創(chuàng)傷性出血與凝血功能障礙處理——2013年歐洲指南解讀

張久之，萬獻(xiàn)堯

大連醫(yī)科大學(xué)重癥醫(yī)學(xué)研究所附屬一院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧大連 116011

全球每年死于創(chuàng)傷的人數(shù)超過300萬，其中死于交通意外的人數(shù)超過100萬人，交通意外是全球第九大死亡原因，預(yù)計(jì)到2020年將上升至第三位，而交通意外死亡的患者中1/3的死亡原因?yàn)榇蟪鲅?－3］。創(chuàng)傷患者早期死亡的主要原因?yàn)榇蟪鲅?，后期主要是?yán)重顱腦損傷、膿毒癥以及多器官功能衰竭。創(chuàng)傷大出血導(dǎo)致的低體溫、酸中毒、凝血病被稱為死亡三聯(lián)征，三者相互促進(jìn)使病情進(jìn)行性惡化，導(dǎo)致患者死亡。因此，創(chuàng)傷大出血并非簡(jiǎn)單地處置失血，而是需要針對(duì)創(chuàng)傷大出血導(dǎo)致的一系列病理生理改變以及由此引起的多器官功能障礙進(jìn)行綜合處置，從而改善患者的病死率。以此為目的，2007年首次制定了有關(guān)創(chuàng)傷性出血與凝血障礙處理歐洲指南［4］，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)規(guī)范創(chuàng)傷救治措施。該指南共參考221篇文獻(xiàn)，推薦意見26條。隨著研究的進(jìn)一步深入，依據(jù)研究結(jié)論進(jìn)一步完善和更新該指南，2010年正式推出新的歐洲指南［5］。該指南共參考341篇文獻(xiàn)，推薦意見31條。2013年該指南再次更新［6］，共計(jì)參考文獻(xiàn)534篇，推薦意見37條，共分為六大部分。本次指南更新較多，包括證據(jù)級(jí)別上升、推薦意見細(xì)化(分具體病情推薦)及順序調(diào)整，并依據(jù)近年來的高質(zhì)量研究結(jié)果提出新的推薦意見:如新增第六部分(救治流程)，主要是強(qiáng)調(diào)流程的監(jiān)測(cè)和質(zhì)量控制，保證推薦意見的準(zhǔn)確實(shí)施。

1 早期復(fù)蘇和防止進(jìn)一步出血

推薦意見由原來的兩條變?yōu)槿龡l，其中第3條是由第二部分調(diào)整過來的。(1)對(duì)于需要緊急外科手術(shù)止血的患者，應(yīng)盡量縮短受傷至手術(shù)的時(shí)間(1A);(2)開放性四肢損傷存在威脅生命的大出血，在外科手術(shù)前推薦使用止血帶，且依據(jù)Kragh等［7］的研究結(jié)論進(jìn)一步調(diào)高了術(shù)前使用止血帶控制大出血的推薦等級(jí)(1C→1B)，這樣有利于術(shù)前盡量控制大出血，減少血液的丟失，減輕后續(xù)的病理生理改變，改善預(yù)后;(3)對(duì)于沒有腦疝征象的創(chuàng)傷患者，推薦開始機(jī)械通氣時(shí)采用正常的通氣量(1C)。

2 診斷和監(jiān)測(cè)出血

推薦意見共9條，相對(duì)于2010年的歐洲指南，該部分變化不大。(1)應(yīng)根據(jù)患者的生理指標(biāo)、損傷的解剖類型、損傷機(jī)制以及患者對(duì)初始復(fù)蘇的反應(yīng)，綜合評(píng)估患者出血的程度(1C);(2)明確出血部位的失血性休克患者，如果初始的復(fù)蘇無效，則應(yīng)立即采取控制出血的措施(1B);(3)未明確出血部位的失血性休克患者，推薦立即采取進(jìn)一步的評(píng)估(1B);(4)懷疑有軀干部損傷的患者，推薦早期進(jìn)行影像學(xué)檢查(Focused Assessment with Sonography in Trauma，F(xiàn)AST)或CT以明確有無胸腹腔游離液體(1B);(5)對(duì)存在明顯腹腔積液而血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)采取緊急的干預(yù)措施(1A);(6)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，推薦使用CT進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估(1B);(7)不推薦單獨(dú)使用紅細(xì)胞比容(HCT)檢測(cè)作為評(píng)估出血程度的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(1B);(8)推薦檢測(cè)血清乳酸或剩余堿 (BE)作為評(píng)估、監(jiān)測(cè)出血和休克程度的敏感指標(biāo)(1B);(9)推薦常規(guī)評(píng)估創(chuàng)傷后的凝血障礙，包括早期、重復(fù)和聯(lián)合檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)和血小板(PLT)(1C)，推薦使用血栓彈力圖幫助明確凝血障礙的特征和指導(dǎo)止血治療(2C→1C)。

