賴的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(vasodilator -stimulated phosphoprotein，VASP)的磷酸化過程，抑制ADP 介導(dǎo)的GPIIb/IIIa 受體活化和血小板聚集［5］。研究表明，氯吡格雷的抗血小板聚集作用在一定限度內(nèi)是劑量和時間依賴的［6］?，F(xiàn)普遍認為，該藥物的抗血小板作用強于阿司匹林。

2 氯吡格雷抵抗的定義及檢測方法

2.1 氯吡格雷抵抗的定義

目前，對于“氯吡格雷抵抗”，尚未形成統(tǒng)一定義，大多數(shù)的描述都是經(jīng)驗性的。一般認為的“氯吡格雷抵抗”是指患者在使用常規(guī)劑量的氯吡格雷治療后，經(jīng)血小板功能試驗測定，其血小板功能未能如預(yù)期受到有效抑制，即血小板對氯吡格雷缺乏反應(yīng)或反應(yīng)降低。亦有學(xué)者認為，在使用常規(guī)劑量氯吡格雷治療后，仍反復(fù)發(fā)生不良心血管事件為氯吡格雷抵抗［7］。

2.2 氯吡格雷抵抗的檢測方法

近年來，有關(guān)血小板功能的研究發(fā)展迅速，評估血小板功能的方法也多種多樣。然而迄今為止，針對血小板對氯吡格雷反應(yīng)性的問題，尚未有公認的檢測方法［8］。目前，常用的實驗室指標主要包括:

2.2.1 血小板聚集率檢測(platelet aggregation test):(1)光密度比濁法(LTA 法):Angiolillo 等［9］利用二磷酸腺苷(ADP)為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)血小板聚集，通過測定血標本透光率變化，評估血小板的受抑制程度，該方法為目前較常用的血小板聚集率檢測方式。其評價標準為:口服300 mg 負荷劑量的氯吡格雷后24 h對ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集較基線相比降低＜10%［10］，為氯吡格雷抵抗。(2)流式細胞儀(flow cytometry)技術(shù):其原理是應(yīng)用不同的誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)血小板聚集，通過熒光抗體標記血小板，以測定血小板聚集反應(yīng)前后的血小板數(shù)目，用血小板數(shù)量的減少程度反映血小板聚集率。目前，常用VASP 的磷酸化作用測定氯吡格雷的抗血小板療效，通過統(tǒng)計學(xué)方法計算用藥后VASP 血小板反應(yīng)指數(shù)(VASP platelet reactivity index，VASP PRI)，將VASP PRI ＞50%定義為氯吡格雷抵抗［11-12］。

2.2.2 血小板功能分析儀PFA -100:PFA -100是一種即時血小板功能分析儀，其主要原理是將血小板用激活劑激活后，在高切變率的環(huán)境下對其進行功能檢測，可測定體外血小板血栓的形成速度，即凝血時間(closure time，CT)。血小板功能分析儀可用于監(jiān)測抗血小板藥物療效，且重復(fù)性好，操作簡便，目前報道較多。

2.2.3 VerifyNow 血小板功能檢測:VerifyNow 血小板功能檢測是一種新型的床旁血小板反應(yīng)性檢測方法。主要原理是，用前列腺素E1 封閉血小板ADP P2Y12 受體后，以ADP(常用20 μmol/L)特異性地激活該受體，誘導(dǎo)血小板發(fā)生聚集，然后根據(jù)光學(xué)比濁法原理測定血小板功能。以此方法獲得的參數(shù)以P2Y12 反應(yīng)單位(P2Y12 reaction unit，PRU)表示，常將用藥后PRU ＞240 定義為氯吡格雷抵抗，PRU≤240 為正常水平［13］。

2.2.4 血栓彈力圖(thrombelastography，TEG):TEG是一種古老的血小板功能描記方法，目前仍應(yīng)用于臨床［14］。現(xiàn)常以ADP 等誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)血小板活化、聚集，利用磁場的作用檢測血凝塊強度隨時間的變化，進而做出彈力曲線。TEG 可通過血凝塊生成速率、其強度和穩(wěn)定性等方面對整個的凝血過程作以綜合評價，且操作較為簡便，目前已成為新的研究熱點。

