腹膜透析與腹膜纖維化

黃玉晗　綜述　劉　佳　審校

腹膜透析是終末期腎病(ESRD)患者的主要替代療法之一。然而腹膜纖維化直接影響腹膜透析的療效，是急需解決的，也是近年來研究的熱點課題。腹膜纖維化是多種因素共同作用的結(jié)果，主要包括：反復(fù)發(fā)生的腹膜炎和腹膜透析液的生物不相容性。本文主要針對腹膜纖維化治療的新進展做一簡述。

鈣濃度的控制

鈣是腹膜透析液主要的電解質(zhì)成分，美國NKF-K/DOQI 2003年關(guān)于慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝異常的臨床實踐指南建議，血液透析或腹膜透析的鈣離子濃度為1.25 mmol/L，以減少高鈣血癥及繼發(fā)的血管和軟組織鈣化[1]；但由于慢性腎臟病患者礦物質(zhì)與骨代謝異常復(fù)雜多變，低血鈣導(dǎo)致的抽搐、骨質(zhì)疏松等病變?nèi)匀粡V泛存在，這時就需要應(yīng)用高鈣腹膜透析液進行治療。目前應(yīng)用于臨床的腹膜透析液鈣濃度為1.0～1.75 mmol/L。鈣濃度的變化對人腹膜間皮細胞增殖、損傷及其細胞外基質(zhì)蓄積都有怎樣的影響呢？目前國內(nèi)外均缺乏這方面的研究。彭翔等[2]實驗證實高濃度鈣(1.75 mmol/L)可促進人腹膜間皮細胞增殖，同時加重細胞損傷、促進纖維連接蛋白(FN)的合成，而低濃度鈣(1.25 mmol/L)對人腹膜間皮細胞有一定保護作用并能預(yù)防腹膜纖維化。據(jù)此建議使用低鈣腹膜透析液為主，同時予以1,25-二羥維生素D3及鈣劑糾正低鈣；對嚴(yán)重低鈣血癥，骨質(zhì)疏松等病變的患者必要時可短期、間斷使用高鈣腹膜透析液；另外，如果能檢測到細胞內(nèi)鈣離子的變化將會更有意義。

新型腹膜透析液的研究

新型腹膜透析液應(yīng)該是pH值中性的、碳酸氫鹽為緩沖堿、低葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)或非葡萄糖的透析液。艾考糊精(icodextrin)腹膜透析液是不含葡萄糖、低GDPs、等滲的腹膜透析液，其生物相容性優(yōu)于葡萄糖透析液。已證實了在我國持續(xù)性不臥床腹膜透析(CAPD)患者應(yīng)用icodextrin透析液是安全有效的[3]。但新型腹膜透析的使用仍需大量的臨床研究。

殘余腎功能的保護

殘余腎功能不僅預(yù)測腹膜透析患者臨床結(jié)局，同時也是腹膜透析處方調(diào)整的重要參數(shù)。較好的殘余腎功能可減少透析交換次數(shù)及高濃度葡萄糖的使用，從而減少高糖透析液導(dǎo)致的腹膜損傷。因此保護殘余腎功能對于長期腹膜透析患者具有重要意義。如患者具有一定殘余腎功能，尿量>100 ml/24h，可給予袢利尿劑以增加水和鈉的排泄，在一定程度上可減少高濃度葡萄糖透析液的使用[4]，避免腹膜的損傷。

中　　藥

現(xiàn)代藥理研究表明黃芪、丹參、川芎等藥物具有擴張小血管、抗氧化、抗纖維化的作用。其抗腹膜纖維化作用大致可概括為：改善PD液生物不相容性，保護腹膜間皮細胞，增強腹膜防御功能降低腹膜炎的發(fā)生率，進而抑制纖維化的發(fā)生[5-6]。

普羅布考

普羅布考又名丙丁酚，是一種合成抗氧化劑。因其具有成對的雙叔丁基苯酚結(jié)構(gòu)，脂溶性好，酚羥基易被氧化而發(fā)生斷鏈，捕捉氧離子并與之結(jié)合后形成穩(wěn)定的酚氧基，有效降低血漿氧自由基濃度，從而產(chǎn)生較強地抗氧化作用。普羅布考還能抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，抑制煙酰胺輔酶氧化酶的活化、清除自由基[7]；抑制多種炎性因子表達，抑制各種氧化脂質(zhì)對單核細胞的趨化作用，以及對血管內(nèi)皮組織的毒性作用。為腹膜纖維化過程中發(fā)生的氧化應(yīng)激提供了新的研究方向。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)