該部分主要強(qiáng)調(diào)經(jīng)過早期復(fù)蘇后，如果患者仍存在休克、灌注不足等繼續(xù)失血現(xiàn)象，應(yīng)立即進(jìn)一步評(píng)估出血程度、出血的可能部位，尤其是考慮出血部位在腹腔、胸腔等常規(guī)體檢不易發(fā)現(xiàn)的部位，應(yīng)立即行FAST或CT等影像學(xué)檢查，進(jìn)一步明確或排除診斷［8］。同時(shí)，對(duì)于休克患者，應(yīng)給予緊急止血干預(yù)措施，包括止血藥的使用等。如果血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可再采取其他方式進(jìn)一步評(píng)估出血程度及出血部位。急性大出血者，由于血液濃縮，早期HCT可能與失血程度不符，因此，不能從單一的血液學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)失血程度，需要多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)［9，10］。微循環(huán)灌注指標(biāo)，如血乳酸、堿剩余等可以作為評(píng)估、監(jiān)測(cè)出血和休克程度的敏感指標(biāo)。條件允許的情況下推薦使用血栓彈力圖協(xié)助明確凝血病的特征和指導(dǎo)止血治療。

3 組織氧合、輸液和低體溫

推薦意見共5條，第5條由第五部分調(diào)整過來。該部分推薦意見主要更新了維持組織灌注的措施，尤其是合并腦損傷時(shí)的灌注壓，以保證腦等重要器官的灌注，改善預(yù)后。(1)對(duì)于沒有腦損傷的患者，在嚴(yán)重出血控制之前可將收縮壓維持在80～90 mmHg;對(duì)于合并嚴(yán)重顱腦損傷［Glasgow昏迷計(jì)分法(GCS)≤8］的失血性休克患者，應(yīng)維持平均動(dòng)脈壓至少 80 mmHg 以上，以保證腦灌注［11，12］;(2)對(duì)于低血壓的創(chuàng)傷出血患者應(yīng)進(jìn)行液體治療(1A)，液體復(fù)蘇的首選液體為晶體液，如果需要膠體液，其劑量也應(yīng)限制在一定的范圍內(nèi)，尤其是嚴(yán)重腦損傷患者不宜輸注白蛋白，因?yàn)槎囗?xiàng)研究證實(shí)，白蛋白可以增加嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者的病死率;對(duì)于合并嚴(yán)重顱腦損傷的患者，也應(yīng)避免使用低滲溶液如乳酸格林液，以免加重腦水腫而使病情惡化。但在創(chuàng)傷大出血早期可以使用高滲溶液，然而效果并不優(yōu)于晶體液或膠體液。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的軀干穿透?jìng)颊?，推薦使用高滲液體，有利于維持患者血管內(nèi)液體容量，減少滲出;(3)如液體復(fù)蘇無效、血壓持續(xù)偏低的患者，推薦使用縮血管藥來維持目標(biāo)平均動(dòng)脈血壓，首選藥物為去甲腎上腺素;對(duì)于心功能不全，推薦首先使用正性肌力藥，維持目標(biāo)平均壓的根本目的是維持足夠的灌注壓，改善組織器官的微循環(huán)，減輕器官功能損傷;(4)推薦早期采取措施減少熱量丟失，對(duì)低體溫的患者進(jìn)行復(fù)溫，以達(dá)到并維持正常的體溫(1C);對(duì)于合并顱腦損傷的患者，一旦其他部位的出血得到控制，建議使用33℃ ～35℃的低溫治療并維持≥48 h(2C)以減少腦氧耗，減輕腦損害;(5)大出血患者輸血的目標(biāo)血紅蛋白值沒有變化，仍為70～90 g/L。

