原發(fā)性腎病綜合征的治療機(jī)制研究進(jìn)展

陳琪，朱彩鳳，朱斌

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.杭州市中醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310007）

·綜 述·

原發(fā)性腎病綜合征的治療機(jī)制研究進(jìn)展

陳琪1，朱彩鳳2，朱斌2

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.杭州市中醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310007）

大量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)足細(xì)胞損傷是腎病綜合征(NS)發(fā)病的關(guān)鍵性因素，并且足細(xì)胞的減少是永久性的、不可再生的。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了多種調(diào)節(jié)足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的蛋白及其相關(guān)的信號通路，并且發(fā)現(xiàn)這些蛋白及通路在腎臟病中的發(fā)病、進(jìn)展，以及在激素及免疫抑制劑的治療反應(yīng)中扮演決定性的角色。這些發(fā)現(xiàn)為治療原發(fā)性NS，尤其是難治型NS提供了新的思路。本文就近些年有關(guān)原發(fā)性NS的治療機(jī)制研究成果，特別是有關(guān)足細(xì)胞方面的進(jìn)展做一綜述。

腎病綜合征；足細(xì)胞；治療機(jī)制；綜述

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由各種原因引起的腎小球?yàn)V過屏障通透性增高，血漿蛋白從尿中丟失而導(dǎo)致的一種臨床癥候群，是腎小球疾病的常見表現(xiàn)，臨床上以大量蛋白尿、嚴(yán)重低蛋白血癥、明顯水腫和高脂血癥為特點(diǎn)。腎小球?yàn)V過屏障至少由5層結(jié)構(gòu)組成:內(nèi)皮細(xì)胞表面膜結(jié)構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞窗孔、腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）、足細(xì)胞下間隙和足細(xì)胞。這5層結(jié)構(gòu)既獨(dú)立行使其功能，又相互影響。盡管它們中任何一層功能障礙都會影響到濾過屏障的完整性，但是，足細(xì)胞損傷是導(dǎo)致蛋白尿的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，足細(xì)胞的保護(hù)及治療成為了近些年治療NS的主流理念。

1 P38MAPK、MK2和PKCα信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至內(nèi)部的重要傳遞者，包括ERK1/2、JNK、p38MAPK等亞基，其中p38MAPK通路主要通過磷酸化MAPKAPK2（又稱MK2，為p38MAPK信號通路下游的一個底物）來發(fā)揮作用，其在細(xì)胞分化和衰老、腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡以及各類腎臟病中都發(fā)揮著極其重要的作用。在腎損傷的動物模型和腎小球疾病患者中都發(fā)現(xiàn)存在p38MAPK信號通路的激活，而抑制此信號通路可以有效減少腎小球的損傷[1-2]。在對各類成人腎小球疾病的組織病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞p38MAPK表達(dá)的增加與腎功能惡化密切相關(guān)，這表明p38MAPK通路的激活在腎臟病進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用[3]。此外，在體外培養(yǎng)的足細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)p38MAPK和MK2在足細(xì)胞損傷時都有表達(dá)，抑制其任何一種表達(dá)都能使足細(xì)胞免受氨基甘嘌呤霉素（puromycin aminonucleoside，PAN）誘導(dǎo)的損傷[4]。

在足細(xì)胞中，不同的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）亞型有不同的功能，比如，小鼠非典型PKCλ/ι的缺失會引起裂孔隔膜的定位錯誤以及足細(xì)胞極性缺陷，從而導(dǎo)致NS[5]，而在糖尿病腎病小鼠模型中PKCα的丟失會對足細(xì)胞起保護(hù)作用[6]。與野生型足細(xì)胞株相比，PKCα敲除的足細(xì)胞株在TGF-β刺激后PI3K/AKT、ERK1/2和Smad通路的抗凋亡活性增加，而促凋亡的p38MAPK信號通路活性卻降低[7]。因此，PKCα似乎對足細(xì)胞的存活與凋亡起調(diào)控作用，而在某些腎小球疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。足細(xì)胞p38MAPK的激活點(diǎn)位于PKCα的下游，這兩種蛋白激酶都可由TGF-β活化[8]。因此，抑制PKCα、p38MAPK或MK2將會從不同水平影響同一條信號通路，這對于成人和兒童的NS來說都是未來可能的治療靶點(diǎn)。事實(shí)上，已有學(xué)者在研究針對這些靶蛋白激酶的抑制劑（包括翻譯引物）[4]。此外，有最新研究表明MAPKAPK3（又稱MK3，為p38MAPK信號通路下游的另一個底物），與MK2共同在調(diào)節(jié)腎臟應(yīng)激反應(yīng)和腎小球疾病的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]，因此MK3同樣有可能成為未來的治療靶點(diǎn)。