BMP家族是1965年Urist首先發(fā)現(xiàn)從骨基質(zhì)中可提取的一組誘導(dǎo)異位軟骨及骨形成的細胞因子，至今已至少有15種BMPs(BMP 1～15)，通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體復(fù)合物(絲/蘇氨酸激酶受體，RS/TKs)激活Smads蛋白家族磷酸化，引起Smads蛋白在核內(nèi)積聚，并激活轉(zhuǎn)錄活性，從而調(diào)節(jié)細胞增生、分化和凋亡，調(diào)控許多組織的發(fā)育和形態(tài)維持[8]。其中BMPs/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過拮抗轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)，降解細胞外基質(zhì)蛋白來達到防治纖維化的作用[9]。Philips和Fraser[10]研究表明，正常間皮細胞在體外表達BMP-7，在高糖透析液中則表達下調(diào)。因此有必要深入研究BMP-7的抗腹膜纖維化作用。

p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制劑

p38MAPK是MAPK家族成員之一，在腫瘤的發(fā)生、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥及免疫調(diào)控等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。上皮鈣黏蛋白(E-cad)是內(nèi)皮細胞特異性的標(biāo)記物，是一類介導(dǎo)細胞與細胞間相互黏附、維持組織結(jié)構(gòu)完整性和極性的鈣依賴性跨膜糖蛋白。p38抑制劑可通過信號通路TAK1-NF-κB的作用維持E-cad的表達[11]，為腹膜纖維化的防治提供了一個新的研究方向。

MicroRNAs(miRNAs)

近年發(fā)現(xiàn)，miRNA參與多個器官的纖維化過程[12]。Putta等[13]研究證實阻滯miRNA-129可減少糖尿病小鼠腎臟中TGF-β和FN基因的表達，降低腎臟纖維化。目前關(guān)于腹膜纖維化相關(guān)基因的研究尚少。

檢測腹膜纖維化的相關(guān)指標(biāo)

及時檢測腹膜纖維化的相關(guān)指標(biāo)在臨床診療中具有至關(guān)重要的作用。但目前仍缺乏特異性的指標(biāo)，研究較多的有β微球蛋白[14]，CA125和IL6[15-16]，內(nèi)皮細胞源性一氧化氮合酶[17]等。但其臨床意義仍需進一步研究。

綜上所述，腹膜纖維化已成為腹膜透析患者退出治療的首要因素之一，目前尚缺乏行之有效的防治方法。雖然關(guān)于纖維化防治方法的研究一直沒有停止過，但大多也只停留在理論水平，想要很好地防治腹膜纖維化還需要大量的科研與臨床實踐。

1Monge M,Shahapuni I,Oprisiu R,et al.Reappraisal of 2003 NKF-K/DOQI guidelines for management of hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients.Nat Clin Pract Nephrol,2006,2(6):326-336.

2彭翔,劉伏友,李軍,等.鈣對人腹膜間皮細胞損傷、增殖及纖維連接蛋白合成的影響.中國血液進化,2011，10(3):154-159.

3艾考糊精腹透液全國多中心臨床實驗組．艾考糊精腹透液單袋長時間留腹治療連續(xù)性非臥床腹膜透析患者的安全性和有效性.中華腎臟病雜志,2008,24(2):80-85.

4Holmes C,Mujais S.Glucose sparing in peritoneal dialysis:implications and metrics.Kidney Int Suppl,2006,103:S104-S109.

5王立端，黃海東，蔣更如，等.蟲草菌液對高糖作用下大鼠腹膜間皮細胞轉(zhuǎn)化生長因子β1和纖維連接蛋白表達的影響.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,12(6):493-495.

6楊洪濤,尚懿純,曹式麗，等.腎疏寧方對腹膜纖維化大鼠腹膜組織細胞外基質(zhì)積聚的影響.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(12):1683-1689.

7Bassenge E,Schneider HT,Daiber A.Oxidative stress and cardiovascular diseases.Dtsch Med Wochenschr,2005,130(50):2904-2909.

8Lui PP,Wong YM.Higher BMP/Smad sensitivity of tendon-derived stem cells (TDSCs) isolated from the collagenase-induced tendon injury model:possible mechanism for their altered fate in vitro.BMC Musculoskelet Disord,2013,14(1):248.

9Wang S,Hirschberg R.Y-box protein-1 is a transcriptional regulator of BMP7.J CellBiochem,2011,112(4):1130-1137.

10 Phillips AO,Fraser DJ.BMP-7 stops TGF-{beta} in peritoneal fibrosis.Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1036-1038.

11 Strippoli R,Benedicto I,Foronda M,et al.p38 maintains E-cadherin expression by modulating TAK1-NF-kappa B during epithelial-to-mesenchymal transition.J Cell Sci,2010,123(Pt 24):4321-4331.

12 Vettori S,Gay S,Distler O.Role of miRNAs in fibrosis.Open Rheumatol J,2012,6(1):130-139.

13 Putta S,Lanting L,Sun G,et al.Inhibiting microRNA-192 ameliorates renal fibrosis in diabetic nephropathy.J Am Soc Nephrol,2012,23(3):458-469.

14 Yokoyama K,Hosoya T.A strategy for encapsulating peritoneal sclerosis:pay attention not only to PD solution but also middle molecular uraemic substances retention! Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1344.

15 Sampimon DE,Korte MR,Barreto DL,et al.Early diagnostic markers for encapsulating peritoneal sclerosis:a case-control study.Perit Dial Int,2010,30(2):163-169.

16 Cui W,Zhang H,Liu ZL.Interleukin-6 receptor blockade suppressessubretinal fibrosis in a mouse model.Int J Ophthalmol,2014,7(2):194-197.

17 Naura AS,Zerfaoui M,Kim H,et al.Requirement for inducible nitric oxide synthase in chronic allergen exposure-induced pulmonary fibrosis but not inflammation.J Immunol,2010,185(5):3076-3085.