2.2.5 血小板激活標志物的檢測:血小板活化后表達或通過變構(gòu)作用顯露出的不同于靜止狀態(tài)的表面標志蛋白或抗原，可視為其活化的血漿標志物，如GP IIb/IIIa(CD41/61)的PACl 表位、P - 選擇素(P-selectin)、被激活的纖維蛋白原等。對前述標志物進行檢測可直接或間接地反映血小板的功能狀態(tài)，進而測算氯吡格雷對血小板的抑制效率。

3 氯吡格雷抵抗的機制

氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制尚不完全明確，目前認為是多個內(nèi)在和外在因素綜合作用的結(jié)果?，F(xiàn)報道較多的內(nèi)在因素為基因多態(tài)性，此外還包括ADP的釋放增加和其他血小板聚集途徑(如膠原、凝血酶、血栓素等)的上調(diào)等;外在因素則多與臨床實踐密切相關(guān)，主要有藥物間相互作用、藥物劑量不足、不適當?shù)倪m應(yīng)證或給藥方式以及患者的依從性欠佳等。

3.1 基因多態(tài)性

3.1.1 ABCB1 基因:ABCB1 基因與P -糖蛋白的表達密切相關(guān)，后者可調(diào)控氯吡格雷在小腸的吸收，使其在常規(guī)劑量下不能達到相應(yīng)的血藥濃度。Taubert 等［15］通過研究不同負荷劑量的氯吡格雷應(yīng)用后，氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度-時間曲線下面積(area under concentration - time curve，AUC)發(fā)現(xiàn)，ABCB1 的3435T 多態(tài)性可明顯影響氯吡格雷在消化道的吸收，進而影響氯吡格雷的血藥濃度及其向活性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。Jessica 等［16］則報道，ABCB1 基因在兩個突變型(3435T/T)等位基因攜帶的患者中，不良心血管事件的發(fā)生率明顯升高。

3.1.2 CYP2C19 基因:氯吡格雷在CYP450 中的氧化過程需要CYP2C19 基因產(chǎn)物的介導(dǎo)。目前報道較多的是CYP2C19 基因的* 2、* 3 和* 17 突變，其中前兩者對氯吡格雷的效應(yīng)有削弱作用，尤以* 2突變?yōu)樯?。在?yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷治療后，* 2突變的攜帶者血小板反應(yīng)性顯著高于非攜帶者［17］，且該類患者接受PCI 治療的不良心血管事件(心肌梗死、心臟性死亡、缺血性卒中等)發(fā)生率顯著增加，同時是PCI 后1月內(nèi)支架內(nèi)血栓形成(stent thrombosis，ST)的獨立危險因素;吳鴻宜等［18］則認為，國人* 2 和* 3 基因攜帶者對氯吡格雷的反應(yīng)較差，但該突變是否與患者的臨床預(yù)后相關(guān)尚值得商榷。相反，CYP2C19 * 17 突變則對氯吡格雷向活性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化有增強作用［19-20］，* 17 基因攜帶者比非突變基因攜帶者對氯吡格雷的反應(yīng)性更好，但應(yīng)用氯吡格雷后的出血風(fēng)險也更大。

3.1.3 P2Y12 基因:P2Y12 基因是噻吩并吡啶類藥物的作用受體，其數(shù)量和功能可直接影響氯吡格雷藥物作用的發(fā)揮。Fontana 等［21］報道，P2Y12 基因型為H1/H1、H1/H2、H2/H2 的3 組患者ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率分別為34.7%，67.9%和82.4%，差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義;此外，在外周血管疾病患者中，H2 基因攜帶者數(shù)量明顯高于對照組，提示H2基因可能與血栓栓塞性疾病的發(fā)生有關(guān)，其發(fā)生冠心病的風(fēng)險也會增加。

