腎臟配對捐獻系統

程東瑞　Peter Song　綜述　劉志紅　審校

腎移植無論從短期效果或長期存活而言，已經被認為是終末期腎病(ESRD)的最佳療法。美國一項研究表明，相比于持續(xù)透析的尿毒癥患者，接受腎移植平均可延長存活時間>10年[1]。然而，由于移植器官嚴重短缺，使得等待尸體供腎成為一個漫長的過程。同時，由于活體腎移植受者移植腎平均存活要明顯優(yōu)于尸體腎[2]，因此，很多尿毒癥患者往往傾向于接受活體腎移植，縮短等待時間，獲得更好的移植效果和生活品質。然而，即使有愿意捐獻的活體供腎，供受者之間也存在無法匹配的問題，這種不匹配包括血型不匹配或受者體內存在針對供者的供體特異性抗體(DSA)。

腎臟配對捐獻(KPD)是近年興起的用于解決活體腎移植領域供受者不匹配問題的新方法。KPD通常將2～3對或者更多不匹配的供受者之間進行供體配對交換，通過交換使得移植受者能夠獲得匹配的供體而接受腎移植。近十年來，KPD已經成為腎移植發(fā)展最為迅速的領域之一，在美國每年KPD數量自2003年至2009年已經增長3倍[3]。通過KPD能夠擴大活體移植供者數量，使更多尿毒癥患者能夠盡早盡快的獲得合適的腎臟，接受移植。在我國目前器官短缺的情況下，學習KPD，了解其開展的模式，對于今后我國腎移植有重大意義。

KPD的歷史

KPD的理念最早由Rapaport[4]在1986年提出，而1991年在韓國開展了世界上第1例KPD，最初的KPD是2對血型不匹配供受者之間進行，1995年，韓國又進行了3對及4對供受者之間KPD[5]。1999年，在瑞士開展了歐洲第1例KPD[6]。美國在2000年由Johns Hopkins醫(yī)院進行了第1例KPD[7]，經過幾年的摸索和經驗積累，2005年開始KPD進入快速發(fā)展時期，無論是KPD數量或開展模式都得到了快速上升。截止2013年，美國共完成KPD超過2 700例，近2年每年完成KPD數量超過500例[3]，每年KPD占所有腎移植的比例在近幾年上升至3.5%左右。目前美國多數移植中心都獨立開展KPD，不僅如此，為了增加KPD配對成功率及擴大活體供者池，很多移植中心聯合進行KPD，如KPD聯盟(APD)有83家移植中心參與，眾多中心將供受者資源整合至APD中，使得供受者群體大大增加，提高了匹配成功的比例[8]，在此基礎上UNOS嘗試建立全國范圍內KPD項目[9]。目前美國已成功實現了多達10對供受者參與的KPD移植。而荷蘭則在2005年建立了全國范圍的KPD配對體系，增加KPD配對成功概率[10](圖1)。

在眾多實踐基礎上，KPD模式呈現多樣化，配對法則也漸趨完善。值得一提的是，Alvin Roth因為其對KPD優(yōu)化配置法則的杰出貢獻被授予2012年諾貝爾經濟學獎。相關指南和數據管理系統的使用使得參與KPD的供受者數量大大增加，提高了配對成功率。

圖1　腎臟配對捐獻的發(fā)展史

KPD的理論基礎及受益人群

近十年，KPD在美國獲得迅速的發(fā)展主要基于以下的理論依據：相對于透析患者而言，移植受者的生存時間顯著延長，生活質量明顯提高，總體費用減低，因此讓更多的ESRD患者首選接受腎移植治療[1]。由于尸體供腎長期緊缺，活體移植的長期效果優(yōu)于尸體腎移植[11]，因此對于有愿意捐贈供體的尿毒癥患者而言，接受活體腎移植能夠獲得更多的益處。而活體移植供受者之間存在不匹配的情況，包括血型不匹配以及人類白細胞抗原(HLA)之間不匹配，制約了這部分患者接受活體移植。既往這部分患者只能進入等待名單開始漫長的等待；研究表明隨著等待時間延長移植效果會下降，患者生存率降低，2011年美國大約有5萬ESRD患者在等待中逝世，約2萬患者因病情惡化而不能接受腎移植；因此ESRD患者盡快接受移植是第一位的努力方向；基于以上幾點認識，通過KPD可使不匹配供受者之間進行配對交換，匹配合適的供體，盡早完成移植。