2 Notch信號通路

Notch信號通路由受體、配體和DNA結(jié)合蛋白3部分組成。相鄰細(xì)胞上的受體和配體結(jié)合后導(dǎo)致受體構(gòu)象改變暴露出蛋白水解酶的酶切位點(diǎn)，Notch受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notch-ICD）被γ分泌酶裂解，從而轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，在那里與轉(zhuǎn)錄抑制子RBP-J結(jié)合，激活下游靶基因，參與調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖和凋亡[10]。

Notch信號通路對于腎臟發(fā)育過程中細(xì)胞的分化至關(guān)重要。Niranjan等[11]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠的成熟足細(xì)胞中過多地表達(dá)Notch-ICD會導(dǎo)致蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)生，這與p53的激活和足細(xì)胞凋亡有關(guān)。相反的，敲除糖尿病小鼠足細(xì)胞下游的Rbpj基因可以減少蛋白尿，效果類似于PAN誘導(dǎo)蛋白尿的大鼠使用了針對上游γ-分泌酶的藥物抑制劑。在另一項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎足細(xì)胞異位表達(dá)Notch-ICD與蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)生密切相關(guān)[12]。這兩項(xiàng)研究表明，異常增加的Notch信號表達(dá)與足細(xì)胞的去分化有關(guān)。Notch介導(dǎo)的不恰當(dāng)?shù)淖慵?xì)胞增殖可能會導(dǎo)致有絲分裂失敗而促使足細(xì)胞凋亡。此外，有研究表明，Notch信號通路可能是通過誘導(dǎo)對足細(xì)胞nephrin蛋白的內(nèi)吞作用，從而引起NS的發(fā)生[13]。

概括來說，Notch信號通路似乎在腎臟發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用，但是在發(fā)育完成后大部分Notch信號通路就不表達(dá)了，而當(dāng)腎臟受到損傷時Notch信號通路會被重新激活。在這種情況下，抑制成熟足細(xì)胞的Notch通路成為治療足細(xì)胞損傷的新機(jī)遇。潛在的可作用的靶位點(diǎn)包括抑制γ分泌酶介導(dǎo)的Notch受體的裂解，或抑制配體與選擇性受體的結(jié)合[14]。特別值得關(guān)注的是γ分泌酶抑制劑已經(jīng)被開發(fā)并用于臨床試驗(yàn)。

3 靶向抑制IL-13

雖然到目前為止并沒有某個細(xì)胞因子被證明是NS發(fā)生的直接始動因素，但一些研究表明IL-13是一個潛在的重要因子。例如，激素敏感型腎病綜合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）兒童在NS復(fù)發(fā)過程中其CD4+和CD8+T細(xì)胞的IL-13表達(dá)是增高的。同樣，SSNS兒童與正常兒童相比，血清中的IL-13和外周血單個核細(xì)胞的IL-13 mRNA水平也都是增高的，并且在甲強(qiáng)龍沖擊治療后其IL-13基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯均減少[15]。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，IL-13蛋白的過多表達(dá)會導(dǎo)致類似于微小病變NS的腎臟損傷表現(xiàn)[16]，這為IL-13是NS發(fā)生的始因之一提供了進(jìn)一步的支持。總之，越來越多的證據(jù)表明抑制IL-13對于NS（至少是SSNS）是一個潛在的治療方案。目前，IL-13的一種抗體—lebrikizumab已經(jīng)被開發(fā)，并證明在哮喘治療中有效[17]，因此，lebrikizumab或選擇性IL-13抑制劑可能會成為NS未來的治療方案之一。