3.1.4 CYP3A4 及CYP3A5 基因:CYP3A4 及CYP3A5基因所編碼的蛋白是氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵酶，然而二者的基因多態(tài)性是否與氯吡格雷抵抗直接相關(guān)尚存在爭議。有報道指出，CYP3A4 和CYP3A5 基因的多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的發(fā)生有關(guān)，后者還是動脈粥樣硬化患者發(fā)生缺血性心血管事件的獨立危險因素［22］;然而，亦有學(xué)者持相反觀點，認為CYP3A4 和CYP3A5 基因的多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的發(fā)生并不存在明顯的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)［23］。

除上述各單基因多態(tài)性可能與氯吡格雷抵抗的發(fā)生相關(guān)外，共存的基因多態(tài)性也可能是造成部分患者對氯吡格雷反應(yīng)欠佳的重要原因［24］。然而，迄今尚未有某項研究能完整地闡明基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗之間的關(guān)系，故有待于進一步深入研究。

3.2 劑量因素及患者的依從性

臨床資料表明，常用劑量的氯吡格雷可使ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制約50%左右。氯吡格雷1次口服300 mg 后12 h 達到其最大效應(yīng)，若1 次口服600 mg 則4 h 便可產(chǎn)生相同效果，倘若每日1 次口服75 mg，3 ～7 d 后亦能夠達到同樣作用，說明氯吡格雷的抗血小板作用在一定范圍內(nèi)有劑量和時間的依賴性。需要指出的是，氯吡格雷一次口服超過600 mg 后，其作用效果將不再增加。Cuisset 等［25］認為，相較于常規(guī)的300 mg 負荷劑量，600 mg 的負荷劑量對于非ST 段抬高型急性冠脈綜合征(non -ST-segment elevation acute coronary syndrome)患者可帶來更強的血小板抑制效果和更好的預(yù)后;Serebruany［26］則將依從性欠佳所致的藥物劑量和給藥間隔不確定視為產(chǎn)生氯吡格雷抵抗的罪魁禍首。

3.3 藥物間相互作用的影響

上已述及，氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，需在CYP450 系統(tǒng)中進行代謝、轉(zhuǎn)化后方能行使其抗血小板聚集的功能。而CYP450 系統(tǒng)也是眾多藥物代謝的共同途徑，因此，其他藥物與氯吡格雷的相互作用是不容忽視的。

現(xiàn)已證實，同樣需經(jīng)過CYP3A4 代謝的阿托伐他汀等脂溶性他汀類藥物可競爭性抑制氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，進而影響其藥效的發(fā)揮，但未必增加臨床終點事件的發(fā)生率［27］;而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素)、吡咯類抗真菌藥(如伊曲康唑)等，可作為CYP3A4 的抑制劑削弱氯吡格雷的抗血小板功能［28］;反之，利福平等CYP3A4 誘導(dǎo)劑則可增強氯吡格雷的作用效果。此外，有報道指出，穩(wěn)定型冠心病接受PCI 治療的患者服用氯吡格雷同時服用奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)，可使前者的作用效果降低［29］，其機制可能是PPIs削弱了CYP2C19 基因的表達，從而影響了氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化;值得一提的是，同為PPIs 類藥物的泮托拉唑和埃索美拉唑則與氯吡格雷藥物作用的下降無明顯相關(guān)性［30］。

另外，可能與氯吡格雷抵抗有關(guān)的藥物還包括鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等［31］，其相互作用結(jié)果和具體機制尚需進一步探討。

3.4 其他因素

目前有證據(jù)表明，患者的個體間差異、體重指數(shù)(肥胖)、血脂代謝異常、胰島素抵抗與糖尿病和吸煙等因素，均與氯吡格雷抵抗的發(fā)生存在一定關(guān)系［32］。需要指出的是，相比非吸煙者，吸煙的冠心病患者對氯吡格雷的反應(yīng)性更好［10］，使用氯吡格雷可更顯著地降低心肌梗死、心臟性死亡及缺血性卒中的發(fā)生率［33-34］。

