1，25(OH)2 D3 改善乳腺癌化療后機(jī)體細(xì)胞免疫功能的研究進(jìn)展

喻 潔 綜述，鄭 維，張超杰 審校

(1.南華大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 外科學(xué)專業(yè)，湖南 衡陽421001;2.湖南省人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，湖南 長(zhǎng)沙410005)

乳腺癌是一個(gè)世界性的衛(wèi)生問題，Jemal 等［1］在2011年發(fā)表的全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前乳腺癌在全球女性中是癌癥死亡的第一位，它占每年癌癥新增患者的23%(約1.38 億人)，已占總癌癥死亡的14%(約46 萬人)。在全世界中有將近一半的乳腺癌患者和有約60%因乳腺癌而死亡的患者分布在發(fā)展中國家。在乳腺癌的綜合治療模式中，化療占很重要的地位，但化療過程中應(yīng)用的細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)快速增殖的正常細(xì)胞特別是免疫細(xì)胞也有很大的殺傷作用?；熆蓪?dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，不利于抗腫瘤免疫應(yīng)答的產(chǎn)生［2］。

乳腺癌是一類受激素受體調(diào)控且高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同分子亞型其無病生存期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及預(yù)后均不相同。乳腺癌的分子分型是通過綜合分子的分析技術(shù)，通過該技術(shù)可將乳腺癌分為4 種不同的分子亞型:(1)Luminal A 型;(2)Luminal B 型分為HER - 2 低表達(dá)型及HER - 2 高表達(dá)型;(3)basal-like 型［3］。隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展，人們也越發(fā)認(rèn)識(shí)到，乳腺癌是一個(gè)含有很多亞型的惡性腫瘤。根據(jù)這些不同的亞型將患者區(qū)分開來，也同時(shí)根據(jù)個(gè)體不同的分型，采用針對(duì)性的治療策略，能讓患者最大限度地獲益。因此乳腺癌的分子分型對(duì)化療方案的制定及臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)均有重要指導(dǎo)作用。

骨化三醇［1，25(OH)2D3］是維生素D 激素活性形式，通過在腸、腎和骨中的作用來維持體內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)。最近幾年的研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，骨化三醇除了能促使鈣活化和維持骨穩(wěn)態(tài)，也表現(xiàn)出抗增殖和促分化以及改善機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用，這表明其在多種癌癥的預(yù)防和治療中有潛在用途，包括在乳腺癌細(xì)胞中［4-7］。

1 乳腺癌化療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

乳腺癌的治療中，大多都是以手術(shù)治療為主結(jié)合新輔助化療、術(shù)后的化療、放療、靶向治療及內(nèi)分泌治療?；熢谌橄侔┑闹委熤幸舱加邢喈?dāng)重要的作用?；煹闹饕康脑谟谠黾泳徑饴省p輕癥狀、延緩疾病進(jìn)程、延長(zhǎng)無病生存期并最終改善患者的生命質(zhì)量。乳腺癌化療是一種全身性的治療，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)給機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的正常組織帶來損傷。Hassett 等［8］對(duì)1998—2006年間的12 239 例年齡＜64 歲的早期乳腺癌患者做回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在接受輔助化療的患者中，因各種原因需要急診和入院治療的比例為61%，其中，16%的人是因?yàn)榛煹膰?yán)重不良事件。其中感染和發(fā)熱是最常見的，它的發(fā)生率是8.4%，嗜中性粒細(xì)胞減少和血小板減少為5. 5%，脫水、電解質(zhì)紊亂為2.5%，惡心、嘔吐或腹瀉為2.4%，貧血為2.2%，全身癥狀為2.0%。由此可見化療藥物的合理應(yīng)用及化療期間的安全性監(jiān)測(cè)對(duì)患者順利接受規(guī)范化的化療有至關(guān)重要的作用。