4 迅速控制出血

該部分變化不大，推薦意見共5條。(1)創(chuàng)傷大出血患者，應(yīng)采取一切必要的措施迅速控制出血，包括填塞、直接外科手術(shù)以及局部止血措施等;對(duì)于嚴(yán)重大出血而瀕臨衰竭狀態(tài)的患者，可以采取更極端的辦法，如主動(dòng)脈鉗夾控制出血等(1C);(2)有失血性休克的骨盆環(huán)破裂的患者，推薦立即采用骨盆環(huán)關(guān)閉和穩(wěn)定的措施(1B);(3)對(duì)于骨盆環(huán)穩(wěn)定后持續(xù)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，推薦早期實(shí)施腹膜外填塞、動(dòng)脈造影栓塞或外科手術(shù)控制出血(1B);(4)合并重度失血性休克、有持續(xù)出血和凝血障礙征象的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，推薦實(shí)施損傷控制外科策略(1C→1B);其他需要實(shí)施損傷控制外科的情況包括嚴(yán)重凝血障礙、低體溫、酸中毒、難以處理的解剖損傷、耗時(shí)的操作、同時(shí)合并腹部以外的嚴(yán)重創(chuàng)傷(1C);對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定且不存在上述情況的患者，推薦實(shí)施確定性外科手術(shù)(1C);(5)對(duì)于實(shí)質(zhì)臟器損傷伴有靜脈出血或中等程度的動(dòng)脈出血患者，推薦聯(lián)合使用局部止血藥、其他外科方法或填塞法等(1B)迅速控制出血，以減少血液的丟失，改善預(yù)后。