4 氯吡格雷抵抗的防治

4.1 氯吡格雷抵抗的預(yù)防

由于氯吡格雷抵抗的形成機制尚不完全明確，亦未有前瞻性研究對如何有效預(yù)防氯吡格雷抵抗進行報道，目前氯吡格雷抵抗的預(yù)防措施主要包括加強宣教，提高患者的依從性，控制心血管病的高危因素;同時，以積極控制體重、控制血糖、血脂等方式，降低基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性。使用氯吡格雷治療時，應(yīng)充分考慮藥物間相互作用，如適當減少阿托伐他汀、紅霉素等CYP3A4 抑制劑的使用等。

4.2 氯吡格雷抵抗的識別

上已述及多種血小板功能的檢測方式，均可用于氯吡格雷抵抗的識別。Dziewierz 等［35］通過研究發(fā)現(xiàn)，在使用負荷劑量的氯吡格雷6 h 后，便可通過測定血小板聚集率與抑制率了解患者對氯吡格雷的反應(yīng)性，可為臨床實踐提供相應(yīng)參考。

4.3 氯吡格雷抵抗的處理

4.3.1 增加藥物劑量:氯吡格雷的標準劑量為300 mg 負荷量隨后75 mg/d 維持，有文獻報道600 mg負荷量繼之以150 mg/d 維持量的用藥策略或可使近50%的因非ST 抬高型急性冠脈綜合征接受冠脈支架植入的患者擺脫氯吡格雷抵抗［12，36］;亦有學(xué)者主張，將CYP2C19 基因攜帶的穩(wěn)定性冠心病患者的氯吡格雷維持量提升至225 ～300 mg/d 可以達到與標準劑量相同的血小板抑制水平［37］。需要注意的是，藥物劑量的提高或可增加患者出血性事件的發(fā)生率，這也是臨床實踐中值得權(quán)衡的重要問題。

4.3.2 換用新型抗血小板藥物:普拉格雷(prasugrel)是一種新型的快速激活的噻吩并吡啶類抗血小板藥物［16］，因其在CYP450 系統(tǒng)中代謝時不需要CYP2C19 的參與，故可成為由CYP2C19 突變引起氯吡格雷抵抗患者的理想替代藥物;此外，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抑制血小板功能的效果，且個體間差異小、出血性事件的發(fā)生率并未明顯提高。再者，替格瑞洛(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)也可能成為理想的選擇。臨床試驗證實，前者應(yīng)用于ACS 患者時可具有比氯吡格雷更好的抗血小板效果及預(yù)后［16］。

4.3.3 聯(lián)合其他抗血小板藥物:Aǐnetdinova 等［38］認為，阿司匹林、氯吡格雷分別使用及兩藥聯(lián)用發(fā)生藥物抵抗的概率分別為25.7%、17.1%和5.7%，故二者聯(lián)合使用可顯著降低藥物抵抗的發(fā)生率，改善患者預(yù)后，目前這一方法已廣泛應(yīng)用于臨床。西洛他唑(cilostazol)則是另一個不錯的選擇［36］，有學(xué)者認為CYP2C19 基因突變的患者接受PCI 治療后應(yīng)用西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷治療比單純提高后者劑量要獲益更多［39］。除此之外，血小板GP IIb/IIIa 受體拮抗劑可直接作用于血小板活化、粘附、聚集的最后通路，將替羅非班(tirofiban)等藥物與氯吡格雷配伍使用，也可能會對氯吡格雷抵抗的解除產(chǎn)生良好效果［40］。

5 結(jié) 語

綜上所述，氯吡格雷抵抗是一種較為常見、發(fā)生機制不完全明確、處理較為繁雜的臨床現(xiàn)象，它的發(fā)生給部分冠心病患者的治療帶來了一定困擾。目前，迫切需要統(tǒng)一的評估標準對其進行界定;同時，其確切的發(fā)生機制仍然存疑，合理的處置方案尚需探討。相信，隨著科學(xué)的發(fā)展以及對氯吡格雷抵抗這一現(xiàn)象的進一步深入研究，防治氯吡格雷抵抗的有效方法在不久的將來可望應(yīng)用于臨床實踐，使廣大患者受益［36］。

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