乳腺癌化療出現(xiàn)的毒副作用判斷的標(biāo)準(zhǔn)較多，常用的是“WHO 毒副作用判斷標(biāo)準(zhǔn)”和美國國家癌癥研究所(NCI)的“常見不良事件評(píng)價(jià)判斷標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)”。在乳腺癌化療中最常見的非特異性的毒性反應(yīng)是對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的影響而出現(xiàn)骨髓抑制，化療藥物主要是影響特定的干細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，而減少外周血液中成熟的、有功能的血細(xì)胞的數(shù)量，而出現(xiàn)免疫系統(tǒng)低下等不良反應(yīng)。從對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)來看，細(xì)胞免疫的作用尤為重要。T 淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫中具有極其重要的作用。CD4+細(xì)胞為免疫應(yīng)答的主要反應(yīng)細(xì)胞，其活化并增殖和分化為效應(yīng)輔助細(xì)胞，通過產(chǎn)生如IL -2，TNF 等淋巴因子，或分化成殺傷T 細(xì)胞，或產(chǎn)生B 細(xì)胞輔助效應(yīng)促進(jìn)體液免疫功能而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)。CD8+細(xì)胞可對(duì)靶細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。有研究證實(shí)，乳腺癌化療的患者可出現(xiàn)CD3+、CD4+、CD8+、B 細(xì)胞及DC 細(xì)胞均較正常的婦女有明顯下降?？梢娀熁颊叩募?xì)胞免疫功能低下，抑制了機(jī)體的免疫功能［9］。

2 1，25(OH)2D3與乳腺癌化療后免疫系統(tǒng)的關(guān)系

2.1 1，25(OH)2D3作用機(jī)制

1，25(OH)2D3的主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)腸道內(nèi)鈣的吸收和骨鈣的動(dòng)員。隨著對(duì)1，25(OH)2D3作用機(jī)制的深入研究，大家認(rèn)為它不僅僅是一種維生素，而是類固醇類激素超家族中的一員。大量的文獻(xiàn)資料表明，維生素D3發(fā)揮作用的分子機(jī)制有以下兩個(gè)方面:(1)與核受體(nuclear vitamin D receptor，nVDR )結(jié)合，作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。(2)與細(xì)胞膜上的VDR (membrane vitamin D receptor，mVDR )結(jié)合，通過靶細(xì)胞中的非基因組信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而發(fā)揮作用。1，25(OH)2D3作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過反向干擾核因子-B(nuclear factor-B，NF-B)SMAD 和活化蛋白-1(activating protein-1，AP-1)信號(hào)途徑，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響mRNA 的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成［10］。

維生素D 受體(vitamin D receptor，VDR)廣泛分布在身體的各部位，包括皮膚、骨骼肌、各種免疫細(xì)胞等。而且VDR 能作為配體活化的轉(zhuǎn)錄因子與維生素D 反應(yīng)元件(vitamin D response element，VDRE)結(jié)合，從而影響靶向基因的轉(zhuǎn)錄。VDR 調(diào)節(jié)著大約3%的人體基因，在人體的新陳代謝、細(xì)胞增殖、分化和免疫反應(yīng)的過程中都存在著廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。免疫系統(tǒng)之外的大多數(shù)細(xì)胞類型中都有VDR 存在，尤其是抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cells，APC )和T 細(xì)胞［11-12］。

有超過80%的乳腺腫瘤有VDR。通過動(dòng)物研究表明，在正常的乳腺組織中VDR 缺乏可以導(dǎo)致細(xì)胞增長(zhǎng)，分化減少及凋亡障礙，可增加乳腺腫瘤的發(fā)生。在人乳腺癌細(xì)胞研究中表明，1，25(OH)2D3能上調(diào)細(xì)胞周期抑制劑表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期的促進(jìn)劑表達(dá)，具有促凋亡作用，并改變了相關(guān)的細(xì)胞表型，表明VDR-陽性乳腺癌的患者比VDR -陰性乳腺癌的患者的無病生存期要長(zhǎng)［13］。

2.2 1，25(OH)2D3作用于T 淋巴細(xì)胞

1，25(OH)2D3對(duì)機(jī)體有著極其廣泛的作用，目前在對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)方面也有深入的研究。1，25(OH)2D3及其類似物可直接作用于T 細(xì)胞，或者通過抗原提呈細(xì)胞(APC)間接作用于T 細(xì)胞。T 淋巴細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)內(nèi)最重要的細(xì)胞之一，機(jī)體的細(xì)胞免疫由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，它有很多的亞群，主要有CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞完成免疫調(diào)節(jié)作用。T 淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中起主要的作用。CD4+T 細(xì)胞在體內(nèi)起輔助的作用，主要是協(xié)調(diào)體液免疫及細(xì)胞免疫的作用。它不僅可以通過產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子來活化、增殖以及提高CD8+T 細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞，而且它能夠在腫瘤免疫中起到免疫記憶和直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功能［14］。CD4+T 細(xì)胞與CD8+T 細(xì)胞相互作用，相互協(xié)調(diào)，共同參與機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答作用。而它們的這些作用只有在CD4+/CD8+的比值基本恒定在1.5 ～2.0 之間才能發(fā)揮免疫體系正常的抗腫瘤的作用。乳腺癌術(shù)后化療的病人，因?yàn)榛熕幬锏挠绊懠澳[瘤免疫系統(tǒng)失衡可以出現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞亞群比例的失調(diào)，因而出現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞免疫功能的低下［15］。