4 抑制未折疊蛋白反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、折疊及組裝的重要場所。各種原因如ER中Ca2+缺乏均可引起ER功能紊亂，使蛋白質(zhì)從ER向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，最終引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。應(yīng)激反應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白折疊的干擾，稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），這被認(rèn)為是許多后天獲得性或遺傳性疾病的基本病理機(jī)制，包括神經(jīng)元和肌肉的退化、心臟疾病、腫瘤、免疫和炎癥疾病、糖尿病等[18]。UPR是一種為了維持體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊穩(wěn)態(tài)的應(yīng)激適應(yīng)性信號反應(yīng)。這些過程涉及到分子伴侶的誘導(dǎo)、翻譯的衰減和蛋白降解的激活。在嚴(yán)重的應(yīng)激壓力下，折疊穩(wěn)態(tài)將不能繼續(xù)維持，自噬和/或凋亡程序就會被激活。

這種細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)可能在某些形式的NS中扮演了極其重要的角色。在局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS）、新月體性腎炎、膜性腎病（membranous nephropathy，MN），以及膜增生性腎小球腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）的成人NS患者的腎組織活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，像HSPA5（又稱GRP78）、DDIT3（又稱GADD-153）等UPR的標(biāo)志物與微小病變型腎病（minimal change disease， MCD）患者相比都是上調(diào)的，而抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)卻是下降的[19]。此外，在PAN誘導(dǎo)的NS大鼠模型的腎小球中HSPA5的表達(dá)是上調(diào)的，同時eIF2α（UPR的另一個標(biāo)志物）的磷酸化表達(dá)也是上調(diào)的，這表明UPR與腎臟損傷有關(guān)[20]。UPR由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）調(diào)控，而在PAN誘導(dǎo)的NS大鼠模型中蛋白尿可被mTORC1的抑制劑依維莫司（臨床上應(yīng)用的雷帕霉素的衍生物）所抑制。有研究證明UPR也參與那些由于編碼nephrin、podocin和α-actinin-4蛋白的基因突變引起的遺傳性NS[21]。

總之，這些發(fā)現(xiàn)都表明UPR在原發(fā)和繼發(fā)性NS的進(jìn)展中都扮演重要的角色。因此，未來的治療方法可以朝著穩(wěn)定足細(xì)胞的蛋白折疊系統(tǒng)方向探索。

5 維持氧化還原反應(yīng)的平衡

氧化應(yīng)激反應(yīng)在各種腎臟疾病中都有出現(xiàn)，包括腎小球腎炎、急性腎損傷、慢性腎臟疾病、糖尿病腎病和NS，這可能與血脂的增多有關(guān)?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）已被證實(shí)通過損傷腎小球基底膜的完整性或減少足細(xì)胞蛋白多糖的合成途徑從而在NS的發(fā)病中起作用[22]。在一些體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中都證明了使用PAN干預(yù)能增加ROS的聚集、脂質(zhì)的過氧化和DNA的損傷，這些都直接或間接導(dǎo)致了足細(xì)胞的氧化損傷[23-24]。與此同時，作為應(yīng)答，足細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生抗氧化酶，并試圖通過維持氧化還原反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)以減小其自身的損傷[25]。

NS發(fā)病中足細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷可能是由于過氧化的血清白蛋白增加所導(dǎo)致[24]。白蛋白是血清里最充足的蛋白，也是最容易在氧化應(yīng)激環(huán)境下被氧化的蛋白。過氧化的白蛋白的結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，其功能也會發(fā)生改變。FSGS患者的血清白蛋白比正常人血清中的白蛋白更容易過氧化[26]。隨著足細(xì)胞的吞噬攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，這些過氧化的血清白蛋白會直接或間接損傷NS患者的足細(xì)胞[24]。