5 出血和凝血功能障礙的處理

推薦意見共12條，該部分更新最多，包括推薦級(jí)別的上升和新增推薦意見，尤其是近年來抗凝、抗血小板治療患者的增多，對(duì)于抗凝患者創(chuàng)傷大出血時(shí)新增了4條推薦意見:(1)推薦盡早檢測(cè)并采取措施維持凝血功能(1C);(2)對(duì)于出血或存在大出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦盡早使用氨甲環(huán)酸，首劑1 g(給藥時(shí)間＞10 min)，后續(xù)1 g輸注持續(xù)8 h(1A);創(chuàng)傷出血患者應(yīng)該在傷后3 h內(nèi)使用氨甲環(huán)酸(1B);建議制定創(chuàng)傷出血處理流程時(shí)，在患者轉(zhuǎn)送醫(yī)院的途中應(yīng)用首劑的氨甲環(huán)酸(2C)。患者的凝血功能主要分為兩方面:凝血和纖溶。創(chuàng)傷大出血患者早期的出血往往是原發(fā)性創(chuàng)傷導(dǎo)致的出血，后期則是纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致的凝血功能障礙而繼發(fā)性出血。依據(jù)上述對(duì)纖溶亢進(jìn)的認(rèn)識(shí)，2004年對(duì)既往研究進(jìn)行Meta分析，共有2項(xiàng)研究符合標(biāo)準(zhǔn)［13］:1979年Auer等隨機(jī)觀察了20例患者，未得到有用的數(shù)據(jù);1982年McMichan等隨機(jī)觀察了77例患者，報(bào)告了病死率、外科手術(shù)比例和輸血量等數(shù)據(jù)。由于研究對(duì)象數(shù)量有限，這些轉(zhuǎn)歸的數(shù)據(jù)缺乏可信性，以及研究沒有報(bào)告有關(guān)接受再次手術(shù)患者的比例和接受輸血患者的比例，因此尚無充分的試驗(yàn)證據(jù)支持或否定抗纖溶藥在急性創(chuàng)傷后的治療作用，需要進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)價(jià)抗纖溶藥對(duì)急性創(chuàng)傷的治療效果。2005年，為了驗(yàn)證抗纖溶藥對(duì)創(chuàng)傷大出血的治療效果，在WHO支持下進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。2010年發(fā)表了研究結(jié)果，即CRASH－2試驗(yàn)［14］。共40個(gè)WHO成員國參與，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，經(jīng)過5年的研究，共收集2005年以后的嚴(yán)重創(chuàng)傷大出血患者20 211例，其中10 096例納入氨甲環(huán)酸組，10 115例納入對(duì)照組。氨甲環(huán)酸組給予氨甲環(huán)酸(1 g負(fù)荷量10 min，隨后1 g維持8 h)，對(duì)照組相應(yīng)給予生理鹽水。結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸組出血?dú)w因病死率降低(4.9%vs 5.7%，P=0.007 7)，總病死率降低(14.5%vs 16.0%，P=0.003 5);兩組在栓塞事件、輸血量、需要外科手術(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而生活質(zhì)量氨甲環(huán)酸組明顯優(yōu)于對(duì)照組。2011年對(duì)CRASH2研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，研究早期使用氨甲環(huán)酸對(duì)大出血患者有影響［15］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后3 h內(nèi)使用氨甲環(huán)酸能夠明顯降低大出血導(dǎo)致的病死率，而創(chuàng)傷后3 h使用氨甲環(huán)酸則可增加出血導(dǎo)致的病死率(χ2=23.516，P=0.000 0)。對(duì)3 h內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸組對(duì)出血導(dǎo)致死亡的OR隨著創(chuàng)傷后使用時(shí)間的延遲而增加，創(chuàng)傷后即時(shí)使用氨甲環(huán)酸，其 OR 為0.61(95%CI=0.50 ～0.74)，每延遲 1 h，OR增加15%(95%CI=8～23)。以此為依據(jù)，2013年歐洲指南強(qiáng)調(diào)了應(yīng)早期實(shí)施抗纖溶措施。如果條件允許，最好在患者轉(zhuǎn)送醫(yī)院的途中應(yīng)用首劑氨甲環(huán)酸，這樣可以更早更好地控制纖溶。其機(jī)制為大出血時(shí)激活機(jī)體促凝血功能的同時(shí)，纖溶功能也相應(yīng)被激活，此時(shí)抑制纖溶，也就是增強(qiáng)了促凝血，減少出血，降低凝血因子的進(jìn)一步消耗，改善預(yù)后;(3)對(duì)于大量輸血的患者，推薦監(jiān)測(cè)血漿離子鈣水平并維持在正常范圍(1C)，因?yàn)殁}離子本身也是一種凝血因子參與凝血過程;(4)對(duì)于大出血的患者，推薦早期應(yīng)用血漿(新鮮冰凍血漿或病原體滅活的血漿)(1B)或纖維蛋白原(1C);如果需要繼續(xù)使用血漿，建議血漿與紅細(xì)胞的輸注比例至少達(dá)到1∶2(2C)，以補(bǔ)充足夠的凝血因子［16］;對(duì)于沒有大量出血的患者不推薦使用血漿(1B);(5)如果患者有大出血，血栓彈力圖提示功能性纖維蛋白原缺乏或血漿纖維蛋白原水平達(dá)15～20 g/L，則推薦輸注纖維蛋白原或冷沉淀(1C);推薦纖維蛋白原的起始劑量為3～4 g，冷沉淀為50 mg/kg(2C);對(duì)于體重70 kg的成人，大約相當(dāng)于15～20 U，然后根據(jù)血栓彈力圖和纖維蛋白原的檢測(cè)水平指導(dǎo)是否繼續(xù)輸注(2C);(6)推薦輸注血小板以維持血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L(1C);對(duì)于持續(xù)出血和(或)創(chuàng)傷性腦損傷的患者，建議將血小板計(jì)數(shù)維持在100×109/L以上(2C);建議輸注的起始劑量為4～8 U血小板，或者1個(gè)全血單位的血小板(2C);(7)建議對(duì)接受抗血小板治療的大出血或顱內(nèi)出血的患者輸注血小板(2C);如果患者單獨(dú)使用阿司匹林，建議使用去氨加壓素(0.3 μg/kg)(2C);對(duì)于接受或懷疑接受抗血小板治療的患者，建議檢測(cè)血小板功能(2C)，如果明確血小板功能不良且存在持續(xù)的微血管性出血患者，建議使用濃縮血小板治療(2C);(8)對(duì)于使用抑制血小板藥物和血管性血友病的患者，建議使用去氨加壓素(0.3 μg/kg)(2C)，不建議在創(chuàng)傷出血患者中常規(guī)使用去氨加壓素(2C);(9)對(duì)于口服維生素K依賴抗凝藥的患者，推薦早期使用濃縮的凝血酶原復(fù)合物進(jìn)行緊急拮抗(1B);如果實(shí)施基于濃縮凝血酶原復(fù)合物的目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略，血栓彈力圖提示有凝血啟動(dòng)延遲的出血患者，則建議使用凝血酶原復(fù)合物(2C);(10)對(duì)于使用或懷疑使用抗Ⅹa因子藥物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班的患者，建議檢測(cè)底物特異的抗Ⅹa因子活性(2C);如果存在致命性出血，則建議使用大劑量的凝血酶原復(fù)合物(25～50 U/kg)以逆轉(zhuǎn)利伐沙班［17］、阿哌沙班、依度沙班的效應(yīng)(1C);對(duì)于口服或懷疑口服凝血酶抑制藥(如達(dá)比加群)的患者，不建議使用凝血酶原復(fù)合物(2B);(11)已經(jīng)采取標(biāo)準(zhǔn)的控制出血策略和最佳傳統(tǒng)止血措施的患者，如果大出血和創(chuàng)傷性凝血病持續(xù)存在，建議使用基因重組的活化Ⅶ因子(rFⅦa)(2C);對(duì)于單獨(dú)顱腦損傷引起的顱內(nèi)出血，不建議使用rFⅦa(2C)，研究顯示此類患者并不能獲益［18］;(12)建議盡早采用物理措施預(yù)防深靜脈血栓形成，包括間歇性氣囊加壓裝置(IPC)和(或)抗血栓彈力襪(2C);推薦出血控制后24 h內(nèi)使用藥物預(yù)防血栓(1B)。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，由于活動(dòng)受限、止血治療、血管損傷等因素，易誘發(fā)深靜脈血栓形成，預(yù)防措施可以改善創(chuàng)傷患者的預(yù)后。但是指南不推薦常規(guī)使用下腔靜脈濾器預(yù)防血栓(1C)，因?yàn)榉胖脼V器需要二次手術(shù)或終身抗凝治療。