隨著KPD模式不斷完善和發(fā)展，其受益人群也在不斷擴大，從最初的單純血型不匹配到供受者配型不匹配如供受者之間交叉實驗陽性，到HLA基因位點不匹配或匹配程度不理想、受者屬于高敏患者[12,13]。最近將匹配患者納入KPD成為一種新的思路，匹配患者的納入擴大了供者池的規(guī)模，而匹配患者通過KPD可以獲得匹配程度更好、質量更佳的器官及情感上的滿足[14]。

KPD配對模式

1986年，Rapaport[4]首次提出腎臟配對捐獻的概念，此后如何在不匹配的活體供受者之間進行配對，以使更多的患者可以從中受益成為研究的重點。而KPD模式也由最簡單的2對之間配對捐獻發(fā)展出了眾多模式。最初KPD局限于供受者血型不相符之間進行，尤其是供受者之間A、B血型不相符進行配對交換，使得受者可以得到與自己血型相符的供腎進行移植。但對于供者AB型或者受者O型，單純的血型互換則不易開展，因為與之互換的一對候選供者是O型而受者AB型，他們之間不存在血型不相符的情況，而往往是受者體內存在DSA，交叉實驗陽性，此種情況下則建議可能將供者O型或受者AB型的不匹配供受者進入KPD系統[15]。

KPD系統最基本的模式為2對之間配對交換，也就是2對供受者之間互換供體，以使受者獲得匹配的供體而接受腎移植。這一模式在全世界眾多移植中心中被廣泛的、成功的運用，也是采取最多的模式[5,10,16](圖2a)。3對之間KPD是在2對的基礎上再引進一對不匹配的供受者(圖2b)。3對之間KPD通過促使配型不佳的供受者通過配對交換獲得更好匹配度的腎臟，從而引入O型供者或AB型受者(圖中第3對供受者)，不僅增加匹配的概率和移植數量而且一定程度解決了2對之間KPD模式中O型供者和AB型受者數量不足的問題。例如在2對交換模式中，O型受者很難找到合適的供者。3對之間配對交換通過納入另一對不匹配供受者解決這個問題。在3對基礎上進行更多對數的配對交換可納入更多的不匹配供受者，但是這對供受者之間選擇最佳的配對交換方案，對配對優(yōu)化算法則提出了更高的要求[17,18]。在實踐中，要同時實施6臺手術(3對KPD)已經需要很大的后勤保障，更多對的KPD在實踐操作中較為困難。

最初的KPD僅限于不匹配供受者之間進行，如何讓更多的患者進入配對交換，人們進行了一系列的嘗試。例如列表交換模式(圖2c)，列表交換模式中，不匹配的供受者供者首先捐贈腎臟給等待腎移植隊列中尿毒癥患者，由分配系統進行分配。而作為交換，不匹配的受者獲得在優(yōu)先排隊位置等待尸體供腎[19]。列表交換在于一方面通過供體的捐獻使得隊列中的等待者能夠獲得腎臟進行移植，而相應受者由于供者的捐獻不僅獲得了匹配的腎臟而且縮短等待時間[20]。但很多人擔心列表交換對等待隊列中O型患者不利，因為最常見的列表交換為非O型供者捐獻腎臟，而O型受者獲得優(yōu)先權，以至于已經在排隊的O型受者延長等待時間。

此外，將匹配供受者納入KPD可使不匹配供受者中O型受者或AB型供者得以進行匹配[21]。有觀點認為將匹配的供受者納入KPD存在倫理上的不妥，畢竟讓匹配的供者捐獻腎臟給陌生人并不完全恰當。但更多的人認為匹配的供受者在自愿的情況下加入KPD后也能夠獲益，受者可以獲得匹配程度更高和質量更好的腎臟如年輕男性供者，同時供者通過幫助陌生人獲得情感上的滿足。

目前認為通過KPD使得高敏患者獲得合適的腎臟，是解決高敏患者移植的方法之一。傳統對高敏患者進行降敏治療后再進行移植被認為技術含量高、風險大且花費不菲，很多研究表明接受降敏治療后患者腎移植短期效果雖然在可接受范圍內，但長期效果并不理想。血型不相符供受者之間經過處理后進行移植，長期效果雖然優(yōu)于高敏患者，但處理措施仍存在風險高、花費巨大的局限性。將KPD作為解決高敏患者的措施已經成為一種新思路。在此種模式下高敏患者的供受者將給予優(yōu)先權與其他不匹配供受者之間進行配對交換，大大提高配對成功的概率。也就是如果幾對不匹配供受者配對都可進行交換，高敏患者有優(yōu)先權進行配對交換[22]。