上述發(fā)現(xiàn)表明氧化應(yīng)激反應(yīng)是各類型腎臟疾病損傷進(jìn)展的共同機(jī)制，包括NS。因此，制定有效的或更有針對性的策略來減少足細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或維持氧化還原穩(wěn)態(tài)將是減少兒童和成人NS足細(xì)胞損傷的一種十分有前景的方法。有報道稱在PAN誘導(dǎo)的NS大鼠模型中使用自由基清除劑依達(dá)拉奉，或者在食物中添加抗氧化劑丙丁酚或vitamin E都能減少足細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[27]。

6 靶向抑制致病基因的表達(dá)

“原發(fā)性NS”這個“原發(fā)”表明目前這個疾病的發(fā)病機(jī)制是不明確的。然而，繼第一個編碼足細(xì)胞蛋白nephrin的突變基因NPHS1被鑒定出來后，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多可以引起NS的突變基因。涉及到的基因包括NPHS1、NPHS2、CD2AP、PLCE1、LAMB2、ACTN4、TRPC6、INF2和ARHGAP24等，以及其他一些導(dǎo)致非NS表現(xiàn)的突變基因。這些突變基因的發(fā)現(xiàn)解釋了大部分嬰幼兒NS和相當(dāng)一部分兒童NS的發(fā)病原因。

了解遺傳性NS的發(fā)病機(jī)制有利于促進(jìn)具體治療策略的進(jìn)步。NS足細(xì)胞瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）就是一個很好的例子。由于這個通道持續(xù)過多的鈣離子聚集，導(dǎo)致下游NFAT依賴因子的轉(zhuǎn)錄和NF-κB信號通路的激活是許多足細(xì)胞病的共同路徑[28]。有趣的是，環(huán)孢素能通過非免疫機(jī)制下調(diào)TRPC6 mRNA在足細(xì)胞中的表達(dá)[29]，這種方法可能對于那些由于基因突變而導(dǎo)致TRPC6活性增加的腎病患者有效。因此，使用抑制TRPC6表達(dá)或降低其活性的藥物可能是未來一個不錯的治療基因突變型NS的治療方案。

7 抑制血管內(nèi)皮生長因子生成

一些研究證實(shí)血管內(nèi)皮生長因子是腎小球?yàn)V過膜上最關(guān)鍵的串聯(lián)因子[30]。血管內(nèi)皮生長因子主要由足細(xì)胞合成，是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞維持正常功能所必需的。腎血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活后，可通過增加釋放過氧化物，激活NADPH過氧化酶和p38MAPK通路，并促進(jìn)NF-κB的核轉(zhuǎn)錄，從而加速腎臟纖維化的進(jìn)展。在阿霉素腎病大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，其尿蛋白增加，血、尿、腎臟血管內(nèi)皮生長因子的水平也相應(yīng)增加[31]。在MCD和糖尿病腎病中，與大量蛋白尿同時出現(xiàn)的是血管內(nèi)皮生長因子及其受體表達(dá)的上調(diào)[32]。在MN、MPGN、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、新月體性腎炎患者腎臟活檢病理結(jié)果中發(fā)現(xiàn)其血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)在足細(xì)胞中明顯上升[33]。此外，有最新研究證明促腎上腺皮質(zhì)激素在減少蛋白尿，減緩腎臟病的進(jìn)展的同時，患者尿液中血管內(nèi)皮生長因子的含量也相應(yīng)減少[34]。因此，血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑可能是一種潛在的治療NS的替代藥物。

在近50年里，糖皮質(zhì)激素一直是治療原發(fā)性NS的主要藥物，但到目前為止，它作用的靶細(xì)胞和作用機(jī)制仍不甚清楚。雖然目前有許多替代藥物出現(xiàn)，但只有少數(shù)被確切證實(shí)有效，其中不少還有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而在臨床上，不管是糖皮質(zhì)激素還是其替代療法的治療失敗都會很大程度上增加患者進(jìn)展為終末期腎臟病的風(fēng)險。在這樣嚴(yán)峻的形勢下，開發(fā)新的治療藥物迫在眉睫，這需要一代又一代的醫(yī)學(xué)工作者的共同努力。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Q78

C

1000-2138（2014）01-0071-05

2013-04-22

陳琪（1987-），男，浙江杭州人，碩士生。

朱彩鳳，主任醫(yī)師，Email：zhcaifeng@126.com。