6 救治流程

該部分為新增內(nèi)容，推薦意見共3條。(1)推薦每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)創(chuàng)傷出血患者實(shí)施具有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的救治流程(1C);(2)推薦使用救治核查表單以指導(dǎo)臨床處理(1B);(3)推薦每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在日常質(zhì)量管理中應(yīng)該包括對(duì)救治流程遵循情況的評(píng)估(1C)。每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在日常質(zhì)量管理中，應(yīng)進(jìn)行救治流程遵循情況等方面的質(zhì)量評(píng)估，如早期復(fù)蘇無效的低血壓患者從受傷至啟動(dòng)止血措施的時(shí)間、從入院至得到全套血液檢查結(jié)果的時(shí)間、離開急診室前使用氨甲環(huán)酸的患者比例、不明確出血來源的出血患者從入院至CT檢查的時(shí)間、損傷控制外科的執(zhí)行情況、血栓預(yù)防的執(zhí)行情況等，否則會(huì)明顯增加創(chuàng)傷患者的病死率［19］。

7 結(jié)語

嚴(yán)重創(chuàng)傷救治過程的質(zhì)量控制是提供救治效果的重要保障［20］。遵循指南能夠改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的救治效果［19］，但是指南需要個(gè)體化，因病施治和因地(環(huán)境條件)施治，盡最大可能控制創(chuàng)傷大出血，改善重要器官的灌注，減少致殘率，改善預(yù)后。

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