由于美國允許無私活體捐獻，通常無私活體捐獻的腎臟提供給等待尸體供腎的患者，由系統進行分配。然而有些移植中心如密歇根大學腎移植中心嘗試著通過將無私活體捐獻的腎臟提供給KPD中的供受者，從而啟動一系列配對交換移植以獲得更多的移植數量。迄今為止，2種模式已經逐漸成功建立起來。第一種模式為多米諾骨牌捐獻(DPD)，當無私活體捐獻者捐獻一只腎臟給KPD不匹配供受者中的受者，作為交換，受者相應的供體捐獻腎臟給下一對不匹配供受者中的受者，而該受者相應的供者捐獻腎臟給再下一對不匹配供受者中的受者，以此類推延續(xù)下去或者最后的供者捐獻腎臟給等待尸體供腎名單中的患者。因后勤保障的原因，DPD目前最多限制4對不匹配供受者參與，這其中手術可以是或不是同步進行的[23](圖2d)。目前通常所說的DPD特指2對交換最后橋接供者給等待名單[24]。第二種模式為非同步延伸無私捐獻鏈(NEAD),NEAD與DPD相似方面為都需要無私活體捐贈的腎臟來啟動捐獻鏈，不同的是DPD移植為同步進行，而NEAD中捐獻和手術可以非同步進行。在NEAD中最后的供者將會捐獻腎臟給尸腎等待名單中的尿毒癥患者，或者成為橋接供者,用于啟動下一次NEAD。這種模式的風險在于橋接供者改變主意，因此對于橋接供者需要進行細致的評估[25,26]。2012年，在NEAD模式下《New times》雜志報道多達30對不匹配供受者參與接受腎臟移植手術(圖3E)。

圖2　腎臟配對捐獻模式示意圖

腎臟配對捐獻中配對原則

有2個因素始終在促使KPD的模式不斷完善和救治更多的ESRD患者：(1)如何最大程度的將不匹配供受者人群納入KPD中；(2)如何在已納入KPD的不匹配供受者之間匹配最佳化。最大程度將不匹配供受者納入KPD池意味著增加供受者的多樣性，更高匹配概率。但不匹配供受者之間如何配對最佳化則是一個非常復雜的優(yōu)化問題。KPD中活體供者無法自主選擇受者，而是通過配對法則選擇合適的受者。因此對于KPD中決定腎臟配對的眾多要素必須仔細考慮，對于如何定義什么是最佳配對也有很多不同的觀點。美國國家器官移植行為準則上認為捐獻的器官應該公平的分配給移植受者[27]。而器官分配共享系統(UNOS)將公平定義為實用性和公正之間獲得平衡[28]。KPD通過創(chuàng)造機會讓無法匹配的供受者之間能夠移植，公正性則需要在受者、供者、移植中心及社會之間進行平衡。

KPD在美國的發(fā)展情況

美國的KPD雖然在2000年后才逐步開展，眾多移植醫(yī)院都非常重視KPD，將其視為移植治療的一個增長點，在完善KPD流程的同時也非常重視對于KPD的宣傳，各家移植醫(yī)院網站都對KPD進行了單列，并詳細介紹。同時在學術會議中也增加了KPD學術交流項目。正由于不斷努力，美國KPD雖然起步較晚，但卻是世界上發(fā)展最為完善的國家。同時KPD項目有整合的趨勢，擴大KPD供者池增加配對概率，同時不斷改進配對運算法則，開發(fā)公開、公正、透明的配對系統，使得美國KPD事業(yè)健康、高速發(fā)展，使更多的ESRD患者得到救治，提高患者及其家庭的生活品質。

小結：作為近10年興起的理念和實踐，受到各國的重視，KPD在解決不匹配供受者之間移植，緩解器官短缺等方面起著越來越重要的積極作用。在我國同樣移植器官極其短缺，活體供受者之間存在很多不匹配的情況，很多不匹配供受者有希望通過交換獲得合適供體的愿望。因此現階段我們認真全面的了解、認識KPD有著重要意義。但KPD發(fā)展的同時還需要移植規(guī)范、法律法規(guī)的完善，更需要醫(yī)務工作者在理念上接受KPD。在我國認識KPD，發(fā)展KPD尚有很長的路要走。

(致謝：感謝密歇根大學腎病流行病及費用成本研究中心的Dr.John Kalbfleisch和Dr.Alan Leichtman對文章中的背景材料給予的建議。)

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