1，25(OH)2D3可以抑制T 細(xì)胞受體誘導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖，并改變它們的細(xì)胞因子表達(dá)譜。有報(bào)道指出1，25(OH)2D3優(yōu)先抑制Thl 細(xì)胞。Thl 細(xì)胞是CD4+效應(yīng)T 細(xì)胞的一個(gè)亞群，其與細(xì)胞免疫有緊密的聯(lián)系。用1，25(OH)2D3處理的人T 細(xì)胞因子輪廓與Th2 細(xì)胞的相符，Th2 細(xì)胞是CD4+T 細(xì)胞的另一個(gè)亞群，其與體液免疫相關(guān)。從這些研究中總結(jié)得出，1，25(OH)2D3能夠促進(jìn)T 細(xì)胞從Thl 細(xì)胞轉(zhuǎn)變成Th2 型細(xì)胞，這可能有助于抑制與Thl 細(xì)胞免疫相關(guān)的潛在組織損傷。這個(gè)整體的移位能使Th1向更加耐受的Th2 細(xì)胞的表型的轉(zhuǎn)變［16］。維生素D 能夠直接抑制Th1 細(xì)胞，并且能夠通過它抑制IL-12 的作用來使其偏向轉(zhuǎn)換為Th2 的應(yīng)答的。這可能就是1，25(OH)2D3調(diào)節(jié)化療后免疫系統(tǒng)低下及治療自身免疫性疾病中發(fā)揮作用的原因之一。在CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞上都有VDR 的表達(dá)，維生素D 可以調(diào)控人體的T 淋巴細(xì)胞的活化和T 淋巴細(xì)胞抗原受體(Tlymphocyteantigenreceptor，TCR)信號(hào)途徑，可以引起VDR 和磷脂酶C 同工酶(phospholipaseCisoenzyme，PLC)-γ1 的表達(dá)。下調(diào)T 細(xì)胞表面的CD 95L 表達(dá)，可能有助于間接抑制DC的成熟。1，25(OH)2D3及其類似物還可誘導(dǎo)具有免疫抑制和調(diào)控作用的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 的產(chǎn)生。這些說明了1，25(OH)2D3不僅能改善化療后T 淋巴細(xì)胞比例失衡，功能低下而且能夠協(xié)調(diào)和誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞共同來參與。

2.3 1，25(OH)2D3作用于調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞

Treg 細(xì)胞是具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用的T 細(xì)胞亞群，它在維持機(jī)體自身免疫耐受的同時(shí)，參與腫瘤的免疫逃逸。Treg 細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫抑制可能是腫瘤免疫逃逸的重要的機(jī)制之一，也是目前腫瘤免疫治療難以達(dá)到理想狀態(tài)的原因之一。在人與鼠體內(nèi)，CD4+CD25+Treg 占總的CD4+T 淋巴細(xì)胞總數(shù)的5% ～10%，但在人類體內(nèi)，主要由CD4+CD25high亞型發(fā)揮其調(diào)控的效能。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞能抑制CD4+T 和CD8+T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能。

有研究表明，乳腺癌化療的病人由于化療藥物的影響，可以出現(xiàn)Treg 細(xì)胞的受抑，近年來研究發(fā)現(xiàn)，Treg 對(duì)NK 細(xì)胞也有抑制作用。這表明，Treg 可參與固有性免疫和獲得性免疫這兩方面的免疫調(diào)節(jié)。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞主要通過抑制CD8+T 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞的輔助性作用，包括抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cells，APC)和B 細(xì)胞在內(nèi)的整個(gè)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞抑制作用，影響著T 淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能。而T 淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能異常，將直接影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。很多研究表明，腫瘤局部的Treg細(xì)胞數(shù)量增多，并且與CD4+T 細(xì)胞數(shù)量呈明顯的負(fù)相關(guān)的趨勢(shì)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜止的Treg 表達(dá)少量VDR，但經(jīng)刺激后VDR 表達(dá)上調(diào)，1，25(OH)2D3抑制Treg 的作用遠(yuǎn)較抑制其他T 細(xì)胞的作用顯著，1，25(OH)2D3在不影響Treg 活性和抑制其表型的條件下，能夠直接影響Treg 的生長(zhǎng)，促進(jìn)IL -10 的分泌;其次，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明血清中高水平的1，25(OH)2D3與Treg 的增殖減弱和數(shù)量減少相關(guān)［17］。

2.4 1，25(OH)2D3作用于B 淋巴細(xì)胞

靜止的B 細(xì)胞表達(dá)少量VDR。1，25(OH)2D3通過上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p27 基因的表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期正調(diào)控因子細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶4(cyclindenpendent kinase，CDK4)、CDK6 以及細(xì)胞周期蛋白D(cyclinD)的基因表達(dá)，抑制細(xì)胞循環(huán)周期中的DNA 合成前期(G1期)過渡到DNA 合成期(S 期)，有效抑制了活化的B 細(xì)胞增殖，促進(jìn)B細(xì)胞編程性死亡。當(dāng)在體外實(shí)驗(yàn)中，暴露于高1，25(OH)2D3的環(huán)境內(nèi)，B 淋巴細(xì)胞的分化中斷［18］。B細(xì)胞表達(dá)mRNA 編碼蛋白質(zhì)是由維生素D 活性來決定的。重要的是，1，25(OH)2D3能夠上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p27 的表達(dá)，但是不會(huì)影響p18 和p21 的表達(dá)，有效抑制了活化的B 細(xì)胞增殖，這在調(diào)節(jié)活化的B 細(xì)胞的增殖和分化是相當(dāng)重要的。結(jié)果表明，1，25(OH)2D3可能在B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持起到重要的作用，而適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充維生素D 在化療后B細(xì)胞的減少中有著一定的作用。

2.5 1，25(OH)2 D3 與樹突狀細(xì)胞(Dendriticcells，DC)

樹突狀細(xì)胞(DC)通常被稱為“自然的佐劑”，因而已成為抗原遞送的重要的份子。經(jīng)過40年的研究，DCs 的作用現(xiàn)在已經(jīng)清楚，由于它同時(shí)對(duì)免疫耐受和免疫系統(tǒng)的控制能力，它成為了免疫系統(tǒng)的中心之一。所以DCs 是對(duì)癌癥的免疫治療的一個(gè)重要的靶向目標(biāo)。

維生素D 對(duì)免疫系統(tǒng)最重要的影響是在于它對(duì)DCs 的作用［19］。DCs 具有在維持自身免疫系統(tǒng)穩(wěn)定和自身免疫系統(tǒng)耐受方面的重要作用:未成熟的DCs 促進(jìn)T 細(xì)胞的耐受，而成熟的DCs 激活幼稚的T 細(xì)胞。1，25(OH)2D3對(duì)DCs 的作用機(jī)制包括促進(jìn)單核細(xì)胞分化為未成熟的DCs、DCs 的成熟和DCs 的存活。總的來說，1，25(OH)2D3可以促使DCs 發(fā)展和免疫耐受。VDRs 表達(dá)迅速增加，可以使得單核細(xì)胞發(fā)育成單核細(xì)胞衍生的DCs(MDDCs)［19］。體外實(shí)驗(yàn)證明，生理水平的1，25(OH)2D3能抑制DC 的成熟，使其低表達(dá)CD80、CD86、CD40 和MHC-II 類分子。

乳腺癌術(shù)后化療的病人，由于各種類型化療藥物的影響，可以使得DCs 處于一個(gè)低下的水平，而提高血清內(nèi)1，25(OH)2D3的水平，能夠下調(diào)IL -12水平、促使DCs 產(chǎn)生IL -10 以及促進(jìn)Th1 轉(zhuǎn)變?yōu)門h2 細(xì)胞表型［20］。這就成為乳腺癌術(shù)后化療患者免疫低下的另外一個(gè)治療的靶點(diǎn)。另外也可嘗試?yán)妹庖呦到y(tǒng)的力量和免疫系統(tǒng)的特異性來達(dá)到治療腫瘤的目的。

3 展 望

近年來，乳腺癌的發(fā)病率居高不下，約占女性罹患腫瘤的26%。且值得關(guān)注的是，全球年輕乳腺癌患者的發(fā)病率近年來也有明顯的上升趨勢(shì)。罹患乳腺癌后，后續(xù)相關(guān)有一系列的綜合規(guī)范的治療，維生素D 在癌癥中的預(yù)防和治療的作用已經(jīng)得到大家的廣泛認(rèn)可。1，25(OH)2D3作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，改善化療后免疫系統(tǒng)的低下、免疫系統(tǒng)的紊亂，并且它有利于維持自身免疫系統(tǒng)自我耐受。目前1，25(OH)2D3及其類似物對(duì)于腫瘤患者的免疫治療已在國外臨床上廣為應(yīng)用，有望為腫瘤相關(guān)的治療及防治提供新的思路和新的方法。

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